何佳娓, 殷夢媚, 李曉波

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 腦科中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、姿勢異常等，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，好發(fā)于65歲以上人群[1]。帕金森病的病理機(jī)制是黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)元的變性和丟失。帕金森病可在環(huán)境和遺傳基因的影響下發(fā)病，約5%的患者為基因突變發(fā)病。隨著基因診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的由基因致病的帕金森病患者被發(fā)現(xiàn)，其中常見的致病基因包括以顯性遺傳為表現(xiàn)形式的LRRK2、SNCA、VPS35和以隱性遺傳為表現(xiàn)形式的PRKN、PINK1、DJ1/PARK7[2]。PRKN被認(rèn)為可能是神經(jīng)末梢突觸囊泡內(nèi)吞作用的潛在調(diào)節(jié)因子，為帕金森病的致病基因之一[3]。目前，國內(nèi)有關(guān)常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病的病例報(bào)告較少，本研究報(bào)告1例由PRKN基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型的病例，探討其臨床表現(xiàn)、基因特點(diǎn)及診治方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者33歲，男性，于2020年12月21日因“雙下肢乏力、行走不穩(wěn)13年”入住江蘇省蘇北人民醫(yī)院?，F(xiàn)病史: 患者13年前外傷跌倒后出現(xiàn)行走不穩(wěn)，站立時(shí)雙腿膝關(guān)節(jié)輕度屈曲，步行不能走直線，步幅小且頻率快，向前、向后傾倒，晨起時(shí)癥狀輕，至晚間、深夜逐漸加重，曾在江蘇省蘇北人民醫(yī)院查頭顱、頸椎、腰椎磁共振成像(MRI)均提示未見明顯異常，肌電圖提示周圍神經(jīng)不完全受損，以感覺傳導(dǎo)受損較為嚴(yán)重，當(dāng)時(shí)未予重視。2012年時(shí)上述癥狀逐漸加重，至上海某三甲醫(yī)院就診，診斷為“心理障礙”，給予抗焦慮、抗抑郁類藥物治療，具體不詳，未見明顯好轉(zhuǎn)。2013年在江蘇省蘇北人民醫(yī)院心理科就診，初步診斷為“遺傳性共濟(jì)失調(diào)”，給予抗焦慮治療后無明顯效果，給予1/4片美多巴治療后主訴癥狀明顯緩解，活動(dòng)行走可，考慮為“帕金森病”出院。出院后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，自服美多巴后即可緩解，遂自行加大美多巴劑量, 2015年時(shí)最多達(dá)到每次1/2片, 7次/d, 加量后出現(xiàn)頭部不自主抖動(dòng)現(xiàn)象，遂自行減量，近期自服1/3片美多巴, 4～5次/d, 每次服藥后癥狀緩解約1 h, 而后癥狀較服藥前相仿。為求進(jìn)一步診治，患者來江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診，擬診斷“錐體外系綜合征”入院，患者病程中無發(fā)熱、咳嗽、腹痛、腹瀉、胸悶、心慌等癥狀，進(jìn)食可，夜眠欠佳，二便正常，無特殊既往史、個(gè)人史、家族史。

查體: 神志清，兩側(cè)額紋對稱，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑3.0 mm, 對光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)自如，未觀察到眼震; 鼻唇溝無變淺，口角無歪斜，伸舌居中，頸軟，布氏征、克氏征陰性; 兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率78次/min, 律齊，未聞及雜音; 腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，下肢近端肌力4級(jí)，其余肢體肌力及肌張力正常，腱反射存在，病理征未引出，感覺查體未見異常，共濟(jì)檢查正常，異常步態(tài)。

輔助檢查: ① 頭顱MRI顯示右側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)少許缺血灶，左側(cè)額竇囊腫(圖1)。② 頭顱磁敏感顯示兩側(cè)黑質(zhì)“燕尾征”稍模糊(圖2)。③ 肌電圖顯示左尺神經(jīng)末端感覺傳導(dǎo)波幅降低，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)及F波未見異常; 雙側(cè)腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅正常，小頭下傳導(dǎo)速度大于中踝; 感覺傳導(dǎo)未引出; 雙側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅正常; F波未見異常; 其余所檢神經(jīng)傳導(dǎo)及重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)未見異常，提示下肢周圍神經(jīng)髓鞘損傷; 新斯的明試驗(yàn)陰性。④ 胸部CT顯示右肺上葉磨玻璃密度小結(jié)節(jié)影。⑤ 腰椎MRI顯示腰椎生理彎曲變直，L4椎體失穩(wěn)，L4/5椎間盤變性膨出。⑥頭顱CT、腦動(dòng)脈超聲未見異常。⑦ 血常規(guī)、血清銅藍(lán)蛋白、抗“O”抗體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等檢查未見明顯異常。⑧基因檢測時(shí)取患者乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血，由廣州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行低深度全基因組測序分析(CNV-seq), 并與加利福尼亞大學(xué)圣克魯茲分校(UCSC)數(shù)據(jù)庫提供的人類基因組參考序列(hg19)進(jìn)行比對，結(jié)果顯示受檢者檢出6號(hào)染色體q26位置約80 kb的缺失變異，為致病性變異，該染色體區(qū)間包含PRKN基因(EX5)區(qū)(圖3、4), 該基因缺失與“常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型”有關(guān)。

圖1 頭顱MRI結(jié)果(DWI序列無明顯異常)

圖2 頭顱磁敏感ESWAN序列(箭頭指向處可見“燕尾征”模糊)

圖3 6號(hào)染色體檢測結(jié)果

圖4 6號(hào)染色體位置存在約80 kb的缺失變異

2 討 論

常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病是一種早發(fā)型家族性帕金森病，其除了具有帕金森病的典型癥狀，還具有發(fā)病年齡多低于40歲、疾病進(jìn)展緩慢、左旋多巴可緩解癥狀但副作用明顯、反射亢進(jìn)等特點(diǎn)[4-5]。部分患者晚期可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為輕度感覺障礙和腱反射減弱[6]。目前，已有10多個(gè)基因被發(fā)現(xiàn)與早發(fā)型帕金森病相關(guān)，包括PRKN在內(nèi)[7]。研究[8]顯示,PRKN突變引起的帕金森病約占常染色體隱性帕金森病的50%和早發(fā)型散發(fā)性帕金森病的15%。PRKN是位于染色體6q25.2～q27.7中的Parkin RBR E3泛素蛋白連接酶基因，其突變常表現(xiàn)為外顯子重排、缺失或錯(cuò)義[9]。與其他基因突變的臨床表現(xiàn)相比,PRKN突變引起的早發(fā)型帕金森病的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)[10]主要有: 發(fā)病年齡更早，大多在30歲左右發(fā)病; 肌張力障礙往往為對稱性發(fā)作且更為常見; 左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)更為明顯; 認(rèn)知障礙較少見。本例患者20歲時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為姿勢障礙、行走不穩(wěn)、肌肉強(qiáng)直，肌電圖檢查結(jié)果顯示已出現(xiàn)周圍神經(jīng)受損、感覺傳導(dǎo)異常，與上述常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病表現(xiàn)相符。另外，本例患者有晝夜波動(dòng)現(xiàn)象，但其新斯的明試驗(yàn)呈陰性且胸部CT未見明顯異常，因此排除重癥肌無力的可能性。該患者血清銅藍(lán)蛋白、抗“O”抗體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等均未見明顯異常，可排除肝豆?fàn)詈俗冃?、小舞蹈病的診斷可能。根據(jù)患者臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮診斷為遺傳性帕金森病的可能性較大，建議患者完善相關(guān)基因檢測。在征得患者同意后行基因檢測，結(jié)果顯示患者6號(hào)染色體q26位置存在約80 kb缺失變異，該染色體區(qū)間包含PRKN基因(EX5)區(qū)，故PRKN為其致病基因。對患者家族進(jìn)行調(diào)查并對其父母進(jìn)行基因檢測，未發(fā)現(xiàn)有類似PRKN基因突變，而PRKN基因?yàn)槌Ｈ旧w隱性遺傳性青少年型帕金森病的致病基因，故本例患者最終確診為常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型。

本例患者起病早、進(jìn)展緩慢，主要表現(xiàn)為肌張力障礙，對于懷疑為青少年型帕金森病的患者，詳細(xì)而全面的檢查及評(píng)估是必要的，包括對其家族史、現(xiàn)病史的詢問，細(xì)致的查體以及完善的輔助檢查。此外，對于此類患者，必要時(shí)都應(yīng)進(jìn)行二代測序基因檢測。PRKN基因突變引起的常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型屬于單基因帕金森病，其主要發(fā)病機(jī)制可能是線粒體功能障礙，因此應(yīng)用基因型驅(qū)動(dòng)療法來改善線粒體生物功能及抗氧化可能是其治療手段之一[11], 但這種療法的有效性未得到驗(yàn)證且費(fèi)用昂貴，導(dǎo)致其尚未在臨床廣泛應(yīng)用。目前，帕金森病的治療主要是補(bǔ)充內(nèi)源性多巴胺，以左旋多巴為主，輔以物理治療、言語治療及定期康復(fù)鍛煉。本例患者服用1/4片美多巴即出現(xiàn)頭部不自主抖動(dòng)現(xiàn)象且存在“關(guān)期”長、“開期”短的特點(diǎn)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)左旋多巴可緩解帕金森病的癥狀，但伴有運(yùn)動(dòng)障礙、波動(dòng)現(xiàn)象、神經(jīng)精神癥狀等不良反應(yīng)[12], 與本例患者表現(xiàn)相符，江蘇省蘇北人民醫(yī)院聯(lián)合使用二苯二氮雜卓類藥物后，患者頭部抖動(dòng)癥狀緩解。

綜上所述，本研究報(bào)道了1例常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病2型的男性患者，基因診斷結(jié)果顯示該患者PRKN基因突變，考慮為其致病因素，故基因診療技術(shù)為本病主要診療手段之一。目前，青少年型帕金森病的診斷和治療仍較為困難，患者發(fā)病年齡早且進(jìn)展緩慢，多導(dǎo)致該病診斷延誤，嚴(yán)重影響了患者的日常生活及工作。治療方面，多巴胺替代療法的治療效果尚可，但副作用明顯。隨著對基因驅(qū)動(dòng)療法的深入研究，相信在不久的未來，常染色體隱性遺傳性青少年型帕金森病或可得到更為有效的治療。