史金玉，王帥，趙海濱，馬迪

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

高血壓以體循環(huán)動(dòng)脈血壓(收縮壓和/或舒張壓)升高為主要特征，是腦卒中、冠心病等心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害人類的身體健康[1]。高血壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性高血壓占95%。我國(guó)高血壓的人數(shù)高達(dá)2.45億，且其患病率和死亡率仍處于上升階段[2]。焦慮是一種以發(fā)作性或持續(xù)性緊張、恐懼和擔(dān)憂等主要臨床表現(xiàn)的心理障礙，伴有相應(yīng)的生理反應(yīng)和自主神經(jīng)癥狀[3]，可能通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、興奮交感神經(jīng)、抑制迷走神經(jīng)，促進(jìn)兒茶酚胺類激素的釋放，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，血壓升高[4-5]。高血壓患者由于缺乏對(duì)病情的認(rèn)知，過(guò)度擔(dān)憂身體狀況及預(yù)后，可產(chǎn)生緊張焦慮情緒。研究表明，與患有高血壓但不知曉也未予治療的人群相比，知曉自己患有高血壓并進(jìn)行降血壓治療的人群發(fā)生焦慮的風(fēng)險(xiǎn)更高[6-7]。高血壓和焦慮兩者互為因果，相互影響。目前，該病的治療方式主要是降血壓聯(lián)合抗焦慮藥物進(jìn)行治療，但抗焦慮藥物具有依賴性和成癮性，且價(jià)格昂貴，患者耐受性和依從性差。

近年來(lái)，中藥治療高血壓合并焦慮的有效性和安全性已逐漸被認(rèn)可和關(guān)注。研究表明，中藥既可以降低患者血壓水平，又能改善焦慮，且不良反應(yīng)小，但是目前尚無(wú)相關(guān)循證學(xué)依據(jù)。因此，本研究擬采用Meta分析的方法，對(duì)中醫(yī)藥治療高血壓合并焦慮的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索Pubmed、the Cochrane Library、CNKI、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年12月。中文檢索詞為血壓、高血壓、焦慮、情緒障礙、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、中藥(包括草藥、湯、丸、散、顆粒、膠囊)。英文檢索詞為blood pressure，hypertension，anxiety，emotional disorder,TCM，traditional Chinese medicine,traditional Chinese drug(indude Chinese herbal medicine，decoction，granule，capsule)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型中藥治療高血壓合并焦慮的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中、英文文獻(xiàn)研究，文獻(xiàn)中至少報(bào)告1項(xiàng)觀察的指標(biāo)。

1.2.2 研究對(duì)象原發(fā)性高血壓合并焦慮患者，年齡、性別、地域、種族不限。原發(fā)性高血壓的診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南》或者WHO/ISH標(biāo)準(zhǔn)；焦慮診斷參照《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》，采用漢密爾頓焦慮量表(hamilton axiety scale，HAMA)或者焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS)進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3 干預(yù)措施對(duì)照組為常規(guī)降血壓藥物治療，主要包括苯磺酸氨氯地平片、硝苯地平緩釋片、培哚普利等；干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥辨證治療，中藥劑型不限，療程不限，給藥方式為口服。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究的受試者伴有抑郁、圍絕經(jīng)期高血壓、更年期高血壓及老年單純收縮期高血壓；干預(yù)組措施包含耳穴埋豆、針刺療法、八段錦、中醫(yī)情志護(hù)理、心理干預(yù)等治療；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類和經(jīng)驗(yàn)研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只保留1篇。

1.4 資料提取按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者獨(dú)立對(duì)檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，有任何分歧難以確定是否納入的研究則由第三方評(píng)價(jià)。確定納入文獻(xiàn)后，由兩位研究者獨(dú)立提取學(xué)者信息(姓名)和研究文獻(xiàn)的資料(發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別比、平均年齡、中醫(yī)證型、干預(yù)措施、療程和結(jié)局等指標(biāo))歸入信息提取表，若有信息不全者，及時(shí)聯(lián)系原作者，并對(duì)結(jié)果展開(kāi)交叉比較，若意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，則由第三方評(píng)價(jià)裁定。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具(risk of bias，ROB)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括6個(gè)條目：隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案的隱藏、對(duì)受試者和研究者是否運(yùn)用盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者是否運(yùn)用盲法、結(jié)局指標(biāo)報(bào)告是否客觀完整以及其他偏倚。最終對(duì)納入文獻(xiàn)的各個(gè)條目分別給出高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定的質(zhì)量評(píng)價(jià)。這項(xiàng)工作也是由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，交叉核對(duì)結(jié)果，出現(xiàn)分歧時(shí)由第三方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過(guò)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.4軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)進(jìn)行描述，連續(xù)型變量采用均值差(mean difference，MD)描述，采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來(lái)描述結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的區(qū)間估計(jì)。通過(guò)Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)各個(gè)研究間的異質(zhì)性，若P<0.1，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P≥0.1，則認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2值是分析異質(zhì)性大小的定量指標(biāo)，若I2≤50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并積極尋找異質(zhì)性來(lái)源。在某個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)超過(guò)10篇時(shí)，通過(guò)繪制漏斗圖以判定是否存在發(fā)生偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過(guò)收集各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到917篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)軟件初步查重后，閱讀題目摘要和精讀全文，最終納入18篇文獻(xiàn)[8-25]，均為中文文獻(xiàn)。具體篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終共納入18篇文獻(xiàn)，樣本總量為1 287例，其中干預(yù)組采用中藥聯(lián)合常規(guī)降血壓藥物治療，共646例，對(duì)照組僅采用常規(guī)降血壓藥物治療，共641例。各研究信息見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究基線資料

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的18篇研究，全部為中文文獻(xiàn)。其中5項(xiàng)研究[9-12，16]的隨機(jī)方法提出是用“隨機(jī)數(shù)字表”，9項(xiàng)研究[13-15，19-23，25]只提到“隨機(jī)”，4項(xiàng)研究[8，17-18，24]提到按照就診順序隨機(jī)。僅1項(xiàng)研究[9]提及將隨機(jī)卡裝入不透光的信封密封進(jìn)行分配隱藏，2項(xiàng)研究[11，23]對(duì)研究者和受試者使用盲法，所有研究均未提及是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲。所有研究均客觀完整報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)。2項(xiàng)研究[12，24]未提及基線資料是否可比，其他研究均報(bào)道基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 臨床療效Meta分析

目前主流的移動(dòng)應(yīng)用開(kāi)發(fā)方式可分為Native App、Hybrid App和Web App三種。Hybrid App是Native App和Web App的中庸產(chǎn)物，既具有Native App良好用戶體驗(yàn)的特點(diǎn)，又具有Web App跨平臺(tái)的特性。Hybrid App是一種十分具有潛力的移動(dòng)應(yīng)用開(kāi)發(fā)模式，按網(wǎng)頁(yè)技術(shù)與原生應(yīng)用技術(shù)的混合程度可以分為三類：多View混合型、單View混合型以及Web主體型[2]。

2.4.1 降血壓療效共納入13項(xiàng)[8，9，11，13-18，20，22-24]研究，包含926例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，干預(yù)組降血壓療效明顯升高(RR：1.29，95%CI[1.20，1.39])，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.92，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的降血壓療效。見(jiàn)圖3。

圖3 降血壓療效的Meta分析

2.4.2 收縮壓共納入13項(xiàng)[9-12，14-16，19-21，23-25]研究，包含871例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組收縮壓極顯著低于對(duì)照組[MD：-10.15，95%CI(-13.03，-7.28)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.92，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯降低高血壓合并焦慮患者的收縮壓。見(jiàn)圖4。

圖4 收縮壓的Meta分析

2.4.3 舒張壓共納入13項(xiàng)[9-12，14-16，19-21，23-25]研究，包含871例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組舒張壓極顯著低于對(duì)照組[MD：-7.18，95%CI(-8.14，-6.22)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=14.67，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯降低高血壓合并焦慮患者的舒張壓。見(jiàn)圖5。

圖5 舒張壓的Meta分析

2.4.4 中醫(yī)證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，共納入7項(xiàng)[9-11，16，20，21，23]研究，包含486例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 1，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，干預(yù)組中醫(yī)證候療效極顯著升高(RR：1.56，95%CI[1.20，2.03])，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.33，P=0.000 9)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的中醫(yī)證候療效。見(jiàn)圖6。

圖6 中醫(yī)證候療效的Meta分析

2.4.5 HAMA評(píng)分比較共納入12項(xiàng)[8-10，14，17-21，23-25]研究，包含766例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組HAMA量表評(píng)分極顯著低于對(duì)照組(MD：-6.09，95%CI[-8.35，-3.84])，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.30，P<0.000 01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯改善高血壓合并焦慮患者的焦慮狀態(tài)。見(jiàn)圖7。

圖7 HAMA量表的Meta分析

2.4.6 SAS評(píng)分比較共納入4項(xiàng)[11-12，16，22]研究，包含295例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組SAS量表評(píng)分極顯著低于對(duì)照組(MD：-8.92，95%CI[-15.78，-2.06])，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.55，P=0.01)，提示在常規(guī)降血壓基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯改善高血壓合并焦慮患者的焦慮狀態(tài)。見(jiàn)圖8。

圖8 SAS量表的Meta分析

2.4.7 不良反應(yīng)共有9項(xiàng)[9，11-12，14，16-17，20，23，25]研究提及不良反應(yīng)，均報(bào)告兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)以及肝腎功能等安全性指標(biāo)未見(jiàn)異常變化。

2.4.8 異質(zhì)性分析收縮壓、舒張壓、HAMA評(píng)分和SAS評(píng)分的Meta分析中顯示各研究結(jié)果間存在較大的異質(zhì)性。為了尋找其異質(zhì)性來(lái)源，將各項(xiàng)研究的樣本量、年齡、高血壓分級(jí)和療程作為自變量進(jìn)行了亞組分析。其中一項(xiàng)研究[9]的療程為30 d，將其歸類療程為4周進(jìn)行分析。對(duì)收縮壓和舒張壓進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)：收縮壓療程大于4周組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.92，I2=0%)；療程為4周組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=86%)。舒張壓療程大于4周組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.24，I2=28%)；療程為4周組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=96%)。研究認(rèn)為，收縮壓和舒張壓的異質(zhì)性來(lái)源可能與中藥治療高血壓合并焦慮患者的療程相關(guān)，見(jiàn)圖9、圖10。

對(duì)HAMA評(píng)分進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 1，I2=81%)；年齡<60歲組，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=94%)。認(rèn)為HAMA評(píng)分的異質(zhì)性來(lái)源可能與高血壓合并焦慮患者的年齡相關(guān)，見(jiàn)圖11。對(duì)SAS評(píng)分進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性結(jié)果均未見(jiàn)明顯改變，故放棄合并，僅進(jìn)行描述性分析。

圖9 收縮壓-療程分組分析

圖10 舒張壓-療程分組分析

2.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)本次Meta分析納入文獻(xiàn)≥10篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，觀察降血壓療效、收縮壓、舒張壓和HAMA量表的漏斗圖，結(jié)果顯示降血壓療效的漏斗圖散點(diǎn)分布左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小。而收縮壓、舒張壓和HAMA量表的漏斗圖散點(diǎn)分布完全不對(duì)稱，且較分散偏離，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能與納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量及樣本量大小等因素相關(guān)，見(jiàn)圖12～圖15。

圖11 HAMA量表-年齡分組亞組分析

圖12 降血壓療效的漏斗圖

圖13 收縮壓的漏斗圖

圖14 舒張壓的漏斗圖

圖15 HAMA量表的漏斗圖

3 討論

近年來(lái)，隨著生活方式的改變和工作節(jié)奏的日益加快，高血壓合并焦慮的患病率逐年升高，兩者互為因果，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)調(diào)查研究顯示，高血壓患者焦慮的發(fā)生率可達(dá)35.2%～38.5%[26-27]；國(guó)外對(duì)一項(xiàng)納入168 630例高血壓患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，其中有4.3%的患者合并焦慮[28]。此外，研究證實(shí)焦慮是高血壓的危險(xiǎn)因素，與非焦慮人群比較，焦慮人群患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加約2.1倍[29]；另一項(xiàng)對(duì)焦慮和高血壓之間關(guān)系的研究(橫斷面和隊(duì)列研究)進(jìn)行Meta分析顯示，相比于與對(duì)照組，焦慮可使高血壓的發(fā)生率分別增加18%和55%[30]。降血壓聯(lián)合抗焦慮藥物對(duì)患者進(jìn)行治療雖然能夠明顯降低血壓，緩解其臨床癥狀，但是抗焦慮藥物存在依賴性成癮性，新型藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，遠(yuǎn)期療效尚未可知，仍需尋找新的治療途徑。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高血壓合并焦慮歸屬于“頭痛”“眩暈”“郁證”“臟躁”等范疇，早期病機(jī)多與肝臟相關(guān)，晚期多與肝腎功能失調(diào)密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”；《類證治裁》云：“良由肝膽乃風(fēng)木之臟……，或由情志郁勃……以至目昏耳鳴，震眩不定”；“七情之病必由肝起”。陽(yáng)盛體質(zhì)的高血壓患者易伴焦慮情緒，而焦慮也會(huì)伴隨軀體疾病，臨床上應(yīng)整體辨證用藥[31]。當(dāng)前機(jī)體長(zhǎng)期精神緊張，憂思惱怒或飲食不節(jié)，導(dǎo)致肝陽(yáng)上亢，肝腎陰虛，引起血壓升高，治療上以疏肝解郁、平肝潛陽(yáng)、滋補(bǔ)肝腎為主。本研究通過(guò)對(duì)中藥治療高血壓合并焦慮患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合常規(guī)降血壓治療可以明顯提高高血壓合并焦慮患者的降血壓療效，降低患者的收縮壓和舒張壓，降低HAMA評(píng)分和SAS評(píng)分，提高中醫(yī)證候療效，改善患者的臨床癥狀和焦慮情緒，且不良反應(yīng)小。

本研究的不足和局限性在于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量大多偏低，可能與以下幾方面相關(guān)：①9項(xiàng)研究?jī)H提到隨機(jī)，4項(xiàng)研究采用就診順序隨機(jī)；僅1項(xiàng)研究說(shuō)明分配隱藏方式；2項(xiàng)研究對(duì)受試者和研究者實(shí)施盲法；所有研究均未提及是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，造成一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②在檢索文獻(xiàn)過(guò)程中只檢索了已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，沒(méi)有考慮尚未發(fā)表的一些陰性結(jié)果研究，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚；③納入研究中樣本量均較小，部分研究沒(méi)有提及樣本量的估算方法和是否存在不良反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生一定的偏倚。

綜上所述，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降血壓藥物治療高血壓合并焦慮患者的療效確切，可以提高患者的中醫(yī)證候療效和降血壓療效，降低患者收縮壓和舒張壓，改善患者的焦慮情緒，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。在今后臨床試驗(yàn)中應(yīng)多開(kāi)展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且進(jìn)行分配隱藏及盲法的實(shí)施，進(jìn)一步驗(yàn)證中藥治療高血壓合并焦慮的臨床療效及安全性。