王海琦, 蘆 曦

(1. 哈爾濱醫(yī)科大學, 黑龍江 哈爾濱, 150000;2. 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科, 黑龍江 哈爾濱, 150000)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性炎癥性自身免疫性膽管細胞性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。PBC相關瘙癢癥的特征表現(xiàn)具有廣泛性和間歇性，通常在四肢，特別是在腳底和手掌。瘙癢的嚴重程度有晝夜節(jié)律變化，常在夜間加重，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。有瘙癢癥狀的PBC患者，堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平較高，且對熊去氧膽酸(UDCA)的治療應答欠佳，并且更容易進展為肝硬化或者出現(xiàn)其他并發(fā)癥[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn), PBC患者發(fā)生瘙癢的比例近73%, 且當前歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)指南推薦的治療方法在臨床中并未得到合理應用，影響了瘙癢的緩解率和治愈率，提示應該更加關注PBC患者的瘙癢問題。目前，對PBC相關瘙癢癥的機制、治療方法及安全性的研究仍是臨床中亟待解決的問題。

1 PBC發(fā)生瘙癢的機制

皮膚瘙癢的啟動依賴于皮膚中的細胞與神經(jīng)纖維相互作用，這一過程有眾多的細胞、介質(zhì)及受體參與。瘙癢信號在中樞的傳遞是產(chǎn)生瘙癢的最終過程。與瘙癢有關的受體多為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs), 其在激活后會導致細胞內(nèi)鈣釋放增加，從而激活磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)[3]。PLC和PKC通常與增強細胞內(nèi)陽離子內(nèi)流的瞬時受體電位(TRP)通道偶合，并與電壓門控鈉離子(NaV)通道一起啟動神經(jīng)元的動作電位，產(chǎn)生瘙癢感覺[4]。TRP通道除了在偶合的陽離子內(nèi)流中發(fā)揮作用外，還可以被化學、熱和機械刺激直接激活，引起皮膚瘙癢[5]。

對瘙癢類型的最有根據(jù)的區(qū)分是組胺能(急性瘙癢)和非組胺能(慢性瘙癢)瘙癢。瘙癢敏感神經(jīng)元有2種亞型，且完全獨立: 組胺能神經(jīng)元和非組胺能神經(jīng)元。在無髓鞘的外周神經(jīng)元上可發(fā)現(xiàn)瘙癢受體，這些外周神經(jīng)元的長軸突及包繞它的神經(jīng)膠質(zhì)細胞被稱為c纖維，可細分為機械性不敏感-組胺有反應和機械性敏感-組胺無反應2種亞型。組胺能和非組胺能瘙癢信號通過不同的神經(jīng)傳導束在脊髓中上升，并具有不同的大腦激活模式。臨床中，大多數(shù)慢性瘙癢類型，包括膽汁淤積相關的瘙癢，不能通過抗組胺治療緩解，因此被歸類為非組胺能瘙癢[6-7]。

PBC相關慢性瘙癢的主要機制是在外周和中樞部位的瘙癢受體致敏。外周敏化可歸因于對瘙癢閾值降低和對各種刺激反應增強; 中樞敏化是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的持續(xù)激活，加劇脊髓神經(jīng)元的興奮性。引起瘙癢的介質(zhì)與皮膚表皮或真皮層感覺神經(jīng)末梢上的特定受體結合，使瘙癢信號通過c纖維穿過背根神經(jīng)節(jié)(DRG)內(nèi)的初級感覺神經(jīng)元，以谷氨酸(Glut)和神經(jīng)肽利鈉多肽b(Nppb)作為神經(jīng)遞質(zhì)，傳遞到位于脊髓背角的次級神經(jīng)元。次級神經(jīng)元表達利鈉肽受體A(NPRA), 并釋放胃泌素釋放肽(GRP), 激活脊髓第三級神經(jīng)元的GRP受體(GRPR)。這些次級神經(jīng)元交叉至對側(cè)，通過脊髓丘腦束投射到丘腦腹內(nèi)側(cè)核，并終止于初級感覺皮層、輔助運動區(qū)、前扣帶皮層和下頂葉，最終產(chǎn)生瘙癢。在脊髓水平，瘙癢信號傳遞可以被疼痛信號抑制(圖1)。

圖1 原發(fā)性膽汁性膽管炎相關瘙癢癥的神經(jīng)通路及潛在治療靶點

2 PBC相關瘙癢癥的致癢原

2.1 膽汁酸(BA)

BA可以結合細胞內(nèi)的核受體法尼酯X受體(FXR)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，以及跨膜G蛋白膽酸偶聯(lián)受體1(GPBAR1, 又稱TGR5), 激活后誘導環(huán)腺苷酸(cAMP)合成; BA還可以與其他核受體孕烷X受體(PXR)、維生素D受體(VDR)和組成型雄甾烷受體(CAR)結合，從而影響B(tài)A的合成和膽汁淤積的進展[8]。通常認為BA是導致膽汁淤積性瘙癢的主要原因，但部分PBC患者雖然BA水平顯著升高，卻無瘙癢癥狀，故BA致癢的確切機制尚待進一步研究。

研究發(fā)現(xiàn), BA通過激活位于小鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓的TGR5和與質(zhì)量相關的G蛋白偶聯(lián)受體(MRGPR), 兩者均為瘙癢的神經(jīng)通路中的重要受體，誘導瘙癢的產(chǎn)生。動物實驗[9]中, BA可以通過激活TGR5引起GRP和亮氨酸腦啡肽的釋放誘導瘙癢的產(chǎn)生。但給予膽汁淤積小鼠模型皮下注射TGR5激動劑未能誘發(fā)瘙癢，提示在膽汁淤積模型中TGR5瘙癢通路可能失活[10]。最新研究[11]結果表明，TGR5在人體感覺系統(tǒng)中的功能與小鼠不同，并且TGR5在人體內(nèi)不是介導BA誘導瘙癢的受體。

Mas相關G蛋白偶聯(lián)受體家族(MRGPRs)包含從A到H(小鼠和大鼠)和X(人類)9個亞組的GPCRs。MRGPRs可使感覺神經(jīng)元上的瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)敏感，刺激脊髓中傳遞瘙癢感覺的神經(jīng)肽的釋放。MRGPRX4是一種新的GPCR, 在部分人類的背根神經(jīng)節(jié)(hDRG)神經(jīng)元中選擇性表達。BA中的脫氧膽酸(DCA)是MRGPRX4最有效的配體，可特異性激活MRGPRX4, 其他BA僅為MRGPRX4的弱激動劑[11-12]。有一項針對MRGPRX4的研究[11]表明，皮下注射500 μg DCA可導致健康志愿者產(chǎn)生急性瘙癢感。由此推測BA的致癢機制是通過激活MRGPRs, 而不是TGR5發(fā)揮作用。其中總膽汁酸中的DCA特異性激活MRGPRX4發(fā)揮了關鍵作用。這也有可能解釋PBC患者是否出現(xiàn)瘙癢癥狀，不僅取決于其總膽汁酸水平，更可能與血清中DCA含量有關。目前，膽紅素是否是致癢原尚不清楚，因為血清膽紅素濃度與瘙癢的嚴重程度沒有很好的相關性。但研究[11-13]已證實，膽紅素的作用是促進BA對MRGPRX4的活化，并可能在病理條件下參與了膽汁淤積性瘙癢。

2.2 溶血磷脂酸(LPA)/自分泌紫杉醇酶(ATX)

肝細胞內(nèi)溶血磷脂酰膽堿(LPC)在ATX作用下裂解，在血液中形成LPA和膽堿。研究[14]報道，在PBC患者中ATX水平與纖維化標志物相關，但與瘙癢的頻率和嚴重程度無關。研究[15]發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積患者中血清LPA濃度升高，同時感覺神經(jīng)元活性增加。LPA可以通過6種不同的LPA特異性受體(LPAR1-6)激活神經(jīng)元細胞、衛(wèi)星膠質(zhì)細胞和其他類型的細胞。進一步的研究[16]證實, LPA通過激活位于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的角質(zhì)形成細胞膜上的LPA受體5(LPAR5)引起下游TRPA1和瞬時受體香草素1(TRPV1)的激活，進而導致瘙癢。

2.3 內(nèi)源性阿片樣肽

膽汁淤積癥患者肝臟可直接產(chǎn)生大量阿片肽。內(nèi)源性阿片肽的產(chǎn)生增加以及內(nèi)源性阿片受體的上調(diào)是PBC相關瘙癢癥的主要機制之一。膽汁淤積過程中產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶凝血酶(Thrombin)激活角質(zhì)形成細胞中的蛋白酶激活受體1(PAR1)，使前腦啡肽表達增加，最終導致內(nèi)源性阿片樣肽甲硫氨酸腦啡肽(enkephalins)表達升高[17]。內(nèi)源性阿片樣肽通過激活μ-阿片類受體(MORs)來誘發(fā)瘙癢，而激活λ-阿片受體(KORs)則可以抑制瘙癢。對于膽汁淤積性瘙癢，存在MORs上調(diào)和KORs下調(diào)之間不平衡[18]。其中μ-阿片受體1D(MOR1D)被證實與阿片誘導的抓撓行為有關[18]。MOR1D可與GRPR異源二聚體結合，共同參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘙癢通路，其功能類似于5-羥色胺1A受體(5-HT1A receptor)和GRPR形成的異源二聚體[19]。最新研究[20]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性阿片樣肽可能是通過調(diào)節(jié)瘙癢信號通路在膽汁淤積性瘙癢中發(fā)揮的作用。

研究[21]表明，阿片類藥物所致的瘙癢部分是通過初級感覺神經(jīng)元釋放P物質(zhì)(SP)來介導的。SP在小鼠和人類實驗中已被證實為炎癥神經(jīng)肽和強效內(nèi)源性瘙癢原，并且SP依賴激活感覺神經(jīng)元上的MRGPRs(MRGPRA1)誘發(fā)瘙癢。研究[9]發(fā)現(xiàn)，患有慢性肝病(包括PBC)且伴有瘙癢的受試者血清SP濃度比無瘙癢的受試者高12倍。SP拮抗劑在PBC相關瘙癢癥中的作用尚待探討。

2.4 類固醇代謝物

PBC是一種以女性為主的疾病，男女比約為1∶12, 主要見于40歲以上的患者。女性患者可能在月經(jīng)周期的黃體期、妊娠后期或激素替代治療期間出現(xiàn)瘙癢加重，提示女性性激素的作用可能與誘發(fā)瘙癢有關[8]。類固醇激素如孕酮和雌激素可能參與PBC相關瘙癢癥的發(fā)病機制，在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)的患者中表現(xiàn)的尤為明顯。孕酮和雌激素代謝物可以轉(zhuǎn)化為能夠誘發(fā)膽汁淤積的類固醇物質(zhì)[22]。其中一種孕酮代謝物(妊娠二醇硫酸鹽)，在小鼠中誘發(fā)了TGR5依賴的抓癢反應[23]。需要對類固醇代謝物進行進一步研究，以評估其PBC相關瘙癢癥中的作用機制。

2.5 5-羥色胺(5-HT)

5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，涉及廣泛的神經(jīng)通路。已證實外周神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT可引起瘙癢，其相關機制包括5-HT7受體和TRPA1的功能性偶聯(lián)激活以及瞬時受體香草素4(TRPV4)的獨立參與; 同時5-HT1A受體在脊髓中高表達，并與GRPR形成異質(zhì)復合體，能夠促進瘙癢信號傳導[23-25]。

2.6 組胺(Histamine)

組胺受體(HR)分為4種亞型，從H1到H4受體，其中H1受體(HRH1)與瘙癢密切相關, H3受體(HRH3)參與小鼠的抓撓行為, H4受體(HRH4)與誘發(fā)小鼠的瘙癢有關。研究[23]顯示，高濃度的BA可以引發(fā)肥大細胞釋放組胺，組胺水平在膽汁淤積性肝病的患者中顯著升高。然而，尚無研究證實組胺水平與膽汁淤積患者的瘙癢強度有關，也未觀察到典型的組胺特異性皮膚改變，并且抗組胺藥物在治療肝病相關瘙癢時大多無效[26], 僅對于有明顯夜間瘙癢癥狀可能導致失眠的患者，考慮使用鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。

3 循證治療

3.1 陰離子交換樹脂

陰離子交換樹脂為治療PBC相關瘙癢癥的一線藥物。其作用機制是可以結合和隔離許多兩性化合物，包括BA和其他潛在的腸道致癢原，從而阻止其通過回腸末端吸收進入循環(huán)。服藥后瘙癢癥狀通常在4～11 d內(nèi)改善，有效率達85%[27], 部分患者會胃腸道不適。在一項對照試驗[28]中，一種更有效的陰離子交換樹脂考來維侖能夠?qū)A水平降低近50%, 但與安慰劑相比，沒有觀察到對瘙癢強度的影響，有必要就其療效進行更多的研究。

3.2 貝特類

貝特類是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)的激動劑，目前研究[29]表明其對PBC相關瘙癢癥治療有效。苯扎貝特作為PPARs/PXR雙重激動劑，首先在日本被引入作為PBC的二線治療藥物，與UDCA聯(lián)合用于對UDCA單藥欠應答的患者，其機制是抑制肝臟合成和BA攝取[30]。苯扎貝特可有效降低瘙癢發(fā)生率，改善現(xiàn)有瘙癢的嚴重程度，并可能阻止PBC生化和組織學進展[31]。其他研究[32]也表明，貝特類藥物有望成為治療PBC相關瘙癢癥的主要方法，甚至可以用作控制疾病進展的輔助手段。

3.3 利福平

利福平可作為對于使用陰離子交換樹脂無效或不能耐受的PBC患者的二線治療藥物。利福平改善PBC相關瘙癢癥的作用機制是其作為細胞色素P-450(CYP-450)同工酶，特別是細胞色素P-450單加氧酶3A4(CYP3A4)有效誘導劑的作用，導致BA代謝和排泄速率增加，并且可抑制肝細胞攝取吸收BA[33]。利福平也能通過PXR依賴性機制，導致自身ATX(參與LPA合成的酶)水平下降，從而減少LPA的形成, 89%～100%的患者瘙癢癥狀得到改善, 78%～79%得到完全緩解。利福平的副作用包括體液變色、腎毒性、溶血作用以及對利福平敏感細菌的耐藥性，使用利福平超過2周可能會增加肝毒性的風險，因此需要對肝病患者進行嚴格的指導[34]。

3.4 阿片類拮抗劑

阿片類拮抗劑可為PBC相關瘙癢癥的三線治療藥物。阿片類拮抗劑緩解瘙癢的機制可能是通過阻斷阿片受體，并影響內(nèi)源性阿片樣肽，從而改變中樞和外周瘙癢和(或)疼痛信號。故阿片類拮抗劑可有效緩解PBC相關瘙癢癥, 100%的患者得到改善, 25%得到緩解[35]。但其不良反應主要為類似阿片類戒斷癥狀和慢性疼痛綜合征，因此應該從低劑量的每日劑量開始。

3.5 5-HT再攝取抑制劑

對上述治療有耐藥性的患者可以選擇舍曲林。舍曲林是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI), 是一種抗抑郁藥，其可以通過改變涉及5-HT的潛在瘙癢途徑而發(fā)揮作用。一項隨機對照試驗[36]證實，舍曲林對瘙癢的抑制作用與其抗抑郁作用無關, 91%的患者癥狀得到改善。舍曲林的不良反應包括失眠、腹瀉和幻覺等。由于舍曲林由肝臟代謝，對于晚期纖維化患者應謹慎使用。

4 侵入性治療

侵入性治療適用于對上述藥物治療無反應的患者?；颊呖蛇M行體分子吸附劑循環(huán)系統(tǒng)(MARS)[37]、血漿置換(Plasmapheresis)[38]和鼻膽管引流(ENBD)[15，39], 分別通過減少BA、膽紅素、ATX等潛在致癢原，進而改善PBC相關瘙癢癥。這些治療效果只能持續(xù)幾天或幾周，通常短期內(nèi)瘙癢會復發(fā)。肝移植(LT)可作為對藥物和侵入性治療無效的嚴重PBC相關瘙癢癥的最后手段。

5 實驗性治療

5.1 回腸頂端膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(IBAT/ASBT)抑制劑

IBAT/ASBT抑制劑是一種正在研究治療PBC相關瘙癢癥的新型藥物，可以降低BA的重吸收[40]。一項針對伴有瘙癢的PBC患者臨床隨機對照試驗[41]表明，與安慰劑相比, IBAT抑制劑可以顯著緩解瘙癢，這與BA水平降低和ATX水平降低有關。常見的副作用是腹瀉和腹痛, 33%的患者出現(xiàn)腹瀉, 14%的患者出現(xiàn)腹痛，這可能會限制其臨床應用。

5.2 光療

紫外線B(UVB)對PBC伴有治療藥物難治性瘙癢有一定作用。在一項觀察病例系列[42]中，平均治療次數(shù)(26±7)次(平均光療時間8周), 92%的PBC患者報告瘙癢明顯改善，僅有1例出現(xiàn)紅斑, 1例出現(xiàn)感覺異常。有學者[43]提出, UVB光療可能會減少瘙癢的感覺，一方面，因為其與真皮表皮連接處的瘙癢受體(角質(zhì)細胞和瘙癢特異性神經(jīng)末梢)相互作用; 另一方面，其可能改變或滅活了致癢原。

5.3 屈大麻酚

屈大麻酚中的活性物質(zhì)δ-9-四氫大麻酚已被證實在調(diào)節(jié)傷害感受通路、減輕夜間膽汁淤積性瘙癢和改善睡眠方面具有公認的作用[44]。一個小病例系列[45]報道了在3個因PBC引起的難治性瘙癢的受試者中使用屈大麻酚，每天3次，口服5 mg, 瘙癢完全緩解。雖然屈大麻酚在瘙癢中的作用機制尚不清楚，但該物質(zhì)具有鎮(zhèn)痛作用，對瘙癢可能產(chǎn)生類似影響。

6 小 結

對于PBC患者而言，瘙癢是一種常被低估的癥狀，具有顯著的個體差異，不同程度上影響了患者的生活質(zhì)量。本文總結了目前關于PBC相關瘙癢癥發(fā)病機制的研究，并評估了目前常見的實驗性治療方案?，F(xiàn)階段，對于PBC相關瘙癢癥機制的研究主要集中在致癢原的篩查上。BA仍為主要致癢原，其中DCA的作用凸顯; 而組胺的作用逐漸被否定。在治療上，陰離子交換樹脂仍是目前最常用、有效及高安全性的治療藥物; 貝特類藥物與UDCA聯(lián)用在緩解癥狀及疾病進展方面具有較好的應用前景; 而IBAT能夠同時降低BA及ATX水平，但其不良反應發(fā)生率較高，仍需進一步臨床驗證。

綜上所述，篩查PBC相關瘙癢癥的潛在致癢原以及對現(xiàn)有方案進行驗證，仍是下一步的主要研究方向。