胡 密 江麗萍 陳金智 張楊愷 林惠玲 劉 欣 何平平 歐陽新平**

（1）南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，神經(jīng)科學(xué)研究所，神經(jīng)變性與認(rèn)知障礙衡陽市重點實驗室，湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，衡陽 421001；2）湖南泰和醫(yī)院，長沙 410004；3）南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，衡陽 421001）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床特征包括認(rèn)知、行為、記憶障礙和生活自理能力下降，典型病理特征是β 淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）的異常沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，常伴神經(jīng)元和突觸的丟失，并觸發(fā)以炎癥為特征的先天免疫反應(yīng)，其具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn) 運 體A7 （ATP-binding cassette transporter A7，ABCA7）是ABC 家族的成員之一，在腦中有較高的表達(dá)水平，參與AD生理病理過程，可調(diào)節(jié)腦內(nèi)的脂質(zhì)代謝，主要表現(xiàn)為介導(dǎo)磷脂流出及其在腦中的分布。ABCA7 還參與吞噬和免疫反應(yīng)，在維持Aβ穩(wěn)態(tài)和對抗神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用。ABCA7作為早發(fā)和遲發(fā)型AD 最重要的風(fēng)險基因之一［1］，與人群易感性關(guān)系密切，對AD相關(guān)表型存在潛在影響。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)表達(dá)ABCA7 水平最高且最主要的吞噬細(xì)胞，是聯(lián)系A(chǔ)BCA7 與AD 的關(guān)鍵角色。本文對ABCA7 與AD 之間關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為將來AD的防治提供新的治療靶點和思路。

1 ABCA7的結(jié)構(gòu)和分布

1.1 ABCA7的結(jié)構(gòu)

ABCA7 是ABC 蛋白的一個亞型，ABCA7 基因位于染色體19p13.3，基因全長3.6 kb，蛋白質(zhì)由2 146 個 氨 基 酸 組 成、分 子 質(zhì) 量 約 為220 ku［2］。ABCA7 作為一種完全轉(zhuǎn)運蛋白，它具有兩個核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domains，NBD）和兩個疏水跨膜域（trans-membrane domains，TMD）。NBD高度保守，包括Walker A和Walker B基序，而TMD 在序列上是可變的，主要由6 個跨膜螺旋組成。TMD 決定轉(zhuǎn)運底物的特異性，ATP則在NBD 處降解為轉(zhuǎn)運供能。由載脂蛋白A-I（apolipoprotein A-I，apoA-I）所介導(dǎo)的膽固醇和磷脂的釋放是通過ABCA7 的兩個胞外結(jié)構(gòu)域來實現(xiàn)的［3］。

1.2 ABCA7的分布

ABCA7 在人體分布廣泛，主要在骨髓淋巴組織中表達(dá)，在外周血白細(xì)胞、胸腺、脾臟和骨髓中也有較高表達(dá)［2］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ABCA7 在小膠質(zhì)細(xì)胞中含量最高，在少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)相對較低。在小鼠大腦中，ABCA7 主要表達(dá)于海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元，也少量散在表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。人類ABCA7 基因以組織特異性的方式產(chǎn)生剪接變異體，分為全長cDNA（type I 型）和剪接變異體cDNA（type II型），這兩種變異體在人腦中均可檢測到。I 型ABCA7 蛋白定位于質(zhì)膜，在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺和氣管中有較高的表達(dá)，表現(xiàn)出apoA-I依賴的膽固醇和磷脂流出；II型主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在腦和骨髓中的表達(dá)量與I型相似或者更高，參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運［4］。ABCA7 剪接變異體已被證明與AD相關(guān)，除了與疾病狀態(tài)相關(guān)外，還與AD表型顯著相關(guān)，特別是與淀粉樣蛋白沉積和形態(tài)相關(guān)。鑒于ABCA7 的差異性表達(dá)，可推測這兩種ABCA7 剪接變體存在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，其功能具有組織特異性。

2 ABCA7的功能與調(diào)控

2.1 ABCA7的功能

2.1.1 ABCA7與脂質(zhì)代謝

雖然AD 發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但有研究認(rèn)為AD與腦內(nèi)脂質(zhì)代謝失調(diào)有關(guān)。腦是一個富含脂質(zhì)的器官，脂質(zhì)對于維持腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性以及突觸發(fā)生和神經(jīng)傳遞是不可或缺的。ABCA7作為一種與ABCA1 具有54%同源相似性的跨膜蛋白，可參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。目前研究數(shù)據(jù)表明，ABCA1主要負(fù)責(zé)膽固醇的轉(zhuǎn)運，而ABCA7則主要介導(dǎo)磷脂的流出。Wang 等［3］在HEK293 細(xì)胞中過表達(dá)小鼠ABCA7，發(fā)現(xiàn)ABCA7結(jié)合并促進(jìn)磷脂酰膽堿和鞘磷脂通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外apoA-I和載脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE），但不影響膽固醇外流，提示ABCA7 在細(xì)胞外周組織磷脂代謝中發(fā)揮作用。而Abe-Dohmae 等［5］通過轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)HEK293 細(xì)胞表達(dá)人ABCA7，發(fā)現(xiàn)ABCA7 在與細(xì)胞外apoA-I 和apoA-II 相互作用時，可調(diào)節(jié)顆粒較小、膽固醇含量較低的高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）的生成，以及磷脂和膽固醇的流出。雖然與ABCA1 介導(dǎo)的膽固醇外流相比，這種外流顯得微不足道，但在HEK293 細(xì)胞內(nèi)，人ABCA7 在一定條件下會對ABCA1 介導(dǎo)的膽固醇流出起到補(bǔ)償作用。ABCA7 缺乏還會改變磷脂在老齡小鼠腦內(nèi)的分布，并伴隨空間記憶障礙，但在此研究中ABCA7 缺乏并不影響老齡小鼠腦內(nèi)膽固醇水平［6］。ABCA7也參與調(diào)節(jié)血脂水平，而血漿中脂質(zhì)水平可以作為AD早期診斷的生物標(biāo)志物［7］，ABCA7 是否可用來預(yù)判早期AD 可做未來的研究方向。

2.1.2 ABCA7與吞噬作用

ABCA7 與 秀 麗 線 蟲 中CED-7 （cell death abnormality）具有基因序列相似性，而CED-7介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的清除，提示ABCA7 與吞噬作用有關(guān)。吞噬是動物細(xì)胞的基本功能之一，它是對感染、損傷和細(xì)胞凋亡的重要反應(yīng)。Jehle 等［8］研究發(fā)現(xiàn)ABCA7 缺失導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力喪失，證實哺乳動物ABCA7確實是CED-7的同源基因，并且具有調(diào)控吞噬和清除凋亡細(xì)胞的功能，其機(jī)制可能是參與胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化，而ERK已被證實在吞噬凋亡細(xì)胞的過程中發(fā)揮作用。內(nèi)源性ABCA7主要存在于細(xì)胞表面，在J774和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中，Tanaka 等［9］研究表明內(nèi)源性ABCA7 與吞噬功能密切相關(guān)，而非參與介導(dǎo)HDL的生物發(fā)生。鈣蛋白酶可降解ABCA7，而細(xì)胞外apoA-I和apoA-Ⅱ可穩(wěn)定ABCA7 不被降解從而增強(qiáng)ABCA7相關(guān)的吞噬功能。當(dāng)膽固醇合成被阻斷時，ABCA7 表達(dá)和介導(dǎo)的吞噬功能也會增加。與前文對比來看，當(dāng)外源轉(zhuǎn)染和表達(dá)時，ABCA7 介導(dǎo)HDL的形成；而內(nèi)源性ABCA7更多與吞噬功能有關(guān)，對HDL的生成則無明顯影響。ABCA7高表達(dá)于腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在腦中參與調(diào)節(jié)吞噬通路進(jìn)而清除神經(jīng)元碎片以及在對腦內(nèi)Aβ 穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

2.1.3 ABCA7與免疫作用

ImmGen（The Immunological Genome Project）分析表明，ABCA7 是小鼠濾泡B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)最高的ABC 轉(zhuǎn)運蛋白之一，提示ABCA7在免疫中發(fā)揮作用［10］。神經(jīng)炎癥是AD最早發(fā)生的病理改變之一，小膠質(zhì)細(xì)胞是驅(qū)動和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞。全基因組關(guān)聯(lián)研究指出，ABCA7 作為免疫相關(guān)基因，其在小膠質(zhì)細(xì)胞中的變異體顯著增加遲發(fā)型AD 風(fēng)險［11］。AD 中Aβ 沉積誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，引起細(xì)胞因子、趨化因子的分泌，共同形成神經(jīng)炎癥反應(yīng)，影響AD的發(fā)展［12］。Aikawa等［13］研究表明，在脂多糖刺激誘導(dǎo)的急性炎癥過程中，ABCA7 單倍體缺陷會破壞正常的免疫反應(yīng)，其主要通過調(diào)節(jié)CD14的表達(dá)來參與外周脂多糖刺激下小膠質(zhì)細(xì)胞的急性激活，而在慢性炎癥條件下則使小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ 病理 發(fā) 生 改 變。Abe-Dohmae 等［14］認(rèn) 為，雖 然ABCA7 的表達(dá)與細(xì)胞膽固醇代謝有關(guān)，但其生理功能可能與調(diào)節(jié)膽固醇代謝無關(guān)，而與宿主防御系統(tǒng)有關(guān)，通過調(diào)控膽固醇代謝來調(diào)節(jié)ABCA7 活性可能為AD治療開辟新的途徑。

2.2 ABCA7的調(diào)控

由于ABCA7 與ABCA1 具有同源相似性，而ABCA1 作為一個已熟知的蛋白質(zhì)，研究者多使用ABCA1作為參照，來探究ABCA7的調(diào)控特點。乙?；兔芏戎鞍资谷藛魏思?xì)胞來源的巨噬細(xì)胞中ABCA7 mRNA 和蛋白質(zhì)水平升高，而高密度脂蛋白3（high-density lipoprotein 3，HDL3）使得二者水平降低，提示ABCA7 是一個固醇調(diào)節(jié)基因［2］。而Wang 等［3］研究表明ABCA7 不直接參與細(xì)胞膽固醇的轉(zhuǎn)運，并且進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)ABCA7 不受肝X 受體（LXR）的調(diào)控。Iwamoto 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇對ABCA7 基因的調(diào)節(jié)與其對ABCA1 的調(diào)節(jié)相反，膽固醇的消耗引起ABCA1 基因表達(dá)下調(diào)，而使ABCA7 上調(diào)，這種調(diào)節(jié)是由固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白（sterol-regulatory element binding protein，SREBP）系統(tǒng)，特別是SREBP2 介導(dǎo)的。當(dāng)哺乳動物細(xì)胞缺乏膽固醇時，SREBP 能夠結(jié)合特定的固醇調(diào)節(jié)元件DNA 序列，觸發(fā)羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶或低密度脂蛋白受體的表達(dá)。Abe-Dohmae 等［5］發(fā)現(xiàn)ABCA7 對蛋白激酶調(diào)節(jié)劑二丁酰環(huán)腺苷酸（dBcAMP）和佛波酯（PMA）的反應(yīng)與ABCA1 略有不同，dBcAMP 能提高ABCA1 蛋白水平和脂質(zhì)釋放能力，而dBcAMP 對ABCA7 蛋白及其活性無明顯影響。用PMA 處理HEK293 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，ABCA1 蛋白水平和apoA-I水平呈相同程度升高，而ABCA7表現(xiàn)為蛋白質(zhì)水平略有升高，但apoA-I介導(dǎo)的膽固醇和磷脂流出過程被顯著抑制，鈣離子依賴型蛋白激酶C（protein kinase C，PKC） 的一種亞型的抑制劑Go6976逆轉(zhuǎn)了PMA的這種效應(yīng)，可認(rèn)為PKC參與ABCA7的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

3 ABCA7和AD

3.1 ABCA7與AD神經(jīng)行為

ABCA7 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對神經(jīng)行為發(fā)揮著積極的作用。Lyssenko 等［16］認(rèn)為更高的ABCA7表達(dá)水平與更晚的認(rèn)知衰退和更晚的發(fā)病年齡相關(guān)［7］，他們提出脂質(zhì)沉積改變假說對此做出解釋，該假說認(rèn)為內(nèi)嗅區(qū)脆弱的神經(jīng)元在正常生理過程中會產(chǎn)生一種神經(jīng)退行性脂質(zhì)，脂質(zhì)的生成隨著年齡的增加而增加，而ABCA7 通過將其移出細(xì)胞從而發(fā)揮抗AD病理的作用，處理不斷增加的脂質(zhì)所需的最小ABCA7 量也隨著年齡的增加而增加，該假說預(yù)測表達(dá)低水平ABCA7 的神經(jīng)元會較早出現(xiàn)脂質(zhì)沉積癥和膜蛋白功能障礙。Logge 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7 基因敲除小鼠具有正常的運動和感覺功能，但雄性小鼠出現(xiàn)較明顯的新物體識別記憶受損，雌性小鼠則表現(xiàn)出空間參考記憶受損，即ABCA7 對特定認(rèn)知行為的影響表現(xiàn)出性別差異。Sakae 等［6］研究表明，老齡ABCA7 敲除小鼠認(rèn)知能力下降，部分與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，特別是PERK-eIF2 通路的激活直接或間接影響認(rèn)知功能，而ERK 磷酸化增多也可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。在Kim 等［18］的實驗中還發(fā)現(xiàn)，盡管J20 和J20/ABCA7敲除小鼠之間沒有明顯的認(rèn)知差異，但J20和J20/ABCA7 敲除小鼠與野生型小鼠相比，空間參考記憶都有顯著受損。雖然無法排除性別因素的影響，但可以預(yù)見ABCA7 的作用是維持神經(jīng)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)而非促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生［19］，而衰老可能是加劇ABCA7 LOF（loss-of-function，喪失功能型）突變對認(rèn)知產(chǎn)生有害影響的關(guān)鍵因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7 rs3764650T等位基因純合性對攜帶apoE-ε4的AD 患者記憶損害有保護(hù)作用［20］，ABCA7 rs3764650 和MS4A6A rs610932 與皮質(zhì)和海馬萎縮顯著相關(guān)［21］。一項基于Aβ沉積相關(guān)基因關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7與其他1 600個被調(diào)查的基因有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)［22］。ABCA7 與其他AD 風(fēng)險基因之間會有哪些相互作用，以及如何相互影響，期待更多研究去探討ABCA7對AD的作用機(jī)制。

3.2 ABCA7基因多態(tài)性與AD

人類ABCA7 基因呈現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP） 改 變，ABCA7 中常見和罕見的SNP，尤其是LOF 突變，與AD風(fēng)險顯著相關(guān)，但存在種族差異性。目前針對SNP 的研究結(jié)果尚有分歧，本文選擇幾篇針對之前研究的Meta 分析結(jié)果進(jìn)行綜述（表1）。在歐洲血統(tǒng)人群中，ABCA7 上常見的SNP 使遲發(fā)型AD 風(fēng)險增加約20%，而LOF 突變使早發(fā)型AD 風(fēng)險增加100%～400%；在非洲血統(tǒng)人群中，LOF 突變使AD風(fēng)險增加約80%［16］。Ma等［23］對常見的3種SNP 和LOF 突變進(jìn)行Meta 分析結(jié)果表明：rs3764650 是高加索人、亞洲人和非洲人AD 的易感位點；rs3752246 可增加高加索人AD 風(fēng)險，但卻與亞洲人和非洲人AD沒有顯著關(guān)聯(lián)；rs4147929與高加索人AD風(fēng)險增加相關(guān)；而LOF突變導(dǎo)致高加索人和非洲人AD 風(fēng)險增加。Le Guennec 等［24］分析表明，ABCA7 的LOF 突變在法國和比利時AD 患者中富集，并且有一部分ABCA7 上破環(huán)性罕見錯義突變導(dǎo)致LOF 突變，這一發(fā)現(xiàn)可用于預(yù)測破壞性錯義變異。而Steinberg 等［25］發(fā)現(xiàn)，ABCA7 的LOF 突變使冰島人患AD 的風(fēng)險增加，并且這種關(guān)聯(lián)在歐洲和美國人的研究中也存在。還有一些罕見的SNP與AD發(fā)病風(fēng)險呈現(xiàn)正相關(guān)，但Sassi 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，一種編碼基因的低頻突變rs72973581對英國和北美血統(tǒng)的人而言是一種保護(hù)性突變，能在一定程度上對抗AD 的發(fā)生。某些SNP還存在性別差異，在一項研究中僅在女性隊列中發(fā)現(xiàn)rs3764650與認(rèn)知能力下降之間的顯著關(guān)聯(lián)，而在男性隊列中，與AD相關(guān)的常見SNP中沒有發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知能力下降有關(guān)的SNP［27］。事實上，AD患病率和患病風(fēng)險在男女性中確實存在性別差異，據(jù)統(tǒng)計目前女性患者人數(shù)約為男性的兩倍［28］，這種現(xiàn)象或許可以從ABCA7 SNP 角度解釋部分原因。ABCA7 SNP 與AD 關(guān)系密切，確定SNP 在大腦中的確切功能以及在AD 病程發(fā)展中的作用尤為關(guān)鍵。

Table 1 Associations of three common ABCA7 SNPs and LOF mutations with AD表1 ABCA7三種常見SNP和LOF突變與AD的關(guān)聯(lián)

3.3 ABCA7與Aβ

3.3.1 AD與Aβ病理概述

AD 是腦部的一種退行性疾病，它也是導(dǎo)致老年人癡呆癥最常見的原因，占癡呆病例的60%～80%［29］。AD 主要病理特征表現(xiàn)為Aβ 在海馬區(qū)細(xì)胞外異常沉積形成老年斑以及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。Aβ 主要是由APP（β-amyloid precursor protein，β淀粉樣前體蛋白） 通過β 分泌酶（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）以及γ 分泌酶的依次裂解產(chǎn)生，而α分泌酶則使淀粉樣蛋白從中間裂解來阻止Aβ 的產(chǎn)生［30］。BACE1 是Aβ 生成途徑中APP 切割的第一步，也是限速步驟，對Aβ 的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。Aβ 代謝異常會導(dǎo)致細(xì)胞、組織和器官的損傷。可溶性寡聚Aβ 是細(xì)胞毒性的主要來源，而在組織、器官中Aβ 沉積形成斑塊會導(dǎo)致該部位發(fā)生淀粉樣變性，從而造成組織損傷甚至是器官衰竭［31］。

3.3.2 ABCA7對Aβ的影響

ABCA7缺失對Aβ病理樣改變產(chǎn)生影響，并促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的積累。目前研究顯示ABCA7缺失可能通過兩條途徑來對Aβ 含量改變產(chǎn)生影響：一是干擾小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的促進(jìn)APP 處理加工過程，從而使Aβ 生成過多而導(dǎo)致積累；二是干擾小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ 的清除過程，因清除減少而導(dǎo)致積累。但對ABCA7是否促進(jìn)Aβ合成尚存在爭議。部分學(xué)者認(rèn)為，ABCA7缺失使Aβ的清除減少，但不影響其生成，而另一部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7 缺失使Aβ生成增加。

ABCA7 對Aβ 病理樣改變產(chǎn)生影響。在J20 小鼠中，ABCA7 缺乏導(dǎo)致不溶性Aβ42 和Aβ40 水平分別增加2.1倍和2.3倍，而可溶性Aβ42和Aβ40水平升高并不顯著，并且在海馬中檢測到淀粉樣斑塊的數(shù)量增加了53%［18］。在淀粉樣模型TgCRND8小鼠中，缺乏ABCA7 導(dǎo)致致密、彌漫性斑塊的密度明顯增加，同時伴隨著不溶性Aβ 顯著增加以及可溶性Aβ 表達(dá)水平減少［32］。ABCA7 介導(dǎo)BACE1 的轉(zhuǎn)錄因子SREBP2 的調(diào)節(jié)。在淀粉樣模型APP/PS1小鼠中，缺乏ABCA7使不溶性和可溶性Aβ表達(dá)水平均升高，加重淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)。其機(jī)制有兩方面，其一為ABCA7 缺失，改變脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，使BACE1 和SREBP2 的水平升高，促進(jìn)APP 向Aβ 的加工，從而使Aβ積累增加；另一方面，ABCA7缺失和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活PERK-eIF2α 通 路 而 使BACE1 和SREBP2 表 達(dá)增加［6］。

ABCA7 缺失減少對Aβ 的清除。過表達(dá)ABCA7會降低可溶性淀粉樣前體蛋白α（sAPPα）、sAPPβ以及Aβ在CHO細(xì)胞株內(nèi)的分泌水平，但不會影響α、β、γ 分泌酶的活性，并且Aβ 的減少與sAPPα 分泌的增加無關(guān)，暗示Aβ 產(chǎn)生的減少不是通過α 分泌酶途徑［33］。上文提到ABCA7與免疫和吞噬功能有關(guān)，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要的免疫/吞噬細(xì)胞，Aβ 積累會激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后在AD 患者大腦內(nèi)產(chǎn)生促炎因子和活性氧，并且在吸收和維持Aβ 的穩(wěn)定過程中扮演著重要的角色［34］。Fu 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，ABCA7 的缺失降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ 的能力，并認(rèn)為ABCA7 對Aβ的這種調(diào)節(jié)機(jī)制與其脂質(zhì)運輸功能無關(guān)，而與ERK有關(guān)，ABCA7的改變會影響ERK控制的某些吞噬作用相關(guān)過程，如細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞擴(kuò)散與遷移。Kim等［18］將ABCA7敲除小鼠與J20淀粉樣變性小鼠進(jìn)行雜交，發(fā)現(xiàn)雖然ABCA7 缺失增加不溶性Aβ水平和斑塊負(fù)荷，但這與APP的處理變化無關(guān)，并且J20和J20/ABCA7敲除小鼠之間在海馬或斑塊相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞標(biāo)志物上沒有顯著差異，而ABCA7 缺陷小鼠巨噬細(xì)胞攝取寡聚體Aβ 的能力比野生型小鼠降低51%，該結(jié)果提示ABCA7在腦內(nèi)Aβ穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起作用，這與吞噬細(xì)胞的功能改變有關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和腦血管細(xì)胞也參與細(xì)胞內(nèi)Aβ 的吸收及其隨后的降解過程［36］。與之相比，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ABCA7主要是通過調(diào)節(jié)聚集態(tài)Aβ 的吞噬過程，而不是可溶性Aβ［18］。不 僅ABCA7 敲 除 會 使Aβ 異 常 增 加，ABCA7 單倍體缺陷也會對Aβ 產(chǎn)生影響。在APPNL-G-F/NL-G-F小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞ABCA7 單倍體缺陷可能干擾正常的溶酶體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，而導(dǎo)致Aβ在小膠質(zhì)細(xì)胞中異常積聚［13］。

總的來說，ABCA7 介導(dǎo)磷脂流出及其在神經(jīng)元細(xì)胞的分布，對膽固醇的調(diào)節(jié)作用較弱但不可忽視，以此共同維持腦內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)ABCA7 缺失時，不僅使腦內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，還會降低小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的處理能力，使Aβ異常積累，并且使小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子等而觸發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AD 的發(fā)生發(fā)展（圖1）。為了將ABCA7 應(yīng)用于治療，需要更多地關(guān)注其在吞噬過程中的作用，特別是在小膠質(zhì)細(xì)胞水平上關(guān)于Aβ 的清除以及在炎 癥 過 程 中 的 作 用［37］。 TREM2 （triggering receptor expressed on myeloid cells 2）作為受體蛋白可提高小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬率、調(diào)節(jié)炎癥信號，其突變體通過降低小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ 吞噬能力和異常調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的促炎反應(yīng)導(dǎo)致AD［11］。鑒于ABCA7 與TREM2 作用的相似，他們之間是否存在相互作用機(jī)制來對AD產(chǎn)生影響值得研究。如果有確鑿的證據(jù)能證明ABCA7 可調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞在清除腦Aβ方面的功能，那么通過直接刺激ABCA7 活性清除Aβ，可能會成為一個新的AD治療靶點。這種途徑可能對目前的Aβ 免疫治療策略產(chǎn)生影響，但這些策略最終依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ 抗體復(fù)合物的吞噬清除［38］。

Fig.1 The relation of ABCA7 and AD圖1 ABCA7與AD的關(guān)系

4 結(jié)論與展望

實際上，在被診斷為AD 之前，AD 患者的認(rèn)知能力就已經(jīng)開始下降，并在病程中加速［39］。隨著社會人口和人均壽命的增長，AD患病人群不斷擴(kuò)大，但目前仍無有效藥物可以延緩AD進(jìn)展。自發(fā)現(xiàn)ABCA7 基因是遲發(fā)型AD 的一個易感基因以來，大量研究探討ABCA7 與AD 之間的聯(lián)系。目前知道，ABCA7 在腦內(nèi)有較高的表達(dá)水平，可參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)脂質(zhì)代謝、小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬和免疫功能，并且ABCA7 SNP 改變或LOF 突變也與AD 風(fēng)險顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)對探究AD發(fā)病機(jī)制具有重要意義，但是不止在中樞，血漿脂質(zhì)水平也與AD存在關(guān)聯(lián)，ABCA7在外周血中高表達(dá)可發(fā)揮抗AD病理的神經(jīng)保護(hù)作用，其降低可反映AD的進(jìn)展和認(rèn)知障礙程度［40］，那么ABCA7 在外周是如何對AD產(chǎn)生影響？ABCA7與其他AD風(fēng)險基因是否存在共同作用通路？隨著研究的深入，應(yīng)進(jìn)一步確定ABCA7 與AD 致病途徑之間的分子聯(lián)系機(jī)制，我們認(rèn)為ABCA7 可能成為AD 早期預(yù)判和診斷的生物標(biāo)記物或治療靶點，為臨床AD 的防治提供新方案。