趙盼，桑蝶，王依盟，李詩(shī)語(yǔ)

北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院綜合科，北京 100122

軟組織肉瘤屬于罕見腫瘤，可進(jìn)一步細(xì)分為70個(gè)亞型，每個(gè)亞型均有不同的形態(tài)特征，通常表現(xiàn)為特定的臨床特征并給予特定的治療方法[1]，艾立布林是海洋天然產(chǎn)物軟海綿素B類似物，可抑制微管蛋白解聚，已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌和進(jìn)展期脂肪肉瘤的微管抑制劑[2-4]。有研究顯示，艾立布林可延長(zhǎng)不能手術(shù)或晚期脂肪肉瘤患者的生存期[5]，因此，2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦其作為晚期轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤首選治療藥物，1A類推薦，但臨床最佳治療模式仍在探索階段。本研究探討艾立布林治療多線化療失敗的晚期軟組織肉瘤的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年7—12月北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為軟組織肉瘤；②既往一線以上全身治療失??；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2分；④經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)，存在可客觀評(píng)價(jià)的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能不全；②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；③單原發(fā)軟組織肉瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入7例晚期軟組織肉瘤患者，其中男3例，女4例；臨床分期均為Ⅳ期；年齡44～68歲；ECOG PS評(píng)分：0～1分4例，2分3例；病理類型：脂肪肉瘤4例，平滑肌肉瘤2例，神經(jīng)鞘瘤1例；治療線數(shù)：二、三線5例，四、五線2例；轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目：＜3個(gè)2例，≥3個(gè)5例；轉(zhuǎn)移臟器或組織包括雙肺、腹膜后、胸膜、盆腔等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者，艾立布林治療前均給予血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜及心電圖等基礎(chǔ)檢查，均給予艾立布林單藥治療，第1、8天，艾立布林2 mg靜脈注射，21天為1個(gè)治療周期，共治療26個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以頸胸腹部增強(qiáng)CT、MRI檢查結(jié)果作為基線數(shù)據(jù)進(jìn)行療效評(píng)估，每2個(gè)治療周期行胸腹盆部CT、MRI檢查評(píng)估療效，并詳細(xì)記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[5]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），以所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和比基線縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），以所有可測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑總和相對(duì)增加≥20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有可測(cè)量的靶病灶直徑之和縮小不足PR，增加幅度不足PD，介于二者之間?？陀^有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②依據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0（common terminology criteria adverse event 4.0，CTCAE 4.0）[6]評(píng)估患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。③采用電話隨訪至2021年10月3日，記錄所有患者的預(yù)后生存情況，包括無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），PFS指接受艾立布林治療開始至首次出現(xiàn)PD或死亡的時(shí)間，OS指接受艾立布林治療開始至死亡或最后隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后生存情況

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者總共完成26個(gè)周期的治療，每例患者治療2～8個(gè)周期，中位治療2個(gè)周期。給予艾立布林治療期間療效評(píng)價(jià)為PR 1例，SD 2例，PD 4例，客觀有效率為14.29%（1/7），臨床獲益率為42.86%（3/7）。截至2021年10月3日，生存2例，因病情進(jìn)展死亡5例，所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間8～14個(gè)月，中位PFS為2個(gè)月，中位OS為12個(gè)月。（表1）

表1 7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者艾立布林治療及預(yù)后情況

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者接受艾立布林治療出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為乏力4例、白細(xì)胞減少4例、周圍神經(jīng)損傷3例、胃腸道反應(yīng)2例、貧血2例、肝功能損傷1例，且均為可耐受的1～2級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后未影響繼續(xù)治療。（表2）

表2 7例一線以上化療失敗晚期軟組織肉瘤患者接受艾立布林治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

軟組織肉瘤亞型較多，分別具有不同的生物學(xué)行為及臨床特征，不能手術(shù)根治或晚期患者往往經(jīng)多線治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，生存期較短。一項(xiàng)日本真實(shí)世界研究納入256例接受艾立布林治療的晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，7.5%的患者療效評(píng)價(jià)為PR，34.5%療效評(píng)價(jià)為SD，客觀有效率為7.5%，臨床獲益率為42.0%，除脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤外的其他亞型患者的客觀有效率、臨床獲益率分別為10.3%、32.0%，其中包括罕見軟組織肉瘤亞型患者的PR[7]。表明艾立布林對(duì)脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的治療具有優(yōu)勢(shì)，特別是在多形性脂肪肉瘤亞型上觀察到了OS的延長(zhǎng)，或可嘗試應(yīng)用于其他亞型軟組織肉瘤患者的后線治療[8-9]。本研究共納入4例脂肪肉瘤患者，其中1例療效評(píng)價(jià)為PR，7例患者總體臨床獲益3例，與上述日本學(xué)者的研究結(jié)論基本吻合。

在探索全身炎癥反應(yīng)與療效的研究中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），均可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)[10]。單核細(xì)胞可與腫瘤細(xì)胞相互作用，并作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞招募到腫瘤組織中，以減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，刺激腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[11]。相反，淋巴細(xì)胞可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移及在免疫監(jiān)視中的關(guān)鍵作用影響其生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[12]。有研究在探索艾立布林治療療效的預(yù)測(cè)因素分析中發(fā)現(xiàn)，高SIRI值會(huì)降低抗腫瘤免疫活性，可能預(yù)示著較差的OS及后續(xù)療效[13]，與本研究治療前低SIRI值患者的OS更長(zhǎng)相符。研究發(fā)現(xiàn)，艾立布林可誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成，在促進(jìn)腫瘤微血管數(shù)量增加的同時(shí)增加血流灌注、血管成熟和恢復(fù)氧供[14-16]，誘導(dǎo)腫瘤血管重塑正常化是其獨(dú)特抗腫瘤作用[17]。但上述誘導(dǎo)血管正?；膬?nèi)在機(jī)制尚不完全清楚，需要更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。

艾立布林治療軟組織肉瘤的安全性亦是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，日本真實(shí)世界研究分析發(fā)現(xiàn)，約82.7%的患者出現(xiàn)了不同程度的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（58.4%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（12.6%）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（12.2%）等，其中18.5%為嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少（7.8%）、白細(xì)胞減少（7.5%）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（2.0%）和貧血（1.2%），其中10.6%的患者因藥物不良反應(yīng)而停藥，所有患者均未出現(xiàn)致死的不良反應(yīng)[18]。本研究7例艾立布林治療患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為可耐受的1～2級(jí)不良反應(yīng)，以肝功能異常、骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性常見，與上述研究結(jié)果相符。艾立布林的安全性較高，不良反應(yīng)不影響后續(xù)治療，安全性已在大量研究中得到證實(shí)[19]。

綜上所述，軟組織肉瘤的異質(zhì)性為治療增加了難度，雖然本研究納入的病例數(shù)較少且均為單藥治療，有一定的局限性，但仍證實(shí)了艾立布林治療軟組織肉瘤的有效性與安全性。目前，抗腫瘤治療已進(jìn)入了靶向治療和免疫治療時(shí)代，應(yīng)探索化療與靶向治療或免疫治療等的聯(lián)合應(yīng)用，以提高治療療效。