杜曉紅 李淑芬 張麗

(1 內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院，呼和浩特 010020；2 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼和浩特 010017)

鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)首先從鸚鵡體內(nèi)分離出來(lái)，是引起禽類呼吸道和消化道疾病的病原體，并可引起人類和多種動(dòng)物的感染，如鸚鵡熱、肺炎及心內(nèi)膜炎等。鸚鵡熱衣原體傳播可由人直接吸入或間接接觸疫鳥(niǎo)干性糞便的氣溶膠、羽毛灰塵或呼吸道分泌物而引起感染[1]。近年有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，鸚鵡熱衣原體肺炎約可占社區(qū)獲得性肺炎的1%[2]。鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現(xiàn)有多樣性，典型臨床表現(xiàn)為高熱、惡寒、頭痛、肌痛、咳嗽和肺部浸潤(rùn)性病變等特征。一般癥狀頗似感冒或呼吸道感染，但多見(jiàn)發(fā)生肺炎[3]，有時(shí)也可僅僅表現(xiàn)為不明原因肝炎[4]。

此例患者為農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)個(gè)體，有鸚鵡熱衣原體暴露可能。發(fā)病前期使用β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無(wú)效，病情進(jìn)展迅速，一度危重，后經(jīng)新一代基因測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing, NGS)對(duì)病原微生物DNA高通量基因檢測(cè)后提示：鸚鵡熱衣原體感染，針對(duì)病原菌用藥后，病情轉(zhuǎn)危為安，好轉(zhuǎn)出院?，F(xiàn)將診療過(guò)程分析如下。

1 病例介紹

1.1 病歷資料

患者，男，68歲，身高172 cm，體重77 kg，高血壓病史9年、糖尿病病史5年；于2019年8月29日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、周身肌肉酸痛，無(wú)明顯流涕、鼻塞、打噴嚏等卡他癥狀，無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)咳嗽、咳痰，自覺(jué)為“感冒”，口服“感冒靈顆?！?具體劑量不詳)，自覺(jué)上述癥狀有所好轉(zhuǎn)后停藥。于2019年8月31日，患者出現(xiàn)惡心、并伴有噴射樣嘔吐1次，嘔吐物為黃綠色胃內(nèi)容物，未予重視，第二日再次出現(xiàn)上述癥狀，遂就診于當(dāng)?shù)啬橙拙C合醫(yī)院，門(mén)診查頭顱CT及腹部CT未見(jiàn)明顯異常，當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，就診于當(dāng)?shù)亓硪患胰拙C合醫(yī)院，考慮為“急性胃腸炎”，建議社區(qū)抗感染治療，于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院針對(duì)“胃腸炎”治療(治療方案不詳)，無(wú)效。2019年9月2日，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺下葉實(shí)變，給予靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星(劑量不詳)治療3d，嘔吐好轉(zhuǎn)，持續(xù)發(fā)熱，近3日患者出現(xiàn)氣短，呈進(jìn)行性加重，伴咳嗽、咳痰，痰為黃色黏痰，量多，不易咳出，痰培養(yǎng)提示“革蘭陽(yáng)性球菌”。2019年9月5日患者于我院就診，患者來(lái)源社區(qū)，入院時(shí)已有感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，故以“右肺下葉肺部陰影——社區(qū)獲得性肺炎”收入呼吸與危重癥學(xué)科住院治療。

1.2 診療經(jīng)過(guò)

患者來(lái)源社區(qū)，9月5日入院后初步診斷為社區(qū)獲得性肺炎，選擇哌拉西林舒巴坦鈉(4:1)(湖北威爾曼制藥股份有限公司，批號(hào)：190402)(5 g，ivgtt，q12 h)進(jìn)行抗感染治療，化驗(yàn)示：白細(xì)胞(WBC)：9.3×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)：193 mg/L；降鈣素原(PCT)：0.581 ng/mL，體溫：38.5℃，血氧分壓45.0 mmHg ，一日后患者癥狀加重，急查肺增強(qiáng)CT：左肺上葉及右肺下葉大片實(shí)變影，呈蜂窩狀改變。結(jié)合患者職業(yè)為農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)賣(mài)饅頭個(gè)體，平素習(xí)慣性用手指沾唾液點(diǎn)鈔票，涉及致病病原體種類比較多，故于9月6日更改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AM1241)(3 g，ivgtt，q8 h)聯(lián)合莫西沙星(生產(chǎn)企業(yè)：Bayer AG，批號(hào)：BJ44173)(0.4g，ivgtt，qd)抗感染治療?；颊呷鐜髿饧奔又兀?dú)夥治鼋Y(jié)果：pH7.48，二氧化碳分壓30.6 mmHg，血氧分壓47.0 mmHg，全血二氧化碳總濃度20.1 mmol/L，血漿二氧化碳總濃度23.3 mmol/L，氧飽和度86.4%，提示I型呼吸衰竭，予以無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，患者呼吸急促，呼吸頻率達(dá)35～40次/min，轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)室治療；患者查呼吸道病原體IgM抗體(含嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒)陰性，H7亞型禽流感病毒抗原陰性，痰及血細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。于9月6日行支氣管鏡下肺泡灌洗，取支氣管肺泡灌洗液送細(xì)菌培養(yǎng)及新一代基因測(cè)序技術(shù)(NGS)對(duì)病原微生物DNA高通量基因檢測(cè)?；颊吒腥景Y狀重，雙肺多發(fā)斑片、大片狀磨玻璃密度影及實(shí)變影，體溫：38.7℃，CRP：186.870 mg/L，入院后病情一直呈進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，臨床診斷重癥肺炎。病原學(xué)結(jié)果未出，且不排除病毒性肺炎可能，遂改予亞胺培南/西司他丁鈉(Merck Sharp&Dohme Corp，批號(hào)：8012105)(40 mL/h，0.16 g，微泵泵入q8 h)+利奈唑胺葡萄糖注射液(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：18G05U08)(0.6 g，靜脈滴注，q12 h)+奧司他韋(宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：0221903034)(75 mg，bid，鼻飼)治療，治療2d后，病情仍無(wú)改善。9月10日復(fù)查結(jié)果示：WBC16.55×109/L，CRP 146.740 mg/L，支氣管肺泡灌洗液NGS結(jié)果顯示鸚鵡熱衣原體(衣原體屬序列數(shù)1051，鸚鵡熱衣原體序列數(shù)717)，故將抗感染治療方案調(diào)為：注射用鹽酸多西環(huán)素(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆?hào)：20190201)(0.1 g，靜脈滴注，q12 h)+莫西沙星氯化鈉注射液(Bayer AG，批號(hào)：BJ44173)(0.4 g，靜脈滴注，qd)，用藥第2天起患者體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

該方案治療10d，復(fù)查胸部CT可見(jiàn)肺部病灶較前明顯吸收，9月12日復(fù)查PCT降至＜0.1 ng/mL，9月17日復(fù)查WBC降至4.13×109/L，CRP降至9.62 mg/L，相關(guān)炎性指標(biāo)較前明顯下降，接近正常范圍，該方案治療效果明顯(患者入院后抗感染治療方案如表1所示，部分化驗(yàn)結(jié)果如圖1～3所示)，患者病情好轉(zhuǎn)于9月20日出院。1個(gè)月后隨訪，患者一般情況良好，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

如表1，圖1～3所示：9月10日針對(duì)病原菌用藥后，于9月12日復(fù)查化驗(yàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原均明顯下降。

表1 患者入院后抗感染治療方案Tab.1 Anti-infection treatment plan for the patient after admission

2 分析討論

2.1 經(jīng)驗(yàn)診斷

社區(qū)獲得性肺炎(community acquiredpneumonia pneumonia，CAP)是常見(jiàn)的呼吸道疾病之一，人群普遍易感，重癥患者表現(xiàn)為以呼吸衰竭為主的多臟器功能損傷，危及生命。研究表明，CAP的病死率與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中重癥CAP患者病死率達(dá)23%～47%[5-7]。由于CAP病原菌構(gòu)成復(fù)雜，新發(fā)、未知、耐藥病原體層出不窮，使抗感染治療的難度日益加大，造成巨大的醫(yī)患?jí)毫?。病原學(xué)診斷的延遲影響治療、病情發(fā)展及預(yù)后，尤其是對(duì)于重癥感染的患者，及時(shí)準(zhǔn)確地明確病原菌種類，進(jìn)行精準(zhǔn)的抗感染治療是成功救治重癥CAP的關(guān)鍵。成人社區(qū)獲得性肺炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實(shí)，社區(qū)獲得性肺炎致病病原體包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體、軍團(tuán)菌，厭氧菌及病毒[8]。本例患者在入院診斷中忽略了鳥(niǎo)類接觸史，初始針對(duì)CAP常見(jiàn)病原菌用藥后，治療效果不理想，病情進(jìn)展迅速，后及時(shí)采用了NGS檢測(cè)技術(shù)，對(duì)患者的病因進(jìn)行了確診，針對(duì)性用藥后，患者才轉(zhuǎn)危為安。

鸚鵡熱衣原體是革蘭染色陰性，細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，具有宿主廣泛性，家禽、家畜、鳥(niǎo)類、野生動(dòng)物均可感染，經(jīng)氣溶膠或密切接觸可發(fā)生人畜傳染，傳播途徑復(fù)雜[9]。隨著動(dòng)物的遷徙，寵物鳥(niǎo)類飼養(yǎng)的增多，鸚鵡熱衣原體感染近年來(lái)呈逐年上升的趨勢(shì)[4]。

鸚鵡熱衣原體肺炎為人通過(guò)接觸受感染的鳥(niǎo)類或吸入受其分泌物及糞便污染的塵埃而發(fā)生肺部感染。潛伏期1～2周，長(zhǎng)者可達(dá)45d，感染后可引起全身癥狀，可表現(xiàn)為流感樣癥狀并伴有貧血、肝臟功能障礙和胃腸道癥狀，如嘔吐、腹瀉等，中樞神經(jīng)也會(huì)受累[10]。本例患者由初始為感冒癥狀，后有肺炎表現(xiàn)，且病程中伴有嘔吐、肝損害，與文獻(xiàn)報(bào)道的癥狀一致。

大多數(shù)患者白細(xì)胞數(shù)正常[11]。如存在系統(tǒng)性疾病，患者可能會(huì)出現(xiàn)肝酶異常、低鈉血癥和血尿素氮/肌酐升高[12]。此患者入院時(shí)白細(xì)胞9.3×109/L，正常范圍，后期肝酶出現(xiàn)升高。臨床需根據(jù)患者癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及流行病學(xué)史與病毒、真菌引起的肺部感染相鑒別。

該患者是一例社區(qū)獲得性鸚鵡熱衣原體肺炎的病例，入院后多次行痰液培養(yǎng)，在常規(guī)檢測(cè)沒(méi)有病原學(xué)依據(jù)的情況下，多次調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案，效果均不理想，患者病情處于加重趨勢(shì)。直到9月10日(入院后第六天)患者支氣管肺泡灌洗液NGS檢查提示鸚鵡熱衣原體感染，給予病原學(xué)治療才有明顯療效。

2.2 檢測(cè)技術(shù)

在經(jīng)驗(yàn)治療效果不佳，致病病原體不明，常規(guī)微生物檢測(cè)方法無(wú)陽(yáng)性提示的情況下，如何快速、準(zhǔn)確找到致病病原體，給予精準(zhǔn)抗感染治療，改善不良預(yù)后，是臨床治療過(guò)程的迫切問(wèn)題。目前，對(duì)于衣原體感染的診斷方法有微量免疫熒光法(MIF)、數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)基因檢測(cè)[13]、及新一代基因測(cè)序技術(shù)(NGS)等，這些方法各有優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于重癥感染病例，傳統(tǒng)方法在檢測(cè)時(shí)間、陽(yáng)性率和特異性方面存在局限性。本患者采用的是NGS，NGS功能強(qiáng)大，但實(shí)驗(yàn)操作難度大，監(jiān)測(cè)周期長(zhǎng)，成本較高，只能在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，醫(yī)院推廣難度大，適合用于探索大多數(shù)醫(yī)院檢驗(yàn)室不能檢出的不常見(jiàn)的病原微生物的檢測(cè)，但NGS技術(shù)在重癥社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)快速診斷中具有重要的意義[14]。

鸚鵡熱衣原體因缺乏常規(guī)檢測(cè)[15]，感染患者由于臨床癥狀無(wú)特異性而不易識(shí)別，如有明確的鸚鵡熱衣原體暴露史，早期使用NGS檢測(cè)方法，及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)診斷以指導(dǎo)臨床合理用藥，對(duì)降低患者病死率、改善不良預(yù)后、減少住院時(shí)間及費(fèi)用和減少因應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥增加，均具有重大意義。

2.3 治療方法

由于鸚鵡熱衣原體缺乏細(xì)胞壁，使用作用于細(xì)胞壁的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物無(wú)效。首選細(xì)胞內(nèi)活性高的四環(huán)素類藥物[16]，也可選用大環(huán)內(nèi)酯類及呼吸喹諾酮類等抗菌藥，大環(huán)內(nèi)酯類藥物為兒童首選藥物[17]，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物在過(guò)去10年耐藥率也成倍增加[18]，莫西沙星對(duì)衣原體屬具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)鸚鵡熱衣原體的最低抑菌濃度為0.03～0.125μg/mL，國(guó)外也有個(gè)案報(bào)道提示喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體有效[19]。抗感染療程一般為10～14d，部分難治性病例可延長(zhǎng)至3周左右[20]，此例患者入院前后曾間斷應(yīng)用莫西沙星治療，臨床療效不理想，考慮可能與其用藥療程或者出現(xiàn)耐藥的情況相關(guān)。在病原學(xué)結(jié)果提示為鸚鵡熱衣原體感染后采用了多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星的治療方案，治療效果明顯，用藥療程10d，1月后隨訪，恢復(fù)良好，未復(fù)發(fā)。

常規(guī)情況下，大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類單一種類用于衣原體感染即可，不主張聯(lián)合用藥，但此例患者為鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎患者，病情危急，且病原學(xué)結(jié)果出來(lái)之前曾使用過(guò)莫西沙星治療，效果欠佳。聯(lián)合用藥可發(fā)揮不同類別抗生素的協(xié)同作用，其一：多西環(huán)素抗菌機(jī)制為抑制肽鏈的延長(zhǎng)、抑制蛋白質(zhì)的合成，莫西沙星的作用機(jī)制為干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶，從而干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從不同機(jī)制達(dá)到協(xié)同的抗菌效果；其二：莫西沙星和多西環(huán)素在預(yù)防耐藥上有協(xié)同作用，可關(guān)閉細(xì)菌突變選擇窗，延緩降低耐藥率的發(fā)生；故綜合考慮此例患者采用多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星治療。

通過(guò)對(duì)此病例的診療經(jīng)過(guò)的梳理，給臨床診療提供了一些啟發(fā)：臨床上對(duì)于有禽類接觸史、β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無(wú)效但肺部感染癥狀體征不見(jiàn)轉(zhuǎn)歸或加重的患者應(yīng)警惕鸚鵡熱衣原體感染。盡管衣原體感染多見(jiàn)于年齡小于60歲且基礎(chǔ)疾病較少的成年人[21]，本例患者年齡為68歲，且有高血壓病史9年、糖尿病病史5年的基礎(chǔ)病，但對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎入院的患者，經(jīng)驗(yàn)性使用β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無(wú)效的情況下，如患者有禽類接觸史，應(yīng)考慮是否有不典型病原體如鸚鵡熱衣原體感染的可能。