肖鳳 汪超蘭 陳競緯

1.常州市德安醫(yī)院 江蘇，常州 213000 2.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院

高脂血癥是一類脂質(zhì)異常代謝的疾病，其特點是血液和組織中甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC） 和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 含量升高，或者高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量降低[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療高脂血癥的核心藥物為他汀類藥物，通過降低TC和LDL-C水平，從而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險[2-3]。他汀類藥物通常耐受性良好，但仍然存在許多不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、骨骼肌肉疼痛、頭痛和呼吸道感染[4]；還可能與血糖和糖化血紅蛋白水平升高有關(guān)[5]。另外，他汀類藥物的治療靶點單一，主要限制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，對于其他原因?qū)е碌闹敬x異常療效不明顯。

調(diào)脂顆粒來源于吳門醫(yī)派全國名老中醫(yī)汪達(dá)成教授創(chuàng)立的經(jīng)驗方，由姜黃、蒲黃和澤瀉組成，在臨床上治療高脂血癥每獲良效。趙笑東主任是江蘇省名老中醫(yī)，師承吳門名老中醫(yī)汪達(dá)成，從事臨床工作四十余年，尤其擅長高脂血癥、脂肪肝、肥胖等病的治療和研究，注重發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色?，F(xiàn)在借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件對趙笑東主任臨床治療高脂血癥的處方用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，歸納總結(jié)其治療高脂血癥的用藥特點和處方規(guī)律，并根據(jù)趙主任的用藥特點和處方規(guī)律，進(jìn)一步探討其對吳門醫(yī)派治療高脂血癥學(xué)術(shù)思想的傳承。

1 資料和方法

1.1 資料來源 從蘇州市中醫(yī)醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中，選取2017年1月1日至2020年1月1日在趙笑東主任門診就診的高脂血癥患者的病歷資料作為研究對象。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合 《中國成人血脂異常防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者血清TC≥6.2 mmol·L-1，TG≥2.3 mmol·L-1，LDL-C≥4.1 mmol·L-1或HDL-C≤1.0 mmol·L-1，排除其他并發(fā)癥，病歷資料完整，性別、年齡不限。同一患者多次復(fù)診則選取其首診病歷。錄入的處方要求完整，排除膏方、茶飲方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未使用中藥方劑治療高脂血癥的病歷；（2）各種原因?qū)е碌拇蟛糠謹(jǐn)?shù)據(jù)缺失的病歷。

1.3 門診病歷和處方收集 將調(diào)取出來的所有病歷，依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，錄入符合標(biāo)準(zhǔn)的處方，收集到有效處方152首。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 根據(jù)2020年出版的《中華人民共和國藥典》，規(guī)范處方中藥物的名稱和性味歸經(jīng)，如“平地木”規(guī)范為“矮地茶”，“川連”規(guī)范為“黃連”；性味歸經(jīng)規(guī)范如“女貞子”性味為“甘、苦，涼，歸肝、腎經(jīng)”。

1.5 數(shù)據(jù)錄入及核對 將規(guī)范整理的所有有效處方和其中的藥物錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”（V2.5）軟件，建立趙笑東主任治療高脂血癥的數(shù)據(jù)庫。采用雙人錄入的方法，排除人為操作的錯誤干擾，以確保錄入信息的準(zhǔn)確性。錄完數(shù)據(jù)后，再次核查處方的數(shù)量和藥物的種類，以保障藥物的準(zhǔn)確無誤。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 將經(jīng)過篩選后的處方錄入 “中醫(yī)傳承輔助平臺”（V2.5）軟件，對有效處方中的中藥使用頻次、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計。運用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度40，置信度90%，得到使用最多的藥物組合及其關(guān)聯(lián)規(guī)則?；跓o監(jiān)督的熵聚類分析，設(shè)置相關(guān)度8，懲罰度2，采用組方分析中的新方分析功能，得到新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計 共收集高脂血癥患者病案152則，藥物種類189種，使用頻次共2 327次。其中30味中藥使用頻次≥24次，按從高到低排列，藥物頻次前5位分別是蒲黃、澤瀉、姜黃、萊菔子、枸杞子。見表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計

2.2 藥物的性味歸經(jīng)統(tǒng)計

2.2.1 四氣 藥物的四氣頻次總和為3 395次，溫性藥物使用頻率最高，占20.00%；其次為寒性和平性藥物，分別占19.35%及18.73%。見表2。

表2 藥物四氣統(tǒng)計

2.2.2 五味 藥物的五味頻次總和為3 554次，甘味藥物使用頻次最多，占40.60%；其次為苦味藥物，占29.07%。見表3。

表3 藥物五味統(tǒng)計

2.2.3 歸經(jīng) 藥物的歸經(jīng)頻次總和為5 386次，歸經(jīng)頻次＞600次從高到低依次是肝、脾、腎、肺、胃、心經(jīng)。見表4。

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律 設(shè)置支持度為40，置信度為90%，出現(xiàn)頻次在40次及以上的藥物組合有20個，包括9味藥。將藥物組合使用頻次從高到低排序，使用頻次最高的前5位是“蒲黃-姜黃”“蒲黃-澤瀉”“姜黃-澤瀉”“蒲黃-姜黃-澤瀉”“萊菔子-蒲黃”。見表5。

表5 藥物組合頻次統(tǒng)計

分析上面所得的20個藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則，得出置信度大于90%的關(guān)聯(lián)規(guī)則共11條，“姜黃→蒲黃”“萊菔子、姜黃→蒲黃”“萊菔子、姜黃、澤瀉→蒲黃”“萊菔子、蒲黃、澤瀉→姜黃”置信度最高。見表6、圖1。

表6 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度為40，置信度為90%）

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析的組方規(guī)律

2.4.1 基于改進(jìn)互進(jìn)信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度統(tǒng)計運用“新方分析”功能，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得出189味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，藥對系數(shù)在0.035以上的共21對。見表7。

表7 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合統(tǒng)計 以上面關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，運用熵聚類分析，得出71個3味藥物之間的核心組合，由于數(shù)量眾多未列出；同時得出12個4～5味藥物之間的核心組合。見表8。

表8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得出的4～5味藥的核心組合

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方統(tǒng)計 在以上核心組合的基礎(chǔ)上，再次提取組合，得出22個核心組合。見表9。在核心組合基礎(chǔ)上，再次聚類得出11首新處方。見表10。

表9 用于新方聚類的核心組合

表10 基于無監(jiān)督熵層次聚類得到的新處方

3 討論

3.1 趙笑東主任治療高脂血癥的組方規(guī)律分析 中醫(yī)古籍中無高脂血癥的病名，血脂多屬于中醫(yī)“膏”“脂”的范疇[7]。趙主任認(rèn)為，膏脂來源于水谷之精微物質(zhì)，如果水谷運化失常，精微物質(zhì)陳積在血脈中形成痰濁瘀血，最終導(dǎo)致高脂血癥。

3.1.1 高頻用藥頻次統(tǒng)計分析 根據(jù)藥物使用頻次統(tǒng)計，其中使用頻次最高的11味藥如下：蒲黃、澤瀉、姜黃、萊菔子、枸杞子、生地黃、女貞子、黃柏、知母、沙苑子、牛膝。分析可知，趙主任治療高脂血癥的原則以祛邪為主，兼以扶正。祛邪即活血化瘀、行氣祛痰，其用藥溫和，慎用峻猛，扶正即補益肝腎、滋陰補液。

趙主任認(rèn)為高脂血癥多為邪實，兼有正虛，邪實體現(xiàn)在高脂血癥的發(fā)生主要與“痰瘀互結(jié)”最為密切。痰濁阻滯脈絡(luò)，妨礙血液循環(huán)，久病入絡(luò)而成瘀。此外《血證論》曰“血積既久，亦能化為痰水”[8]，說明人體有痰必有瘀，有瘀必有痰，痰瘀膠結(jié)日益嚴(yán)重，日久形成高脂血癥。高脂血癥病程日久，痰瘀膠結(jié)愈發(fā)嚴(yán)重，形成“痰、瘀”為主的病理產(chǎn)物，加重高脂血癥。正虛體現(xiàn)在痰瘀留滯人體，日久便化熱傷陰，機體津液虧損，血脈枯竭，痰瘀阻滯，愈發(fā)膠著難化，高脂血癥病程日久，因?qū)嵵绿?，正氣虧虛。所以趙主任治療高脂血癥以祛邪為主，兼以扶正，祛邪主要祛除體內(nèi)痰瘀之邪，扶正當(dāng)注意固護(hù)體內(nèi)消亡之津液。驅(qū)痰瘀之邪，也要顧及正氣，以防傷及正氣。機體虧虛，不能耐受攻邪，所以臨證常用的化痰祛瘀之品，藥效大多溫和，慎用峻猛，很少用到土鱉蟲、水蛭、全蝎等蟲類藥，因為蟲類藥峻猛，易損傷人體正氣，還有燥血之弊。使用最多的四味藥“蒲黃、澤瀉、姜黃、萊菔子”，皆為化痰祛瘀之品，其性溫和，沒有傷正燥血之弊。此外使用頻次第五到第九位為“枸杞子、生地黃、女貞子、黃柏、知母”，皆為滋陰補液之品。頻次第十到第十一位為“沙苑子、牛膝”，為滋補之品，補益肝腎，固護(hù)人體正氣。

3.1.2 高頻用藥性味歸經(jīng)分布分析 趙主任治療高脂血癥的藥物藥性主要集中在溫（20.00%）、寒（19.35%）、平（18.73%）。趙主任用藥多溫，可知其重視“溫陽”。高脂血癥多為痰飲阻滯的證型，張仲景曰“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，故應(yīng)該以溫性藥祛痰化濕。然而溫性太過，易化熱傷陰，因此趙主任在溫和的基礎(chǔ)上配合平、寒之品，制約溫性。從藥味來看，甘味（40.60%）藥物所占比例最高，趨近半數(shù)，甘味能補益和中，調(diào)和諸藥。綜上可見，趙主任多使用甘溫藥。吳門一帶處于太湖、長江流域，河流比較多，常年多雨陰潮，外部自然濕氣重，正如《溫?zé)嵴摗分兄赋觥拔釁菨裥昂θ俗疃唷盵9]。濕為陰邪，最容易損傷陽氣，脾之陽氣首先虧損，導(dǎo)致體內(nèi)水谷精微運化失常，痰濁瘀血內(nèi)生，阻塞脈道形成高脂血癥。脾陽虧損日久，會導(dǎo)致腎陽虧虛，腎陽虧損，脾腎虧虛，膏脂失去溫運，便留滯血脈化生痰濁瘀血，導(dǎo)致高脂血癥。趙主任最多使用藥物為甘溫藥，一可甘溫益陽，資助脾陽、腎陽的增長；二可甘溫補虛，補益脾腎；三可防苦寒燥濕之藥敗胃傷陽。

藥物歸經(jīng)主要歸肝經(jīng)（23.08%）、脾經(jīng)（15.93%），可見趙主任治療高脂血癥用藥，著重于肝脾為主。肝之疏泄失常，阻礙氣機的調(diào)達(dá)，氣機郁滯則精微物質(zhì)輸布失調(diào)，導(dǎo)致痰濁、瘀血阻滯在血絡(luò)[7]。肝之疏泄正常還有利于膽汁的排泄順暢，有利于食物，特別是膏脂的消化吸收。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾?！备问栊?，肝氣郁滯，當(dāng)從脾論治。《醫(yī)宗必讀》云：“脾土虧虛，清者難升，濁者難降，淤而成痰?！盵10]脾失健運，不能升清降濁，敷布運化水濕，則痰濕內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，阻滯脈絡(luò)，導(dǎo)致高脂血癥[11]。因此，趙主任使用歸肝脾經(jīng)的藥物最多，以期肝氣條達(dá)，脾運化正常，膏脂代謝正常，不會過剩而致病。

3.1.3 用藥模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果分析 趙主任使用最多的20個藥物組合中，一共涉及9味藥物，分別是蒲黃、姜黃、澤瀉、萊菔子、枸杞子、女貞子、沙苑子、知母、黃柏。結(jié)合高頻藥物表可見，這9味藥物皆處于高頻藥物前10味，說明這9味藥物是趙主任治療高脂血癥的核心藥物。

最高頻的20個藥物組合，前3對分別是蒲黃-姜黃72次、蒲黃-澤瀉65次、姜黃-澤瀉65次，以下詳細(xì)討論這三個高頻藥對。

蒲黃-姜黃，蒲黃善活血化瘀，姜黃破血行氣力甚，二者相配，使得氣血運行順暢，痰濁瘀血不會沉積在血脈中，導(dǎo)致高脂血癥。

蒲黃-澤瀉，蒲黃活血通經(jīng)效強，澤瀉泄腎化濁、淡滲利濕。二者相配，使得血脈中瘀血、血濁得以清除，促進(jìn)濁邪的轉(zhuǎn)化和消亡，減少濁邪在體內(nèi)的聚積。

姜黃-澤瀉，姜黃破血行氣、通絡(luò)止痛，澤瀉化濁、淡滲利濕。二者相輔相成，使得氣郁得調(diào)、血瘀得行、濕滯得化。

3.1.4 無監(jiān)督嫡層次聚類的結(jié)果分析 利用聚類分析，可得到趙主任治療高脂血癥潛在的用藥規(guī)律，共獲得11個新處方，以“行氣活血、清熱祛濕、益氣養(yǎng)陰、補養(yǎng)肝腎”為主要治療原則，體現(xiàn)出趙主任用藥靈活，隨證應(yīng)變的特點。

新方1包括木香、枳實、檳榔、蒲公英，主要功效行氣消積。木香、檳榔為木香檳榔丸的君藥，二者相配，行氣化滯力強；枳實破氣消積、化痰散痞；蒲公英清熱利濕，適用于氣滯食阻伴濕熱的患者。

新方2包括麥冬、磁石、百合、玉竹、太子參，主要功效為清熱養(yǎng)陰、益氣安神。高脂血癥日久，濁邪郁而化熱，熱邪傷陰，故以麥冬、百合、玉竹清熱養(yǎng)陰。高脂血癥早期中焦不疏，運化失常，精微物質(zhì)不歸正化，而膏脂過剩，日久則會演變?yōu)槠㈥柼澨?，運化功能進(jìn)一步退化，高脂更甚。太子參甘平偏溫，可以健脾益氣，兼溫脾陽助運。

新方3（包括威靈仙、雞血藤、地龍、土鱉蟲、天竺黃）和新方6（包括澤蘭、川芎、桃仁、檀香、紅花）都體現(xiàn)了活血化瘀的治療思路。新方3中地龍、土鱉蟲兩味蟲類藥，破血逐瘀力強，而天竺黃清熱豁痰功專，適用于瘀血阻滯較甚兼有痰熱的患者。新方6中川芎、紅花、澤蘭、桃仁都可活血化瘀，檀香行氣溫中，適用于瘀血阻滯兼氣滯的患者。

新方4（包括枳殼、砂仁、沉香曲、娑羅子）和新方5（包括枳殼、郁金、瓜蔞、豆蔻、厚樸）體現(xiàn)了行氣祛濕的治則。新方4中四味藥皆可行氣，砂仁兼能化濕；新方5中枳殼、郁金、厚樸、豆蔻行氣，后兩位藥物兼能化濕，兩方均適用于氣滯濕阻的患者，新方5中瓜蔞清熱滌痰，故對于有痰熱兼證的患者更適合。

新方7包括生地黃、知母、炒白術(shù)、黃柏、姜半夏，主要功效為清熱瀉火、燥濕化痰，適用于濕熱內(nèi)阻、兼脾氣虧虛的患者。新方8由桑白皮、柴胡、佛耳草、地骨皮、浙貝母組成。桑白皮、地骨皮配伍，為瀉白散去掉甘草、粳米，桑白皮清瀉肺熱以利肺氣，地骨皮潛入陰分清肺中伏火，二者相配，清瀉肺中火熱以制約“肺盛”；柴胡疏肝行氣，浙貝母清熱化痰，佛耳草化痰止咳。高脂血癥很少侵襲到肺部，最多是肺氣輸布失調(diào)，影響水谷精微的運化，而此方主要是清瀉肺熱、化痰止咳，對宣調(diào)肺氣無益，故舍棄該方。

新方9包括薏苡仁、蒼術(shù)、荷葉、枸杞子，體現(xiàn)了健脾化濕的治療原則，適用于濕阻中焦兼陰虛的患者。新方10包括磁石、合歡皮、柏子仁、酸棗仁、龍骨、首烏藤，全方均為安神藥，主要治療夜不能寐的失眠患者，與治療高脂血癥無關(guān)，應(yīng)舍棄。新方11包括桑寄生、何首烏、沙苑子、枸杞子、皂角刺、女貞子、山楂、姜黃，山楂、姜黃行氣化瘀、化濁降脂，皂角刺祛除頑痰，其余5味藥補益肝腎，適用于高脂血癥后期肝腎虧虛，伴痰瘀阻滯的患者。

3.2 趙主任對吳門醫(yī)派學(xué)術(shù)思想的傳承與發(fā)展 汪達(dá)成教授認(rèn)為高脂血癥的病機為痰瘀互結(jié)，痹阻脈道，形成高脂血癥，因此主張以“祛痰逐瘀”為要，設(shè)調(diào)脂顆粒方。趙主任也注重“化痰祛瘀”，藥物頻次統(tǒng)計提示，使用最多的藥物為姜黃、蒲黃、澤瀉，其中姜黃破血行氣，蒲黃活血化瘀，澤瀉化濁降脂，說明趙主任繼承了汪老治療高脂血癥的主要治療原則 “化痰祛瘀”。

汪老認(rèn)為高脂血癥多以實證為主，故調(diào)脂顆粒主要以驅(qū)邪為主，趙主任考慮到疾病后期人體正氣的虧損，故在調(diào)脂顆粒的基礎(chǔ)方中加入牛膝、沙苑子等補益之品，固護(hù)人體正氣。調(diào)脂顆粒為三味藥組合，相對固定，不能變通，趙主任的處方思路與汪老一脈相通，并且有所創(chuàng)新，結(jié)合患者各種癥狀，隨證加減，用藥靈活，臨床取得更好的療效。比如吳門地區(qū)的患者大多外濕侵體，內(nèi)生痰濕，蘊濕化熱，多有周身困乏、食谷不香、便溏等癥狀，所以趙主任配以清熱瀉火、燥濕健脾之藥物，如生地黃、黃柏、知母、玄參、蒼術(shù)。

綜上所述，趙主任治療高脂血癥的原則以祛邪為主，兼以扶正；用藥甘溫為主，重視肝脾；用藥靈活，隨證應(yīng)變，對吳門醫(yī)派治療高脂血癥的學(xué)術(shù)思想進(jìn)行了

傳承創(chuàng)新。