王晨彤 姜德友

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 哈爾濱 150040

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為慢性、進行性、對稱性多關(guān)節(jié)炎?；疾￡P(guān)節(jié)發(fā)生滑膜慢性炎癥、增生，形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、肌腱等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。目前RA發(fā)病原因不明，可能與遺傳、環(huán)境、感染、免疫等因素有關(guān)。RA臨床癥狀十分嚴重，致殘率高，病程長，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑等藥物口服治療為主，可搭配關(guān)節(jié)腔注射，少部分應(yīng)用手術(shù)治療，不良反應(yīng)大，費用高，患者接受度較低，因此臨床求助中醫(yī)者不在少數(shù)。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精髓，用于指導(dǎo)臨床治療，體現(xiàn)了整體觀念，近年來證候研究逐漸成為提高中醫(yī)診療水平的重要突破口之一。許多學(xué)者通過多方面收集患者信息，探究RA可能的發(fā)病影響因素，并總結(jié)RA的證候規(guī)律，為疾病的防治提供依據(jù)。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)的方法，對所有已經(jīng)發(fā)表且符合標(biāo)準的我國RA中醫(yī)證候研究文獻進行Meta分析，對國人RA發(fā)病的性別傾向、年齡分布、病程分布、證候分布等特征進行系統(tǒng)闡述。

1 材料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知識資源總庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（China Science and Technology Journal Database，VIP）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBM）、PubMed、Embase、Cochrane、中國臨床試驗注冊 中 心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）、美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2021年7月1日。中文檢索詞：類風(fēng)濕、中醫(yī)、證候、證型、證素、辨證、橫斷面；英文檢索 詞 ：RA、Rheumatoid、traditional Chinese medicine、syndrome、TCM syndrome、traditional Chinese medicine syndrome、syndrome elements、cross-sectional studies。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.2 文獻納入標(biāo)準 （1）研究類型：關(guān)于RA中醫(yī)證候規(guī)律的橫斷面研究、隊列研究及病例對照研究；檢測語言為中文、英文；包括國內(nèi)外公開發(fā)表過，以及已經(jīng)進行研究注冊但尚未發(fā)表的論文、學(xué)位論文和會議論文等；若重復(fù)報道，選取樣本量最大或最新發(fā)表的研究。（2）研究對象：RA患者，診斷及辨證標(biāo)準見（3），年齡、性別不限。（3）診斷標(biāo)準：符合確切的西醫(yī)診斷標(biāo)準及中醫(yī)辨證標(biāo)準，西醫(yī)診斷標(biāo)準如1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American Rheumatic Association，ARA）修訂的RA分類標(biāo)準、美國風(fēng)濕病協(xié)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR）2010年RA分類標(biāo)準等，中醫(yī)辨證標(biāo)準如2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、2012年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準》等。中醫(yī)辨證分型明確，證型均包括寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、肝腎不足證、氣血兩虛證。（4）結(jié)局指標(biāo)：文章對總體樣本量及各個證型的樣本量有詳細說明。

1.3 文獻排除標(biāo)準 （1）研究類型沒有明確交代；（2）無法從文獻中提取出有效的結(jié)局數(shù)據(jù)；（3）重復(fù)文獻；（4）無法獲取全文；（5）樣本量小于50例；（6）同一中心的研究；（7）綜述、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、系統(tǒng)評價、臨床觀察、動物實驗等研究；（8）不符合診斷和辨證標(biāo)準；（9）僅對部分證型進行研究。

1.4 方法

1.4.1 文獻篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，交由第3位研究者裁決。首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準的文獻進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以確定是否納入。提取資料包括作者信息、文獻來源、研究年份、研究地區(qū)、病例年份、總體樣本量、各證型樣本量、診斷及辨證依據(jù)，以及患者性別、年齡、病程。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯(lián)系進行補充。為了盡量避免偏倚，本研究嚴格遵循MOOSE指南[1]，若無法避免則進行敏感性分析。

1.4.2 納入文獻的質(zhì)量評價 橫斷面研究參照美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）[2]評價標(biāo)準，該標(biāo)準涉及11個問題，每個問題有“Yes”“No”“Unclear”三個選項，選“Yes”得1分，另兩個選項不得分，分數(shù)相加即為最終得分。病例對照研究及隊列研究參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[2]評價標(biāo)準，該標(biāo)準涉及3個方面：病例組與對照組選擇方法、病例組與對照組的可比性、接觸暴露評估方法，評價后星數(shù)越多質(zhì)量越好，最好為10星。對納入文獻進行質(zhì)量評價后，制作文獻質(zhì)量評價表。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。首先通過Q檢驗進行一致性檢驗，同時結(jié)合I2定量判斷一致性的大小，若I2≤50.0%且P≥0.05提示研究結(jié)果間同質(zhì)性高，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機效應(yīng)模型，并通過亞組分析和敏感性分析尋找較高異質(zhì)性的可能來源，最后計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下的各證候分布頻率，從而進行比較。發(fā)表偏移評價采用Begg's秩相關(guān)性檢驗聯(lián)合Egger's方法，P＜0.05證明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照規(guī)定的檢索詞總計檢索出相關(guān)文獻298篇，運用NoteExpress軟件進行文獻查重，刪除重復(fù)文獻后獲得237篇。通過閱讀文章題目及摘要，排除臨床觀察、動物實驗、綜述、系統(tǒng)評價等類型的文獻69篇，初篩獲得168篇。所剩文獻下載后再通過閱讀全文進行復(fù)篩，最終得到符合納入標(biāo)準的文獻25篇，共13 788例患者。 見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 文獻的基本特征與質(zhì)量評價 所納入文獻的時間跨度為26年，涉及病例13 788例，其中樣本量最少為112例，最多為4 028例。25篇文獻中21篇為橫斷面研究，采用AHRQ進行質(zhì)量評價；4篇為病例對照或隊列研究，采用NOS進行質(zhì)量評價。評價結(jié)果顯示，所納入的21篇橫斷面研究中10分7篇、9分2篇、8分9篇、7分3篇；2篇病例對照研究均為8星，2篇隊列研究均為7星。因此，25篇文獻質(zhì)量均較高，可以納入研究。

25篇文獻中有23篇詳細記錄了男女患者數(shù)量，其中男2 920例，女10 545例，男女比例為1:3.61。詳細記錄了年齡范圍的18篇，年齡4～92歲。詳細記錄了病程范圍的12篇，病程2周～79年。 見表2。

表2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

閱讀文獻后提取Meta分析所需要的數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進行加工、整理、歸納后制作數(shù)據(jù)表。見表3。

表3 Meta分析數(shù)據(jù)

2.3 西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準 西醫(yī)診斷標(biāo)準方面，25篇文獻中14篇參考1987年ARA修訂的RA分類標(biāo)準[28]，12篇參考ACR/EULAR 2010年RA分類標(biāo)準[29]。中醫(yī)辨證標(biāo)準方面，9篇參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[30]，7篇參考2012年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準》[31]，6篇參考2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病分會發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病癥結(jié)合診療指南》[32]。

2.4 證候分布頻率分析 對RA各證候分布頻率進行評估，寒濕痹阻證I2=99.7%，P＜0.001；濕熱痹阻證I2=98.4%，P＜0.001；痰瘀痹阻證I2=97.0%，P＜0.001；肝腎不足證I2=94.9%，P＜0.001；氣血（含氣陰）兩虛證I2=95.2%，P＜0.001， 各個證候均存在重度異質(zhì)性（I2＞50.0%，P＜0.001），故采用隨機效應(yīng)模型計算5種證候的分布頻率。結(jié)果顯示，寒濕痹阻證的證候分布頻率為0.21[95%CI（0.13，0.29）]，濕熱痹阻證證候分布頻率為0.26[95%CI（0.21，0.31）]，痰瘀痹阻證證候分布頻率為0.11[95%CI（0.09，0.13）]，肝腎不足證證候分布頻率為0.12[95%CI（0.10，0.15）]，氣血（含氣陰）兩虛證證候分布頻率為0.10[95%CI（0.08，0.11）]。 見圖2。

圖2 證候分布頻率

2.5 亞組分析 由于異質(zhì)性較大，進行地域和年限的亞組分析。首先將文獻研究人群按地域分為華北、東北、華東、西南、華南、華中、西北7個部分，排除2篇多中心研究，結(jié)果顯示同一地區(qū)不同證型間證候分布頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

在地域亞組中，不同的地區(qū)的高發(fā)證型分別為華北地區(qū)的濕熱痹阻證0.38[95%CI（0.30，0.46）]；東北地區(qū)的濕熱痹阻證0.32[95%CI（0.05，0.59）]；華東地區(qū)的痰瘀痹阻證0.22[95%CI（0.08，0.36）]；西南地區(qū)的寒濕痹阻證0.58[95%CI（0.49，0.67）]；華南地區(qū)的肝腎不足證0.27[95%CI（0.21，0.33）]；華中地區(qū)的濕熱痹阻證0.26[95%CI（0.16，0.36）]；西北地區(qū)的寒濕痹阻證和濕熱痹阻證0.22[95%CI（0.11，0.33）]（兩證型在西北地區(qū)分布頻率相同），以上證型較同一區(qū)域的其他證型顯著高發(fā)。見表4。

表4 不同地區(qū)患者證候分布頻率的Meta分析結(jié)果

再將文獻研究人群按納入時間分為1995至2005年、2005至2015年、2015年至今，排除3篇患者納入年限無法獲得的文獻，結(jié)果顯示同一年限不同證型間證候分布頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

在年限亞組中，不同時間段內(nèi)的高發(fā)證型分別為1995至2005年的濕熱痹阻證0.42[95%CI（0.37，0.46）]；2005至2015年的寒濕痹阻證0.27[95%CI（0.10，0.44）]；2015年至今的濕熱痹阻證0.20[95%CI（0.08，0.33）]，以上證型較同一時間段內(nèi)的其他證型顯著高發(fā)。見表5。

表5 不同年限患者證候分布頻率的Meta分析結(jié)果

2.6 敏感性分析 通過對納入研究逐一剔除的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示其穩(wěn)定性較好。

2.7 發(fā)表偏倚評估 對每個證候分布情況采用Begg's test、Egger's test和漏斗圖分析其發(fā)表偏倚，其中肝腎不足證無發(fā)表偏倚（P＞0.05），寒濕痹阻證、濕熱痹阻、痰瘀痹阻證、氣血（含氣陰）兩虛證存在發(fā)表偏倚（P＜0.05）。 見圖3。

圖3 發(fā)表偏倚評估

3 討論

RA歸屬中醫(yī)“痹癥”范疇，同時有“歷節(jié)風(fēng)”“骨痹”“尪痹”等名稱，主要病因病機為外感風(fēng)寒濕熱、內(nèi)傷痰濁瘀血、臟腑氣血虧虛。現(xiàn)階段，中醫(yī)乃至中西醫(yī)結(jié)合治療RA的方法已受到廣泛重視，因此對國內(nèi)不同地區(qū)RA的中醫(yī)證候分布頻率進行系統(tǒng)性研究具有重要價值。近年來此類研究數(shù)量日增，如柳玉佳等[21]收集了湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的217例RA患者資料，得到12種證候的分布情況；許飛等[19]報道了云南省中醫(yī)醫(yī)院及云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院4 028例RA患者的證候分布情況。以上研究具有較大的樣本量，但由于受到地域和研究條件的限制，均不能較好地反映國內(nèi)不同地區(qū)RA的證候分布頻率特征。本研究通過Meta分析的方式對各數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析，包含患者13 788例，涵蓋了11個省份地區(qū)，時間跨度26年，因此在一定程度上能夠比較客觀地代表國內(nèi)RA的發(fā)病情況。

性別分布中，女性發(fā)病率是男性的近4倍，與以往的報道相一致[33]。這可能與激素水平有關(guān)，有研究證明雌激素可增強免疫反應(yīng)[34]。此外女子之經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)皆以血為本[35]，血虧可致氣耗，氣血虧損則風(fēng)、寒、濕、熱之邪趁虛外侵，合而為痹。5種證候的分布頻率由高到低依次為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎不足證、痰瘀痹阻證、氣血（含氣陰）兩虛證，其中前兩位為濕熱與寒濕，揭示外感邪氣是本病發(fā)生的主要條件。自古風(fēng)、寒、濕為致痹三邪，《素問·痹論》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！庇衷疲骸八^痹者，各以其時重感于風(fēng)寒濕之氣也?！比唤鹪獣r期張子和在《儒門事親》中，于歷史上首次提出濕熱致痹的相關(guān)論述，痹癥的治療原則也開始由辛溫向辛涼轉(zhuǎn)換。王建等[15]采用多中心研究，分析了全國18家醫(yī)院的1 602例RA患者，得出除西南地區(qū)外，其他各地區(qū)RA患者均以濕熱痹阻證為主要證候，這說明濕、熱、瘀已經(jīng)代替風(fēng)、寒、濕，成為活動期RA的核心病機，這與本研究結(jié)果一致。深探其因，可能是隨著生活水平提高，人們生活習(xí)慣發(fā)生改變，更加注重保暖，少有觸冒風(fēng)寒之時，且現(xiàn)代人多喜食火鍋、燒烤等辛熱之物，即使初感風(fēng)寒也極易郁而化熱；再者，RA發(fā)病具有異質(zhì)性，在不同的個體和（或）疾病的不同階段，會有濕熱、瘀血、痰濁等證候的偏重[36]。橫斷面研究多納入住院患者，此類患者多為RA發(fā)作期，存在紅腫熱痛的熱證，而肝腎不足證、痰瘀痹阻、氣血（含氣陰）兩虛證多發(fā)生于RA緩解期或遷延不愈的階段，此時患者較少入院治療，這使得研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，但也為臨床治療提供了思路。RA為達標(biāo)治療，最終目的是控制疾病活動情況，濕熱痹阻證關(guān)節(jié)腫痛發(fā)熱明顯，疾病活動度較高，關(guān)節(jié)破壞更重，治療上以清熱利濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛為法，即可收到滿意療效[3]。

由于異質(zhì)性較大，本研究進一步進行了地域和年限的亞組分析。在地域亞組中，各地區(qū)的高發(fā)證型存在明顯的差異，這可能與氣候環(huán)境及飲食特點相關(guān)，臨床辨證治療時應(yīng)“因地制宜”，優(yōu)先考慮各個不同地區(qū)的高發(fā)證型，降低誤診誤判概率。在年限亞組中，1995至2005年、2005至2015年、2015年至今均以濕熱痹阻證、寒濕痹阻證最為高發(fā)，其中痰瘀痹阻證及氣血兩虛證的發(fā)病頻率也有隨年限上升的趨勢，這可能是由于近年來社會壓力增加、飲食結(jié)構(gòu)改變，情志不暢及脾胃不調(diào)者甚多，氣滯則血瘀，脾虛則濕盛，肝脾不調(diào)則氣血難生，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)及氣血兩虛之證。

本次Meta也存在一定的局限性：（1）各研究之間存在異質(zhì)性，橫斷面研究多為學(xué)位論文，其研究對象的人群特征（地域、性別、年齡等）存在一定差異，收集病例的年限也不相同，導(dǎo)致文獻合并分析時異質(zhì)性較高；（2）不同文獻的中醫(yī)辨證標(biāo)準及西醫(yī)診斷標(biāo)準并不完全統(tǒng)一，可能導(dǎo)致偏差；（3）25篇文獻的病例大多數(shù)為住院患者，一些癥狀較輕、發(fā)現(xiàn)較早的患者多進行門診隨訪觀察而未被納入，對研究結(jié)果存在影響。接下來的研究應(yīng)擴大樣本量，進行更加全面而嚴謹?shù)呐R床觀察，使調(diào)查數(shù)據(jù)更加詳實可靠，從而揭示RA中醫(yī)證候特征，并探討病因病機轉(zhuǎn)化規(guī)律，為規(guī)范而有效的RA中醫(yī)臨床治療打下堅實的基礎(chǔ)。