孫曉波 白長川* 黃 健 李曉萌 石 巖

慢性心力衰竭是指由于各種原因引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，主要表現(xiàn)為心臟充盈功能降低和（或）心室泵功能衰竭，心臟射血能力急劇下降，而引起的一組臨床綜合征。相關(guān)研究表明，我國心血管疾病的患病率、病死率呈明顯上升趨勢，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國心力衰竭的患病率已達0.9%，總?cè)藬?shù)約為400萬，全世界約為6 400萬，對老年人生命質(zhì)量造成嚴重威脅[1]。因此，心力衰竭造成了巨大的公共衛(wèi)生負擔，預(yù)計這種負擔將隨著全球人口老齡化而繼續(xù)增長[2]。由于心力衰竭的代償程度和受累心室不同，心力衰竭患者的癥狀和體征存在較大的個體差異，其主要癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、運動耐量下降伴肺循環(huán)或體循環(huán)淤血。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，心力衰竭的治療亦呈多樣化趨勢，其基礎(chǔ)治療為藥物治療，配合冠狀動脈血運重建及器械治療可改善心力衰竭患者的預(yù)后并進一步提高生命質(zhì)量[3]。然而慢性心力衰竭病程較長，治療過程中常伴隨利尿劑抵抗、生命質(zhì)量下降等問題，尚缺乏理想的治療方法?！缎牧λソ吆侠碛盟幹改希ǖ?版）》指出慢性心力衰竭為中藥治療的優(yōu)勢病種之一，在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，合理加用中藥治療不僅有助于改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，增強活動耐量，提高生命質(zhì)量，還可改善部分患者的長期預(yù)后，為慢性心力衰竭患者的治療提供新的途徑與選擇[4]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中首次提出與心力衰竭相關(guān)的病名，如《靈樞?脹論》云：“心脹者，煩心短氣，臥不安”，《素問?痹論篇》云：“心痹者，脈不通，……暴上氣而喘”。以上均表明先秦時期將心力衰竭按照主要癥狀歸屬于不同病名，例如以呼吸癥狀為主的“喘證”“咳嗽”及以心臟癥狀為主的“心悸”“怔忡”等。心力衰竭的中醫(yī)證候特征可總結(jié)為本虛標實、虛實夾雜，病機可用“虛”“瘀”“水”概括，其病位在心，與肺、脾、腎密切相關(guān)。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰濁、水飲等[5]。本虛是心力衰竭的基本病因，決定了心力衰竭的發(fā)展趨勢；標實是心力衰竭的變動因素，影響著心力衰竭的病情變化，本虛和標實的消長決定了心力衰竭發(fā)展演變[6]。本研究就真武湯合拯陽理勞湯治療肺腎兩虛、水氣凌心型慢性心力衰竭患者的臨床效果進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月就診于大連市中醫(yī)醫(yī)院心血管科的慢性心力衰竭（肺腎兩虛、水氣凌心證）患者114例作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各57例。觀察組男30例，女27例，平均年齡（68.23±7.65）歲，病程1～20年，平均（5.54±5.34）年；心功能分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級19例，Ⅲ級20例，Ⅳ級15例；病因：高血壓17例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病20例，心臟瓣膜病16例，擴張型心肌病4例。對照組男29例，女28例，平均年齡（70.57±5.78）歲，病程1～20年，平均（5.62±5.24）年；心功能分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級20例，Ⅲ級21例，Ⅳ級12例；病因：高血壓16例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病22例，心臟瓣膜病14例，擴張型心肌病5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)心力衰竭的診斷標準：參照《中國心力衰竭的診斷和治療指南（2018）》[7]，心功能分級參照美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）的心功能分級方案[8]。

中醫(yī)證候診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中的相關(guān)標準。肺腎兩虛證主癥：喘促，心悸，氣短，乏力，活動后加重，氣不接續(xù)，胸悶如窒，不能平臥，身寒肢冷。次癥：尿少浮腫，面色灰青。舌脈：舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈沉細或遲。兼水氣凌心證：見氣喘息涌，痰多呈泡沫狀，胸滿不能平臥，肢體浮腫，心悸怔忡，尿少肢冷，舌苔白滑，脈弦細數(shù)。注：必須同時具備主癥、次癥及兼證1～2項以上，方可明確證型診斷。

1.3 納入、排除、剔除及脫落標準

納入標準：1）符合西醫(yī)診斷標準，NYHA分級為Ⅰ～Ⅳ級；2）符合中醫(yī)肺腎兩虛、水氣凌心證的辨證標準；3）年齡50～80歲；4）入選前1個月內(nèi)未參加其他藥物臨床試驗；5）患者及家屬簽署了知情同意書。排除標準：1）具有急性冠脈綜合征、致命性心律失常、急性心肌梗死、活動性心肌炎或心包炎、肺栓塞等；2）合并嚴重感染或肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)??；3）妊娠或哺乳期；4）過敏體質(zhì)或有嚴重精神疾病。剔除標準：1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納排標準；2）發(fā)生不良事件；3）依從性差，未按規(guī)定方式進行治療；4）使用了方案規(guī)定的禁用藥物。脫落標準：1）中途不愿意繼續(xù)參加臨床試驗；2）因故不能按規(guī)定完成療程；3）失訪的病例。

1.4 治療方法

對照組給予西藥常規(guī)治療，具體治則參考《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》[7]，包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、洋地黃類藥物等。觀察組在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用真武湯合拯陽理勞湯口服，組成：人參12 g、黃芪12 g、白術(shù)9 g、當歸9 g、陳皮6 g、五味子6 g、肉桂6 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、芍藥10 g、生姜10 g、附子10 g。煮取150 ml，1劑/d，1次/d，溫服，療程2周。

1.5 觀察指標

1）Lee心衰積分：包括肺CT變化、呼吸困難、肝大、肺部啰音、水腫6個方面，每項0～4分，分數(shù)越高說明患者心力衰竭程度越嚴重。2）運動耐量試驗：治療前后各測評1次6 min步行距離，受試者在長度40 m直線走廊往返行走6 min，準確測量其步行距離。3）血漿N末端B型利鈉肽前體（NTproBNP）水平：治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者NT-proBNP水平。4）超聲心動圖檢查：治療前后由同一彩超醫(yī)師使用同一臺心臟彩超儀檢測兩組患者左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左心室收縮末期容積（LVESV）。

1.6 療效判定標準

1.6.1 中醫(yī)療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，根據(jù)尼莫地平法制定，主癥和次癥分別按照正常、輕度、中度、重度等嚴重程度賦分：0、3、6、9和0、1、2、3。

臨床控制為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥90%；顯效為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%；無效為中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少＜30%。治療有效率（%）=臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 心功能療效判定標準 顯效為心力衰竭癥狀基本控制，或心功能改善≥2級；有效為心力衰竭癥狀有所好轉(zhuǎn)，心功能改善1級，而不及2級者；無效為心力衰竭癥狀持續(xù)存在，或心功能改善不足1級者[10]。治療有效率（%）=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

觀察組中醫(yī)證候治療有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組心功能治療有效率比較

觀察組心功能治療有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心功能治療有效率比較

2.3 兩組Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者Lee心衰積分、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分明顯降低，且觀察組降低更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者6 min步行距離顯著增加，且觀察組增加更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較(±s)

表3 兩組患者Lee心衰積分、6 min步行距離、NT-proBNP、中醫(yī)證候積分比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) Lee心衰積分(分) 6 min步行距離(m) NT-proBNP(ng/L) 中醫(yī)證候積分(分)對照組 57治療前 10.86±1.77 253.07±43.47 1 956.33±172.51 23.59±3.97治療后 6.95±2.20a 280.93±39.46a 700.60±147.49a 11.18±2.79a觀察組 57治療前 11.14±1.67 251.96±44.14 2 014.21±199.52 24.25±4.17治療后 5.00±1.52ab 324.65±42.78ab 535.21±64.59ab 7.31±2.05ab

2.4 兩組LVEF、LVESD、LVESV比較

治療前兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者LVEF明顯提升，且觀察組升高更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者LVESD、LVESV明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較(±s)

表4 兩組患者LVEF、LVESD、LVESV比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVEF(%) LVESD(mm) LVESV(ml)對照組 57治療前 35.88±1.87 54.11±1.93 66.58±3.05治療后 40.96±2.84a 46.39±3.37a 57.09±2.98a觀察組 57治療前 35.53±2.10 53.49±2.29 65.42±4.94治療后 49.40±2.36ab 40.58±2.19ab 50.44±2.81ab

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療后經(jīng)過復(fù)查血、尿、便常規(guī)，腎功能及肝功能未見異常，治療期間未發(fā)生猝死、急性心肌梗死、急性心力衰竭等嚴重心血管事件。

3 討論

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能不正常，導(dǎo)致心室功能異常的一種臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病終末期的歸宿，也是患者主要的死亡原因。在心力衰竭的眾多發(fā)病機制中，心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制，神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活及心臟功能與心肌細胞的生物學(xué)改變，可使心肌細胞肥厚并凋亡從而加重心室重塑引發(fā)心力衰竭；主動舒張功能障礙、心室肌的順應(yīng)性減退及充盈障礙的舒張功能不全可導(dǎo)致40%～50%心力衰竭的發(fā)生[11]。血清NT-proBNP主要由心室肌細胞合成分泌，是心力衰竭檢測有效的實驗室指標。心功能下降時，心室容量負荷增加，NT-proBNP釋放加快，使血清中水平升高，故其主要反映心室壓力與容量負荷的變化[12]。6 min步行試驗是通過測量患者在6 min之內(nèi)步行的距離，以評價患者心肺功能的一種次極量的臨床運動性試驗，具有簡便、易行及可靠性強的優(yōu)勢，常用于評定心力衰竭患者心功能及治療效果[13]。LVEF是通過心臟彩超檢查，從容積的角度客觀評估心室射血能力的指標；LVESD、LVESV是評估心室收縮功能的常用指標。

慢性心力衰竭依據(jù)其臨床癥狀歸屬于中醫(yī)“心悸”“水腫”及“喘病”等范疇。心肺氣虛是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，氣虛日久耗損心陽累及于腎則腎陽虛衰，蒸騰氣化水液失職、膀胱氣化不利，使水飲內(nèi)停上凌心肺，虛寒內(nèi)生、水濕泛溢，出現(xiàn)喘促心悸、氣短乏力、身寒肢冷、尿少浮腫等癥狀[14]。故治療以中醫(yī)的整體辨證論治為基礎(chǔ)，強調(diào)肺腎同補、益氣溫陽、利水消腫。本研究選用真武湯合拯陽理勞湯對肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭患者進行治療?！秱摗分惺状翁岢稣嫖錅?，“太陽病發(fā)汗，汗出不解……振振欲擗地者，真武湯主之”“少陰病，二三日不已……或嘔者，真武湯主之”[15]，上述兩條經(jīng)文病機均為陽虛水泛，表明真武湯具有溫補心腎陽虛、化氣利水之功。真武湯中以附子為君藥，附子為“回陽救逆第一品藥”，在方中補腎助陽，以溫運水濕。附子的強心成分為生物堿類物質(zhì)及其水解產(chǎn)物等，具有調(diào)節(jié)缺血心肌的能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能、抗氧化酶等相關(guān)蛋白表達的作用，對缺血心肌產(chǎn)生保護作用并對心力衰竭及休克等有很好的療效；附子中非生物堿的水溶性成分可以對抗生物堿引起的心律失常[16]。真武湯中以使水邪從小便去的茯苓及健脾燥濕的白術(shù)為臣藥。茯苓應(yīng)用廣泛且無毒，在方中功用利水滲濕，其中的茯苓素具有潛在的拮抗醛固酮受體活性，可對細胞中總ATP酶和Na+-K+-ATP酶進行一定程度的激活，促進機體水鹽代謝，改善心臟功能；還可通過減弱白細胞與微血管內(nèi)皮細胞間的黏附，抑制腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞的過量分泌，阻止過多白細胞到達炎癥部位，從而發(fā)揮抗炎作用[17]。白術(shù)味甘、微苦，在真武湯中與茯苓配伍可大增祛濕之功；與附子配伍可助腎陽化氣行水之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明白術(shù)具有廣泛的藥理活性，其化學(xué)成分中的白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ能促進炎癥巨噬細胞因子表達發(fā)生顯著變化，具有抗炎活性及鎮(zhèn)痛作用；粗糖組分和石油醚組分可健脾利水，揮發(fā)油組分可燥濕利水[18]。白芍和生姜為真武湯之佐藥，白芍在方中可利小便以行水氣、柔肝緩急以止腹痛，其有效成分白芍總苷具有明顯的抗炎作用，可使巨噬細胞的一氧化氮合酶分泌逐漸降低[19]；生姜辛溫，既助附子溫陽散寒，又配伍茯苓及白術(shù)宣散水濕。上述5種中藥組成真武湯共奏溫陽利水之功，在真武湯的基礎(chǔ)上加用拯陽理勞湯以補益脾肺、益氣溫陽。拯陽理勞湯中人參及黃芪補肺健脾益氣，為君藥，考慮人參價格昂貴，現(xiàn)用功效相近而力稍弱的黨參作其替代。黨參首見于清朝吳儀洛的《本草從新》，具有補中益氣、健脾益肺之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，黨參堿提取物可提高心排血量而不增加心率；黨參含有的多糖和構(gòu)成營養(yǎng)物質(zhì)的多種氨基酸可增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，故能顯著增強機體的免疫功能，與黃芪合用作用更強[20]。黃芪性味甘溫，藥用范圍廣泛，在拯陽理勞湯中功用補中益氣、健脾益肺。研究表明，黃芪中的黃芪苷Ⅳ與強心苷類藥物作用機制相似，使黃芪具有明顯的正性肌力作用，還具有一定的抗心律失常及心肌保護作用；除對心血管系統(tǒng)的作用外，黃芪還可提高并恢復(fù)紊亂的免疫功能[21]。拯陽理勞湯中炙甘草及白術(shù)益氣健脾為臣藥，可助黨參及黃芪補氣之力。當歸養(yǎng)血和血，為“補血要藥”，是常用的無毒上品藥物。其多糖為主要活性成分之一，不僅可誘導(dǎo)造血細胞的生成，還具有較強的抗凝血和止血作用[22]；當歸揮發(fā)油可擴張血管，緩解血管痙攣，抑制心肌細胞肥大，抗心律失常[23]。五味子味酸、甘，性溫，在拯陽理勞湯中功用斂肺耗散之氣。研究表明，給予心肌缺血再灌注的大鼠模型五味子乙素后，可明顯降低心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的Ca2+刺激引起的線粒體通透性增加，從而改善心肌缺血再灌注損傷[24]。陳皮味苦、辛，性溫，在方中行氣化痰為佐藥。肉桂在方中可溫中助陽，《醫(yī)學(xué)起源》記載：“補下焦不足治沉寒痼冷。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肉桂中的桂皮醛具有擴張血管、促進血液循環(huán)、降低血壓、緩解肢體疼痛的作用，由于其能改善末梢循環(huán)及心肌供血，所以還有一定的抗休克作用；此外，肉桂的熱水提取物中分離出的鞣酸樣物質(zhì)有明顯的抗炎活性[25]。拯陽理勞湯補中有斂，補中寓通，使補而不滯，共奏肺、脾、腎同補之效。由此，真武湯合拯陽理勞湯可通過多個位點發(fā)揮積極治療，以達到肺腎同補、益氣溫陽、利水消腫之效果，這與西醫(yī)治療中的強心及利尿治法相似。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組的中醫(yī)證候治療有效率、心功能治療有效率較高。治療后兩組患者的NT-proBNP水平、中醫(yī)證候積分及Lee心衰積分較治療前明顯下降，且觀察組下降幅度高于對照組。治療后兩組6 min步行距離、LVEF較治療前明顯增加，且觀察組高于對照組；治療后兩組LVESD、LVESV較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組；兩組患者治療中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。雖然真武湯合拯陽理勞湯治療心力衰竭的作用機制尚未完全清楚，但現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明該方中多數(shù)藥物具有強心、減輕心臟負荷及利尿消腫的作用。肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭患者以虛為本，水飲為標，以溫腎補肺、利水消腫為之真武湯合拯陽理勞湯標本同治，可有效改善患者臨床癥狀，從而減輕患者及家屬的心理負擔和經(jīng)濟負擔，提高生命質(zhì)量。

綜上所述，真武湯合拯陽理勞湯對肺腎兩虛、水氣凌心型心力衰竭有明確療效。同時，本研究尚存在不足之處，錄入病例指標相對簡單，同時臨床觀察時間偏短，缺少長期的治療與隨訪，可能需要更大規(guī)模、更加嚴謹規(guī)范的研究以驗證結(jié)論。