陳葉青， 李曉琳， 陳子睿， 唐東昕， 吳勉華， 程海波，范欣生△， 孫東東,△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院、中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，南京 210023；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇省方劑研究重點實驗室，南京 210023；3. 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550025)

結(jié)直腸癌是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。根據(jù)西醫(yī)治療的不同階段，中醫(yī)治療結(jié)直腸癌采取分階論治[2]，可分為西醫(yī)治療前、西醫(yī)治療中、西醫(yī)治療后三個階段。西醫(yī)治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療，新輔助治療是研究的熱點。中醫(yī)藥治療參與結(jié)直腸癌治療的全過程，尤其在結(jié)直腸癌輔助治療中具有獨特優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在配合放化療、術(shù)后治療及緩解晚期患者疼痛等方面[3]。

目前有關(guān)結(jié)直腸癌不同階段的中醫(yī)藥治療特點和規(guī)律的研究少有報道。因此，本文通過對40余年中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)整理，比較結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療、未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)患者的中醫(yī)證型及用藥規(guī)律的差異，為中醫(yī)治療不同階段結(jié)直腸癌的臨床用藥提供有效參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法

以CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)為主要檢索來源，檢索1979年1月至2020年8月期間所收錄的涉及中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)。先以“腸癌”或“大腸癌”或“結(jié)直腸癌”或“結(jié)腸癌”或“直腸癌”或“腸腫瘤”并含“中醫(yī)”或“中藥”或“中西醫(yī)”或“醫(yī)案”或“驗案”為主題詞對CNKI進(jìn)行檢索，再分別以“腸癌”與“中醫(yī)”或“中藥”或“中西醫(yī)”或“醫(yī)案”或“驗案”為主題詞或關(guān)鍵詞對萬方、維普、CBM 進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

有明確的結(jié)直腸癌西醫(yī)診斷，且前期治療及帶瘤情況明確；中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)直腸癌臨床研究、臨床觀察、名醫(yī)經(jīng)驗；有明確的藥物組成中藥組方、中成藥制劑。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

個案報道、綜述、實驗研究類文獻(xiàn)；前期治療及帶瘤情況不明確、結(jié)直腸癌并發(fā)癥、診斷為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或結(jié)直腸癌已發(fā)生轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)；采用中醫(yī)外治法治療的文獻(xiàn)；重復(fù)研究；中藥復(fù)方或中成藥制劑(包括中藥注射劑)中未表明藥物組成的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取與規(guī)范

對文獻(xiàn)中的中醫(yī)證型、方劑及中藥進(jìn)行提取和篩選。證型名稱和分類參照《中醫(yī)診斷學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化整理[4]。成方的功能分類參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《方劑學(xué)》所載標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行規(guī)范化整理；自擬方無明確歸類的標(biāo)準(zhǔn)，故未對其整理分析；若為基本方含有加減藥物者按1個方統(tǒng)計；中成藥所含藥物不明或不完整者不予統(tǒng)計。中藥名稱及功能分類參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》所載標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行規(guī)范化整理。通過Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行頻次和頻率的統(tǒng)計。利用Venny 2.1在線工具繪制不同階段結(jié)直腸癌患者用藥差異的韋恩圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索策略共計檢出16395條結(jié)果(知網(wǎng)4968條，萬方8593條，維普網(wǎng)文獻(xiàn)2327條，CBM文獻(xiàn)507條)，去重后共計8998篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)初篩獲得1077篇，再通過精讀全文復(fù)篩后獲得782篇，最后剔除前期治療及帶瘤情況不明確的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)645篇(詳見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)納入排除流程圖

2.2 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌中醫(yī)證型分布情況

2.2.1 結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療的26篇文獻(xiàn)，按上述標(biāo)準(zhǔn)選出15篇，歸類后得到證型9個，進(jìn)一步整理后得到證型4個，即毒邪內(nèi)阻(邪毒內(nèi)蘊、熱毒蘊結(jié)、臟毒積聚、瘀毒內(nèi)阻)、氣血虧虛(正氣不足、氣虛毒聚、氣血兩虛)、濕熱內(nèi)蘊、脾虛濕盛。其中出現(xiàn)頻次較高的證型為毒邪內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊證、氣血虧虛證，為常見證型占79.98%(見表1)。

表1 結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療患者證型統(tǒng)計

2.2.2 結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療的172篇文獻(xiàn)，按上述標(biāo)準(zhǔn)選出23篇，歸類后得到證型9個，進(jìn)一步整理得到證型6個，即脾虛證(脾虛夾濕、脾氣虛、脾虛氣滯、脾虛毒瘀、脾胃氣虛)、瘀毒內(nèi)阻、氣血虧虛(氣血兩虛、正氣虧虛)、脾腎虧虛(脾腎陽虛、脾腎兩虛)、濕熱內(nèi)蘊(濕熱下注、濕熱蘊毒)和氣陰兩虛。其中出現(xiàn)頻次較高的證型為脾虛證、瘀毒內(nèi)阻證、氣血虧虛證，為常見證型占70.97%(見表2)。

表2 結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療患者中醫(yī)證型統(tǒng)計

2.2.3 結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)患者的中醫(yī)證型分布 從檢索得到的結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)的447篇文獻(xiàn)，按上述標(biāo)準(zhǔn)選出77篇，歸類后得到證型21個，進(jìn)一步整理得到證型8個，即脾虛證(脾虛下陷、脾虛濕盛、脾虛血虧、脾氣虛、脾胃陰虛、脾胃氣虛)、氣血虧虛證、脾腎虧虛證(脾腎兩虛、脾腎陽虛)、濕熱內(nèi)蘊證(濕熱瘀毒、濕熱內(nèi)蘊)、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、瘀毒內(nèi)結(jié)證和肝腎陰虛證(肝腎陰虛，腎陰虛)。其中出現(xiàn)頻次較高的證型為脾虛證、氣血虧虛證、脾腎虧虛證，為常見證型占68.23%(見表3)。

表3 結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)患者的中醫(yī)證型統(tǒng)計

2.3 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的用藥情況

2.3.1 中醫(yī)治療結(jié)直腸癌方劑統(tǒng)計 結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療患者的中藥治療共涉及25首方劑，其中成方4首，分別是補(bǔ)益劑(六君子湯、補(bǔ)中益氣湯)、清熱劑(芍藥湯)、理血劑(補(bǔ)陽還五湯)；自擬方21首，腸癌方、調(diào)中抑瘤湯、腸積消方、清腸消癖湯、石蓮花湯、通腑理氣方、扶正抗癌散(其中12首方劑未命名)。結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療患者的中藥治療共涉及146首方劑，其中成方14首，頻次較多的方劑是補(bǔ)益劑(八珍湯、四君子湯)、清熱劑(健脾解毒湯)等；自擬方132首，出現(xiàn)頻率較多的是扶正消積湯、藤龍補(bǔ)中湯、下癖血湯、通泰合劑、芪附龍葵湯、扶正抗癌方、健脾消積湯、腸安康合劑等(其中44首方劑未命名)。結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)患者的中藥治療共涉及333首方劑，其中成方62首，頻次較多的方劑是補(bǔ)益劑(四君子湯、八珍湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散)、理血劑(桃紅四物湯、槐角丸、血府逐瘀湯)、清熱劑(三物黃芩湯、白頭翁湯)、溫里劑(附子理中丸)等，自擬方271首，出現(xiàn)頻率較多的是胃腸安、益氣健脾方、益氣活血補(bǔ)腸湯、益氣調(diào)腑湯、健脾解毒方等(其中130首方劑未命名)。多數(shù)方劑為結(jié)直腸癌術(shù)后及放化療患者的臨床用藥，而針對無前期治療(未手術(shù)未放化療)患者的方劑最少(見表4)。

表4 中醫(yī)治療結(jié)直腸癌的方劑統(tǒng)計

2.3.2 治療結(jié)直腸癌中藥頻次統(tǒng)計 將篩選后方劑中的全部中藥進(jìn)行歸納，通過頻次統(tǒng)計分析比較結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療、未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)患者的用藥情況。結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療患者中藥治療共涉及57味中藥，累計頻次247次，其中出現(xiàn)頻次≥4(高頻)的中藥共18味，累計出現(xiàn)頻次為151次(61.13%)。結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療患者中藥治療共涉及74味中藥，累計頻次1720次，其中出現(xiàn)頻次≥23(高頻)的中藥共21味，累計出現(xiàn)頻次為1116次(64.88%)。結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)患者中藥治療共涉及130味中藥，累計頻次4847次，其中出現(xiàn)頻次≥37(高頻)的中藥共35味，累計出現(xiàn)頻次為3274次(67.55%)(詳見表5)。

表5 治療結(jié)直腸癌的中藥出現(xiàn)頻次統(tǒng)計結(jié)果(前二十)

結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療、未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)患者的高頻中藥比較結(jié)果顯示，(見圖2)，三個階段共有中藥白術(shù)、黃芪、白花蛇舌草、當(dāng)歸、半枝蓮、甘草、黨參、茯苓、白芍、薏苡仁、陳皮。除此之外，未手術(shù)未放化療與未手術(shù)放化療共有中藥還有仙鶴草；未手術(shù)未放化療與術(shù)后(包括化療)共有的還有枳殼、藤梨根、敗醬草；未手術(shù)放化療與術(shù)后(包括化療)共有的還有莪術(shù)、半夏、山藥、木香、女貞子、太子參、麥芽。未手術(shù)未放化療特有的中藥有黃精、地榆、槐花；未手術(shù)放化療特有的中藥有赤芍、苦參；及術(shù)后(包括化療)特有的中藥有人參、熟地黃、砂仁、雞內(nèi)金、川芎、枸杞子、山楂、黃連、大黃、紅藤、丹參、厚樸、黃芩、神曲。

圖2 不同階段結(jié)直腸癌患者高頻中藥應(yīng)用比較韋恩圖

2.3.3 治療結(jié)直腸癌高頻中藥類別統(tǒng)計 按功效對高頻次中藥(其中藤梨根未被收錄，不予統(tǒng)計)進(jìn)行分類歸納。未手術(shù)未放化療、未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)患者進(jìn)行中醫(yī)藥治療時高頻中藥類別統(tǒng)計顯示，排在前三類的中藥從高至低依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥(見表6)。

表6 不同階段結(jié)直腸癌患者中醫(yī)藥治療高頻中藥類別統(tǒng)計

3 討論

本文共納入645篇文獻(xiàn)，其中未手術(shù)未放化療的文獻(xiàn)最少共26篇占4.03%，未手術(shù)放化療的文獻(xiàn)共172篇占26.67%，術(shù)后(包括化療)文獻(xiàn)最多447篇占69.30%，符合臨床實踐中結(jié)直腸癌目前的治療是以手術(shù)為主，也進(jìn)一步驗證了中醫(yī)藥治療可以參與到整個結(jié)直腸癌治療的全過程之中[7]，尤其是結(jié)直腸癌的輔助治療及不能放化療和手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌治療具有獨特優(yōu)勢。

本研究中醫(yī)證型分布結(jié)果表明，前期治療方法不同，結(jié)直腸癌各階段病機(jī)亦不相同。結(jié)直腸癌未手術(shù)未放化療患者的常見中醫(yī)證型分別為毒邪內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊、氣血虧虛，結(jié)直腸癌未手術(shù)放化療患者的常見中醫(yī)證型分別為脾虛、瘀毒內(nèi)阻、氣血虧虛，結(jié)直腸癌術(shù)后(包括化療)患者的常見中醫(yī)證型分別為脾虛、氣血虧虛、脾腎虧虛。研究結(jié)果提示,未手術(shù)未放化療患者的證型多呈現(xiàn)單一證型，即可表現(xiàn)濕熱、血瘀、痰濁等實證，也可變現(xiàn)為氣血兩虛等虛證；放化療、手術(shù)等治療因素的干預(yù)下，結(jié)直腸癌證型多呈現(xiàn)復(fù)合證型，具有本虛標(biāo)實、虛實夾雜的證候特點，放化療后虛證證型繁雜，主要以脾等多臟虛衰及氣血耗傷為主，實證以瘀毒內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)、氣滯血瘀多見；術(shù)后患者以虛證為主，虛證以脾虛、氣血兩虛、脾腎兩虛、肝腎陰虛等證常見。其結(jié)果與已報道的關(guān)于結(jié)直腸癌中醫(yī)證型的分析結(jié)果類似[8-12]。

在用藥規(guī)律分析中，本病三個階段有六成以上的方劑中都應(yīng)用了白術(shù)，表明結(jié)果具有健脾益氣、燥濕利水的白術(shù)是結(jié)直腸癌中醫(yī)藥治療的主要藥物?，F(xiàn)代研究表明[13，14]，白術(shù)具有抗腫瘤作用，可通過抑制腫瘤細(xì)胞生長及抑制炎癥因子經(jīng)細(xì)胞通路達(dá)到抗腫瘤作用；白術(shù)還有雙向調(diào)節(jié)胃腸道的作用，分別為興奮作用和抑制作用。三個階段用藥比較分析表明，三個階段的用藥均以補(bǔ)虛藥和清熱藥為主。補(bǔ)虛藥居首位，三個階段的用藥占比基本一致，主要是健脾補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥，這符合補(bǔ)益氣血是中醫(yī)治療結(jié)直腸癌的基本治法。其次是清熱藥，未手術(shù)未放化療、未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)分別占19.21%、15.50%、11.94%，提示清熱藥在未手術(shù)未放化療中的運用頻次高于未手術(shù)放化療及術(shù)后(包括化療)，這與結(jié)直腸癌三個階段的證型特點相符，清熱藥中主要應(yīng)用白花蛇舌草、半枝蓮等清熱解毒藥?，F(xiàn)代研究表明，白花蛇舌草、半枝蓮具有抑制腫瘤、調(diào)整機(jī)體免疫力、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制癌基因轉(zhuǎn)錄等作用[15-17]。

進(jìn)一步就結(jié)直腸癌患者不同階段中醫(yī)證型與用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)未手術(shù)未放化療階段或見毒邪內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊，或見氣血兩虛，治療以清解濕熱、消癰散結(jié)為主要治則，祛邪攻積的同時兼顧扶正培本，常配合健脾益氣、調(diào)理脾胃之六君子湯、補(bǔ)中益氣湯；用藥或用補(bǔ)益氣血的白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸，或應(yīng)用白花蛇舌草、半枝蓮等清熱解毒藥物；這個階段的患者常出現(xiàn)出血癥狀，故同時應(yīng)用止血藥仙鶴草、地榆、槐花。未手術(shù)放化療階段，由于放化療干預(yù)因素的影響，熱毒竭陰耗傷氣血，證型變得復(fù)雜，呈現(xiàn)虛實夾雜的證型特點，治療以健脾益氣、燥濕利水為主要治則，處方常以四君子湯為基礎(chǔ)方，用藥則應(yīng)用健脾益氣的白術(shù)、黃芪、黨參及燥濕利水的茯苓、薏苡仁。術(shù)后(包括化療)階段，由于手術(shù)干預(yù)因素的影響，該階段以脾虛、氣血兩虛、肝腎兩虛等虛證為主，治療以健脾益氣為主要治則，處方常以四君子湯為基礎(chǔ)方，用藥則以補(bǔ)虛的白術(shù)、黃芪、當(dāng)歸、山藥為主，同時應(yīng)用川芎、丹參、莪術(shù)等活血化瘀藥和麥芽、雞內(nèi)金、山楂、神曲等消食藥?，F(xiàn)代研究表明，四君子湯[18-20]具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及延長荷瘤機(jī)體生存期等作用?；钛鏊嶽21]可有效改善血液高凝狀態(tài)，對抗腫瘤、防止腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移具有重要作用。結(jié)直腸癌術(shù)后及放化療后胃腸功能出現(xiàn)紊亂，上述消食藥及厚樸、半夏、大黃等能改善術(shù)后及放化療后出現(xiàn)的納差、嘔吐、惡心、腹瀉等消化道不良反應(yīng)[22]。

本文采用數(shù)據(jù)挖掘方法，通過設(shè)計文獻(xiàn)檢索策略和過程，對40余年中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的16395篇文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，較全面、系統(tǒng)地比較了結(jié)直腸癌患者不同階段中醫(yī)證型及用藥規(guī)律的差異，為中醫(yī)治療結(jié)直腸癌的臨床用藥提供參考。