吳曉玉，鐘福爐，李成茂，鄭彥，李維娜

黃斑水腫是眼底疾病常見的臨床表征，對視力的影響較大?？寡軆绕どL因子VEGF（vascular endothelial growth factor） 藥物在治療糖尿病視網膜病變[1]和視網膜分支或中央靜脈阻塞[2]引起的黃斑水腫中的療效得到國內外學者的肯定。微脈沖激光是一種新型的輸出方式，即將連續(xù)的激光波切割成短促、低能量、重復、高密度的微秒級脈沖，使其在細胞間達到一定的治療作用外組織間的熱聚積效應達到最低，從而避免損傷周邊組織，被大量應用于黃斑區(qū)病變的診治中。雖然抗VEGF 藥物對黃斑區(qū)水腫療效顯著，但維持時間較短，需要多次注射，價格昂貴[3-4]，而577 nm 黃激光采用閾下二極管微脈沖形式可下調血管內皮生長刺激因子、上調血管生成抑制因子[5-6]，從而改善視網膜內外屏障的通透性，減少視網膜下液，二者的聯合是否能進一步提高治療效果，國內外學者所持觀點不一。本研究旨在檢索國內外文獻資料，采用Meta 分析方法，比較577 nm 微脈沖激光聯合抗VEGF 藥物與單一微脈沖激光或單一抗VEGF 藥物治療黃斑水腫的不同療效，為臨床治療提供依據和指導。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索數據庫

按照國際Meta 分析報告標準，本研究符合PRISMA 聲明[7-8]。中文檢索詞：“577 nm”“微脈沖激光”“黃斑水腫”“雷珠單抗”“康柏西普”“貝伐單抗”“阿柏西普”“抗VEGF” 等；英文檢索詞：“macular edema” “577 nm” “anti-VEGF” “ranibizumab”“conbercept” “bevacizumab” “aflibercept” “Lucentis”“Eylea” “Avastin”等；檢索數據庫包括中國知網、萬方數據庫、重慶維普數據庫、PubMed、The Cochrane Library、EMBASE，檢索時間為各數據庫建庫至2020 年4 月。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：（1）臨床對照研究，包括前瞻性和回顧性，分為干預組和對照組2 組。（2） 干預組采用577 nm 微脈沖激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF 藥物，對照組采用單一微脈沖激光或者單一玻璃體腔注射抗VEGF 藥物。（3）治療的對象為糖尿病視網膜病變或者視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫。（4）隨訪時間≥3 個月，有完整的數據。排除標準：（1）無對照組，或對照組≥2 組，資料雜糅。（2）采用激光參數非577 nm 和微脈沖模式。（3）隨訪時間不足3 個月，觀察時限過短。（4）綜述、述評類文獻和重復發(fā)表，病例質量低下文獻。（5）無法獲取全文和完整數據文獻資料。

1.3 結局指標和數據提取

在檢索的數據庫中，根據文獻的納入和排除標準，本研究團隊的第1 和第2 名2 名研究員獨立檢索篩選和提取數據，對結果進行交叉匹配和補充，若數據資料不全或者無法取得全文通過郵箱聯系原文作者獲取，由第3 名研究人員進行資料審核和異議裁定。結局指標：（1） 最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），采用最小分辨角的對數（logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR）表示。（2）黃斑中央厚度（central macular thickness，CMT）。（3） 聯合治療組和單一注藥組抗VEGF 藥物注射次數。采集治療后不同時間點的BCVA，轉換成Log-MAR 定量分析，提取連續(xù)性變量BCVA、CMT 的平均值和標準差，聯合治療組與單一注藥組的比較中，在研究終點，提取2 組的注射次數，從而進行統(tǒng)計學分析。

1.4 納入文獻的方法學質量評估

前瞻性隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）根據Jadad 評分量表[9]，分別從隨機序列的產生、隨機化的隱藏、是否提及盲法，撤出與退出進行評分，總分7 分。A 級：6～7 分，滿足所有條目，視為高質量；B 級：4～5 分，基本符合，視為較高質量；C級：1～3 分，不恰當地使用，視為低質量?；仡櫺耘R床對照研究（clinical control trials，CCT）采用Cochrane協(xié)助評價量表 （Newcastle-Ottawa scale，NOS）[10]，按照干預組和對照組的選擇（干預組病例診斷是否充分、是否具有代表性，對照組病例的選擇和定義）、2組間是否具有可比性（基線重要因素的控制程度，是否排除了影響結果的干擾因素） 和暴露（暴露的確定，2 組的暴露方法是否一致，2 組的無應答率情況）3 方面進行評分，總分為9 分。A 級：9 分；B 級：6～8分；C 級：≤5 分。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0 和Review Manager 5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。連續(xù)性變量采用同樣的測量方法和單位時采用加權均數差 （weighted mean difference，WMD）作為研究指標[11]，記錄95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。以Q 值檢驗評估納入研究文獻間的異質性，若P＜0.1，說明研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行合并，若P≥0.1，說明研究間不存在明顯的異質性，采用固定效應模型進行合并得到森林圖，利用剪補法、去除單項研究進行敏感性分析，考察結論的穩(wěn)定性，發(fā)表偏倚評價以Egger’s test 為準[12]。

2 結果

2.1 納入文獻

中文數據庫得到1,628 篇文獻，外文數據庫55 篇，剔除重復文獻78 篇、題目和摘要不符合文獻1,547 篇，精讀58 篇全文，最終有11 篇文獻納入（圖1）。研究共納入730 只眼，577 nm 微脈沖激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF 藥物共373 只眼，單一微脈沖激光治療共253 只眼，單一玻璃體腔注射抗VEGF 藥物共104 只眼，基本情況如表所示（表1）。

2.2 BCVA

術前的基線水平絕大多數均一致，具有可比性，提取有效數據，分別得到治療后1 個月（n=8），治療后3 個月（n=8），治療后6 個月（n=8），治療后9 個月（n=3）和治療后12 個月（n=4）五個時點不同數量文獻資料的結果。另外根據對照組的干預措施不同，分為A、B 兩個亞組進行比較。治療后1、3、6 個月采用隨機效應模型，聯合治療較單一微脈沖激光（B 組）BCVA 提高明顯，WMD（95%CI）分別為：-0.13（-0.15，-0.10），-0.12（-0.16，-0.08），-0.10（-0.18，-0.02），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而聯合治療較單一注藥（A 組）BCVA 無明顯改變，WMD（95%CI）分別為：0.06（-0.05，0.16），0.05（-0.04，0.15），-0.02（-0.05，0.02）。治療后9、12 個月，采用固定效應模型，聯合治療較單一注藥（A 組）BCVA 對比WMD（95%CI）分別為：-0.01（-0.06，0.04），-0.02（-0.05，0.02），聯合治療較單一微脈沖激光（B 組）BCVA 對比WMD（95%CI）分別為：-0.04（-0.15，0.07），-0.04（-0.13，0.05），差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

考慮到臨床研究方法的不同，在B 組（聯合治療vs 單一激光）中存在假陽性可能，研究人員對治療后1、3、6 個月間的文獻資料再次進行亞組分析，結果示CCT 亞組WMD（95%CI）分別為：-0.13（-0.15，-0.10），-0.13 （-0.18，-0.07），-0.28（-0.58，0.03），RCT 亞組WMD（95%CI）分別為：-0.13（-0.17，-0.09），-0.09（-0.19，0.01），-0.07（-0.16，0.02），僅治療后1 個月兩亞組和治療后3 個月CCT 亞組有統(tǒng)計學差異，故保留2 組治療后1 個月BCVA 的森林圖 （圖2）。Egger’s test 不同時點所得發(fā)表偏倚的檢驗結果均得到P＞0.05，且95%可信區(qū)間的回歸線經過0 點，提示所納入文獻資料無明顯發(fā)表偏倚。該結果提示聯合治療較單一微脈沖激光治療在早期 （＜3 個月）可明顯提高最佳矯正視力，與研究方法有一定的相關性。

2.3 CMT

治療后1、3、6、12 個月聯合治療較單一微脈沖激光（B 組）CMT 明顯降低，WMD（95%CI）分別為：-66.90（-91.30，-42.50）μm，-75.78（-107.38，-44.19）μm，-93.01（-162.12，-23.91）μm，-23.81（-46.24，-1.38）μm，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯合治療與單一注藥組（A 組）治療后3 個月CMT 對比，WMD（95%CI）分別為：20.45（2.45，38.44）μm，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而其他時點A、B 兩亞組間差異無明顯統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。Egger’s test 提示治療后9 個月有發(fā)表偏倚的可能（P=0.028），其他各時點文獻無明顯的發(fā)表偏倚。因聯合治療較單一微脈沖激光（B組）在治療后12 個月僅納入一篇文獻，說服力不足，考慮到治療后9 個月存在的發(fā)表偏倚，可認為B 亞組在治療后1、3、6 個月效果顯著，遠期效果不明確。而A 亞組提示聯合治療較單一注藥治療可能存在早期（3 個月）的增加黃斑水腫程度，但遠期可消退。

根據研究類型的不同，B 組 （聯合治療vs 單一激光）在治療后1、3、6 個月再次進行亞組比較。結果示CCT 亞組WMD（95%CI）分別為：-59.41（-90.99，-27.83）μm，-94.07 （-142.46，-45.68）μm，-92.56（-176.61，-8.52）μm，RCT 亞組WMD （95%CI）分別為：-81.19（-102.04，-60.34）μm，-52.78（-74.31，-31.26）μm，-88.83（-221.20，43.54）μm，2 組不同的研究方法所得結果一致，均提示聯合治療較單一微脈沖激光在治療后6 個月內效果顯著，可明顯降低黃斑中心厚度，故保留2 組治療后6 個月CMT 的森林圖（圖3）。

2.4 抗VEGF 藥物注射針數

共4 篇文獻納入研究，聯合治療組較單一注藥組抗VEGF 藥物的注射針數明顯減少，合并效應量WMD（95%CI）：-1.52（-2.63，-0.40）針，Egger’s test P=0.511，且未見明顯發(fā)表偏倚。但因納入病種，觀察時間，按需給藥標準等的不同，各研究間存在較大的異質性，Q 值檢驗P=0.000＜0.1，減少的次數差別較大。其中TERASHIMA H[13]因疾病類型BRVO、研究時限6 個月和研究類型CCT 與其他3 篇文獻（DME、12 個月和RCT）均存在差別，應認為其是異質性來源可能性大，去除該研究后，Q 值檢驗異質性P=0.029＜0.1，仍存在一定的異質性，但敏感性分析結果提示去除該研究，WMD（95%CI）為-1.94（-2.86，-1.01）針，接近減少2 針，4 篇文獻的敏感性分析均在可信區(qū)間內，故予保留原結果（圖4）。

3 討論

國內外學者通過玻璃體腔抗VEGF 藥物治療或者微脈沖激光治療黃斑水腫[24]，均取得了一定的療效，但二者的聯合使用是否可達到1＋1＞2 的療效暫未達成一致。本研究比較577 nm 微脈沖激光聯合抗VEGF 藥物和單一577 nm 微脈沖激光或單一抗VEGF 藥物治療對黃斑水腫的療效并進行Meta 分析。納入的11 篇文獻中，大部分文獻資料比較均勻地分布在合并效應值兩側，林莉等[17]的研究是影響B(tài) 組結果的主要原因，但敏感性分析提示該結果仍在可接受范圍內，故予繼續(xù)保留。本文發(fā)表偏倚檢測采用Egger’s test，該檢驗方法是效應量與其對應標準誤的線性加權回歸分析，檢測圖形的對稱性，適用于連續(xù)性變量資料，治療后9 個月和12 個月各亞組的文獻數量少，Egger’s test 敏感性較低。

本研究所得關鍵結果為577 nm 微脈沖激光聯合抗VEGF 藥物治療黃斑水腫較單一微脈沖激光治療效果佳，體現在早期BCVA 的提高（＜3 個月），黃斑水腫的消退（≤6 個月），而抗VEGF 藥物治療黃斑水腫效果顯著，與是否聯合微脈沖激光治療無關，但聯合微脈沖激光治療可減少抗VEGF 藥物的注射次數。在提高BCVA 上，聯合抗VEGF 藥物治療并沒有比單純使用微脈沖激光治療改善的顯著，僅僅在治療的早期（＜3 個月）有效，對于迫切想要改善視力的患者，同時為給患者增加治療的信心和提高診療的依從性，臨床上建議聯合抗VEGF 藥物治療。對于CMT，單一抗VEGF 藥物治療效果顯著，而聯合微脈沖激光在治療3 個月時出現短暫的CMT 升高的情況提示，聯合治療也可能出現病情的反復甚至加重，其余時間點二者無明顯差異。聯合治療較單一微脈沖治療在治療早期（≤6 個月）效果良好，能有效降低黃斑中心厚度，采用CCT 亞組和RCT 亞組分析，結果一致。隨著時間的推移，聯合治療的優(yōu)勢逐漸降低，與單一微脈沖激光治療差異縮小，基本持平。本研究發(fā)現，聯合治療組按需給藥的次數明顯低于單一注藥組WMD（95%CI）：-1.52（-2.63，-0.40），即使因國家地域、疾病種類、研究類型、研究時限的不同，聯合微脈沖激光治療確實可使玻璃體腔注射抗VEGF 藥物的次數減少，逐篇進行敏感性分析可發(fā)現，聯合治療減少的給藥次數波動在1～2 針。聯合治療的優(yōu)勢體現在通過減少抗VEGF 藥物的注射次數，減輕患者的經濟負擔和手術風險，保持良好的依從性，從而得以控制病情穩(wěn)定。

本次研究歸納總結了聯合治療較單一治療的優(yōu)缺點，在國內外尚未有類似報道。但局限于文獻檢索的截止日期，本文納入的文獻較少，結果部分有一定的時限性，未來需要有更多的相關研究支持。