劉玲 胡淼 顧佳麟 霍介格

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 南京 210046 2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

乳腺癌是目前常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，女性乳腺癌首次超過肺癌，成為2020年全球癌癥的主要原因，估計有230萬例新發(fā)病例，占所有癌癥病例的11.7%，也是全球癌癥死亡的第五大原因，2020年有68.5萬患者死亡[1]。在中國，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，相比于西方國家，發(fā)病年齡日趨年輕化[2]。目前乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和免疫治療等，盡管治療手段不斷豐富，生存率有所提高，但治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)仍然影響患者的生存質(zhì)量。多項研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌，可以減輕放化療的不良反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有效防治乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，明顯提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存時間[3]。然而，目前關(guān)于乳腺癌的中醫(yī)證型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文研究整理了近10年來中國知識資源總庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)學(xué)術(shù)論文總庫（Wanfang Database）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals）中收錄的中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，以期探討目前乳腺癌的中醫(yī)證型分布及用藥規(guī)律，為臨床預(yù)防和治療乳腺癌提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，檢索中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 以“乳腺癌”“中西醫(yī)”“中醫(yī)藥”“治療”為關(guān)鍵詞或主題詞，進(jìn)行高級檢索，檢索年限為2010年1月至2020年12月，采用雙人雙機(jī)獨(dú)立檢索，直至檢索到的文獻(xiàn)數(shù)量一致。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，進(jìn)行初篩與分類，并排除重復(fù)文獻(xiàn)，全文閱讀后再次篩選。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者乳腺癌診斷明確；（2）名老中醫(yī)治療乳腺癌學(xué)術(shù)經(jīng)驗總結(jié)；（3）以中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合為治療方法的臨床對照研究；（4）采用純中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療，且療效顯著（包括生存期延長或者生存質(zhì)量改善）；（5）所選取的文獻(xiàn)中醫(yī)證型、中藥組方明確，包含具體的中藥組成（包括自擬方及協(xié)定方）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述文獻(xiàn)及個案報道；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅保留1篇；（3）運(yùn)用中醫(yī)藥治療手術(shù)或放化療后并發(fā)癥的文獻(xiàn)；（4）以實驗動物、腫瘤細(xì)胞為研究對象的文獻(xiàn)；（5）采用中成藥或自擬方，而無具體方藥組成的文獻(xiàn)；（6）以針灸或中藥外治及中藥注射液為主要治療方法的文獻(xiàn)。

1.5 證型統(tǒng)計 參考“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》所錄證型標(biāo)準(zhǔn)，對中醫(yī)證型進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.6 中藥統(tǒng)計 相同藥物不同炮制方法按照同種藥物進(jìn)行統(tǒng)計；藥物歸經(jīng)、性味等缺一者則不統(tǒng)計歸經(jīng)以及四氣五味，藥物名稱、功能分類及性味歸經(jīng)參考“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中藥大辭典》所記載的藥物進(jìn)行歸類。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 運(yùn)用Microsoft Office Excel 2019軟件，建立中醫(yī)藥治療乳腺癌數(shù)據(jù)庫。首先對中醫(yī)證型進(jìn)行統(tǒng)計；其次對中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計分析、藥物功效分類、性味歸經(jīng)分析；再次應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件和SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，挖掘文獻(xiàn)中治療乳腺癌的高頻藥物組合，分析用藥特點、處方結(jié)構(gòu)；最后總結(jié)出中醫(yī)藥治療乳腺癌的證型分布及用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)分析 檢索起止時間為2010年1月至2020年12月，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共3 689篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩與分類，并排除重復(fù)文獻(xiàn)，全文閱讀后再次篩選，最終得到45篇臨床對照研究、14篇名老中醫(yī)治療乳腺癌經(jīng)驗文獻(xiàn)。具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 證型分析 對篩選出的59篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，共總結(jié)出27種中醫(yī)證候，以氣血兩虛、氣陰兩虛、肝郁脾虛、肝郁氣滯等證型為主。見表1。

表1 乳腺癌證型頻次及比例

2.3 用藥分析 對篩選出的59篇文獻(xiàn)中涉及到的中藥進(jìn)行統(tǒng)計，共記載了159種中藥，出現(xiàn)頻次達(dá)937次，使用頻次在10次及以上的中藥見表2。對藥物功效進(jìn)行分類，出現(xiàn)頻次較多的為補(bǔ)虛藥和清熱藥，其次是利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥。見表3。對藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計，藥性以寒、溫為主，藥味以甘、苦、辛為主，多歸肝、脾、腎經(jīng)。見圖2。

表2 用藥頻次≥10的單味中藥

表3 用藥功效分類

圖2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計雷達(dá)圖

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

2.4.1 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對頻次≥10的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Apriori算法，設(shè)置支持度≥30%，置信度≥75%。依據(jù)藥物組合支持度從高到低排列，支持度30%以上的藥對共有16對，前5位分別是白術(shù)-茯苓、茯苓-白術(shù)、白術(shù)-黃芪、茯苓-黃芪-白術(shù)、茯苓-甘草-白術(shù)。見表4。

表4 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4.2 關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖分析 將中醫(yī)藥治療乳腺癌的頻次≥10的中藥進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖分析。結(jié)合表4關(guān)聯(lián)分析可以看出，藥物以黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草組合使用的可能性較大，比其他藥物組合使用概率要高。見圖3。

圖3 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 高頻藥物聚類分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對頻次≥10的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制組間聯(lián)接聚類分析譜系圖。采用組間聯(lián)接的方法，選擇Pearson相關(guān)系數(shù)，生成樹狀聚類圖，共獲得6類核心藥物組合。見圖4、表5。

圖4 處方聚類分析樹狀圖

表5 處方藥物聚類分析結(jié)果

3 討論

乳腺癌屬中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”“乳石”“石奶”“翻花石榴”等范疇，早在隋代巢元方[4]《諸病源候論·乳石癰候》中就有記載：“乳石癰之狀，微強(qiáng)不甚大，不赤，微痛熱，熱自歇，是足陽明之脈，有下于乳者，其經(jīng)虛，為風(fēng)寒氣客之，則血澀結(jié)成癰腫。而寒少熱多者，則無大熱，但結(jié)核如石，謂之乳石癰。”除此之外，宋代陳自明[5]450在《婦人大全良方》中也有關(guān)于乳腺癌的詳細(xì)記載：“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，山巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖?！币陨详P(guān)于乳巖、乳石癰的記載，與現(xiàn)代乳腺癌所見乳房腫塊堅硬、乳房皮膚橘皮樣變等臨床特點基本相似。

隨著現(xiàn)代中醫(yī)對腫瘤研究的進(jìn)一步發(fā)展，中醫(yī)藥對于治療乳腺癌的經(jīng)驗也在不斷豐富。本研究通過現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，總結(jié)中醫(yī)藥治療乳腺癌的證型分布及用藥規(guī)律，以期為臨床辨證、用藥以及相關(guān)研究提供參考方向。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌所涉及的證型主要以氣血兩虛、氣陰兩虛、肝郁脾虛、肝郁氣滯為主?！罢摗笔菍?dǎo)致乳腺癌發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵病機(jī)，正如《外證醫(yī)案匯編》中言：“正氣虛則為巖?！盵6]機(jī)體正氣不足，無力推動血行，氣血津液運(yùn)行不暢，津聚為痰，血停為瘀，阻滯乳絡(luò)，日久痰凝、瘀血結(jié)聚而成乳腺癌，以氣血兩虛、氣陰兩虛為最常見的證型。氣血兩虛證的形成，主要是乳腺癌患者經(jīng)過手術(shù)、放化療等治療后，機(jī)體不耐攻伐，正氣漸損，終致氣血兩虛；或因化療藥物損傷患者脾胃功能，脾胃運(yùn)化失調(diào)，氣血津液生化乏源，則可見氣血兩虛之證；或因晚期患者腫瘤細(xì)胞的生長、擴(kuò)散，久病氣血津液俱損，也可致氣血兩虛之證。氣陰兩虛證的形成主要是因為癌毒的侵襲以及放療對機(jī)體的損傷。癌毒傷正，易耗傷元?dú)饧瓣幗颍识嘁姎怅巸商揫7]；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放療射線具有“火熱毒邪”的致病特點[8]，火熱之邪灼津耗氣，易造成氣陰兩虛證；又因血屬陰類，血虛及陰，氣陰兩虛證也可由氣血兩虛證發(fā)展而來。在乳腺癌的辨證中肝郁氣滯證和肝郁脾虛證亦為常見證型。肝郁氣滯也是乳腺癌發(fā)生的重要病機(jī)，女子以肝為先天，肝主疏泄，為一身氣機(jī)之樞紐，肝氣疏泄順暢，則氣機(jī)調(diào)達(dá)，氣血和調(diào)，經(jīng)絡(luò)通利，臟腑功能協(xié)調(diào)有度?！鹅`樞·五音五味》言“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其脫血也”，乳腺癌患者確診后常常會伴隨負(fù)面情緒的堆積，如焦慮、悲傷、憤怒等，而女性情緒變化由肝所主，情志所傷，導(dǎo)致肝臟功能失常。朱丹溪[9]《格致余論》中記載：“憂怒抑郁，昕夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核，名曰奶巖。”肝為風(fēng)木之臟，喜條達(dá)而惡抑郁，憂郁傷肝，致肝失疏泄，臟腑氣機(jī)升降失度，氣血不暢；肝氣不疏，可橫逆犯脾，或憂思傷脾，脾失健運(yùn)，水液代謝失調(diào)，痰濁內(nèi)生，致氣滯、痰濕、瘀血互結(jié)，膠結(jié)日久形成癌毒，阻滯于乳絡(luò)，而致乳巖。

在用藥方面，使用頻次最多的為補(bǔ)虛藥，排在后面的依次為清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥以及化痰藥等。如使用頻次前10味的有6味補(bǔ)虛藥（白術(shù)、甘草、黃芪、白芍、當(dāng)歸、熟地黃），其余4味分別是利水滲濕藥（茯苓）、理氣藥（陳皮）、解表藥（柴胡）和清熱藥 （白花蛇舌草）。補(bǔ)虛藥中涵蓋了補(bǔ)氣藥和補(bǔ)血藥。《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”[10]強(qiáng)調(diào)輔助正氣的重要性，《難經(jīng)·八難》載：“氣者，人之根本也?！盵11]正氣強(qiáng)盛于內(nèi)，邪氣難以侵犯，腫瘤可受到抑制或不致發(fā)病[12]?！秼D人大全良方》言：“婦人以血為基本?！盵5]4肝為藏血之臟，若肝無所藏，肝失濡養(yǎng)，則疏泄無權(quán)，氣機(jī)調(diào)節(jié)失暢，血虛而氣滯，氣滯則血瘀，故治療時強(qiáng)調(diào)養(yǎng)血柔肝。使用頻次第2位的為清熱藥，清熱藥中又以白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮使用頻率最高，有研究表明，三者均能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而具有抗腫瘤作用[13-15]。痰濕、瘀血、癌毒等病理產(chǎn)物的堆積與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此利水滲濕藥、活血化瘀藥及化痰藥的使用必不可少。肝郁氣滯為乳腺癌發(fā)病的重要因素，疏肝解郁之品可調(diào)暢氣機(jī)、疏解肝郁，以推動血液運(yùn)行、津液輸布，促進(jìn)病理產(chǎn)物排出，故理氣藥在乳腺癌的治療過程中也扮演了重要的角色。

藥物的歸經(jīng)及四氣五味分析顯示，乳腺癌用藥性以寒、溫為主，味多甘、苦、辛，歸經(jīng)以肝、脾、腎三經(jīng)為主。寒性藥物使用頻次較高，發(fā)揮清熱解毒抗癌的作用，而溫性藥物的頻次僅次于寒性藥物，提示在臨床診療中，不能一味見瘤消瘤，當(dāng)攻補(bǔ)兼施、寒溫并用?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》中有記載：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之?！睒躯惾A教授運(yùn)用溫陽補(bǔ)氣之法，通達(dá)陽氣，調(diào)整陰陽，讓體內(nèi)陰陽恢復(fù)平衡，從而達(dá)到治療乳腺癌的目的[16]。甘者入脾，一則補(bǔ)益和中，顧護(hù)后天脾胃；二則以土榮木，養(yǎng)肝柔肝?？嗾?，能瀉、能燥，瀉能清熱解毒抗癌，燥能化痰利濕，可用于乳腺癌證見熱、毒、痰者。辛者，能散、能行，以理氣藥、活血藥為多見，可用于乳腺癌證見氣滯血瘀者。藥物的歸經(jīng)理論最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其實質(zhì)是宏觀的靶向思維，根據(jù)藥物的歸經(jīng)，對臟腑經(jīng)絡(luò)進(jìn)行選擇，直接作用于靶向臟器[17]。本研究提示，乳腺癌的用藥歸經(jīng)以肝、脾、腎三經(jīng)為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有記載：“足陽明胃經(jīng)，行貫乳中；足太陰脾經(jīng)，絡(luò)胃上膈，布于胸中；足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行；足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈而與乳聯(lián)。”肝經(jīng)循行經(jīng)過乳房，肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志，使得全身氣血通調(diào)，則乳腺功能正常；脾為后天之本，運(yùn)化水谷精微，輸布?xì)庋蛞?，乳腺得以滋養(yǎng)；腎為先天之本，是人體生命活動的本源，主藏精，促進(jìn)乳腺發(fā)育。肝脾腎三臟的充盈和協(xié)調(diào)，是預(yù)防和控制乳腺癌發(fā)生、發(fā)展乃至治愈的重要基礎(chǔ)[18]。

對中醫(yī)藥治療乳腺癌的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可見，支持度較高的藥物組合中白術(shù)-茯苓、茯苓-白術(shù)、白術(shù)-黃芪占前三位，表明白術(shù)、茯苓、黃芪在治療乳腺癌的過程中發(fā)揮著重要作用。白術(shù)、茯苓取四君子湯之意，兩者味甘，皆入脾經(jīng)，共奏健脾補(bǔ)中之效；黃芪為補(bǔ)益脾氣之要藥，《金匱要略》強(qiáng)調(diào)“四季脾旺不受邪”，可知現(xiàn)代中醫(yī)藥治療乳腺癌尤其重視補(bǔ)益中焦脾胃，遵循以補(bǔ)氣為主的治療大法。現(xiàn)代研究表明，白術(shù)的活性成分具有免疫調(diào)節(jié)功能，主要通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。茯苓可通過提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)免疫球蛋白的形成，激活免疫監(jiān)測系統(tǒng)，實現(xiàn)抗腫瘤作用[20]。黃芪能促進(jìn)固有免疫、適應(yīng)性免疫反應(yīng)間接殺傷腫瘤；又可通過多種途徑直接抑制腫瘤細(xì)胞；還可協(xié)同化療，能增強(qiáng)療效又能減輕其不良反應(yīng)，促進(jìn)患者的預(yù)后康復(fù)[21]。

對中醫(yī)治療乳腺癌方劑中的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，共得到6組聚類方。第一類：茯苓、白術(shù)補(bǔ)氣健脾利濕，白花蛇舌草、半枝蓮、浙貝母清熱化痰散結(jié)，主要針對脾虛痰結(jié)之證；第二類：黃芪補(bǔ)脾益氣，薏苡仁解毒散結(jié)，莪術(shù)破血行氣、消積止痛，主要針對氣虛瘀結(jié)之證；第三類：黨參補(bǔ)中益氣，陳皮、半夏燥濕化痰，主要針對脾虛痰凝之證；第四類：熟地黃、山茱萸、山藥取六味地黃丸“三補(bǔ)”之意，滋養(yǎng)肝脾腎三陰，牡丹皮清瀉相火，主要針對肝脾腎虧虛之證；第五類：太子參補(bǔ)氣養(yǎng)陰，麥冬清熱養(yǎng)陰，五味子益氣斂陰，甘草補(bǔ)脾益氣，牡蠣滋陰潛陽，山慈菇清熱解毒、化痰散結(jié)，主要針對氣陰兩虛之證；第六類：柴胡疏肝解郁，白芍養(yǎng)血斂陰，當(dāng)歸養(yǎng)血和血，川芎行氣活血，主要針對肝郁血虛之證。聚類分析結(jié)果主要體現(xiàn)了補(bǔ)氣健脾、補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、疏肝養(yǎng)血、化痰散結(jié)等治療原則。

本文運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)藥治療乳腺癌的證型、用藥頻次、性味歸經(jīng)及藥對藥組等進(jìn)行了分析總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療乳腺癌的用藥規(guī)律主要以調(diào)補(bǔ)中焦脾胃為主，補(bǔ)益肝腎、疏肝養(yǎng)血，并配合化痰散結(jié)之法，與所總結(jié)的主要證型相符。本研究結(jié)果對指導(dǎo)臨床用藥有一定的參考價值。