陳欣 劉建軍 董萬(wàn)濤 張兵剛 李寧 席芳琴 寧學(xué)乾 鞏彥龍

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨與關(guān)節(jié)退行性疾病[1]。在KOA的疾病進(jìn)程中，膝關(guān)節(jié)發(fā)生的病理變化除了滑膜炎癥、關(guān)節(jié)面軟骨退變、半月板退變和韌帶、肌肉的改變外，還包括軟骨下骨改變和關(guān)節(jié)周圍骨贅形成，即骨質(zhì)和骨代謝改變也參與了KOA的病程[2]。KOA與OP的關(guān)系，目前仍存在較大的爭(zhēng)議，但多數(shù)研究支持KOA與OP之間存在密切的相關(guān)性[3]，兩者在流行病、病理和治療等方面均有著密切的關(guān)聯(lián)，OP是KOA的危險(xiǎn)因素，也能影響KOA的進(jìn)展，KOA可加重OP[4]。研究[5]顯示，KOA合并OP在我國(guó)的發(fā)病率高達(dá)30 %。目前，對(duì)于KOA的生物力學(xué)型、骨質(zhì)疏松型、代謝型以及炎癥型等表型的研究正逐漸展開(kāi)[6]，其中骨質(zhì)疏松型已被多學(xué)科研究者廣泛關(guān)注。KOA與OP兩者通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制調(diào)節(jié)相互影響、相互作用，本研究從以下幾個(gè)方面展開(kāi)分析，以期為膝骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥調(diào)節(jié)機(jī)制和臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

1 炎癥在KOA并OP中的調(diào)節(jié)作用

KOA雖屬于非炎癥性膝關(guān)節(jié)疾病，但是免疫系統(tǒng)多種成分都參與到KOA炎癥活化的病變過(guò)程中[7]。因增齡、激素改變等誘發(fā)的骨代謝異常病程中，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生低度氧化應(yīng)激而引起免疫系統(tǒng)的低度活化，免疫系統(tǒng)的低度活化導(dǎo)致機(jī)體處于系統(tǒng)性微炎癥狀態(tài)進(jìn)而可誘發(fā)OP[8]。

KOA和OP并非免疫性疾病，但在兩者病程中炎性因子參與了骨吸收和軟骨降解。研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)因能刺激各種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如TNF-α、IL-6等)而與OP和OA的發(fā)病及疾病進(jìn)展相關(guān)[9]，在KOA病程，促炎因子TNF-α能通過(guò)NF-κB信號(hào)促進(jìn)炎癥介質(zhì)向膝關(guān)節(jié)滑膜、軟骨等組織釋放，引發(fā)膝關(guān)節(jié)軟骨退變、破壞及降解基質(zhì)，部分炎性因子(如IL-6)能加強(qiáng)炎性因子間的協(xié)同作用，對(duì)滑膜炎癥的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和聚蛋白多糖酶-4/5(Aggrecanase-4/5，ADAMts4/5)的釋放而降解軟骨[10]，促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)降解，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)破壞；同時(shí)TNF-α與IL-6還可通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB受體活化子配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)的表達(dá)以促進(jìn)骨髓破骨細(xì)胞的生成，從而抑制骨形成并增強(qiáng)骨吸收[11]，在卵巢切除(OVX)小鼠模型中抑制NF-κB可預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨量丟失[12]，給予OP大鼠補(bǔ)充乳鐵蛋白后能抑制TNF-α與IL-6引起的骨量丟失[13]。Nur Adeelah等[14]在膝骨性關(guān)節(jié)炎-骨質(zhì)疏松模型大鼠中發(fā)現(xiàn)NF-κβ、NF-α、IL-6表達(dá)均升高，可見(jiàn)上述證據(jù)都支持KOA與OP呈正相關(guān)。

炎癥在KOA合并OP病程中的參與作用和調(diào)節(jié)機(jī)制較復(fù)雜，涉及到機(jī)體免疫機(jī)制、炎性細(xì)胞因子等，這些因素之間相互作用、相互影響，各作用平衡可維持正常的關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨代謝，若失衡則將引起關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨代謝異常。

2 生物力學(xué)在KOA并OP調(diào)節(jié)中的作用

適當(dāng)?shù)膽?yīng)力對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、力學(xué)適應(yīng)性、軟骨下骨微結(jié)構(gòu)穩(wěn)定均有益處。機(jī)械過(guò)負(fù)荷導(dǎo)致的KOA是KOA表型中的一種亞型也稱生物力學(xué)型KOA。生物力學(xué)失衡是引起KOA軟骨病理變化的最初因素[15]，其在KOA進(jìn)展中起到了瀑布效應(yīng)[16]。膝關(guān)節(jié)應(yīng)力失衡導(dǎo)致軟骨下骨的轉(zhuǎn)換和吸收異常，在KOA早期軟骨下骨的病變先于軟骨退變，機(jī)體在自我調(diào)節(jié)、適應(yīng)這種應(yīng)力改變以穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的同時(shí)繼發(fā)性地引起軟骨受力異常，因此也損壞了軟骨；此外，應(yīng)力失衡引起關(guān)節(jié)腔壓強(qiáng)變化可引起軟骨下骨吸收造成局部發(fā)生骨質(zhì)疏松[17]。“膝關(guān)節(jié)不均勻沉降”理論認(rèn)為，KOA患者因膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)所受的應(yīng)力不同，使脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)易發(fā)生骨質(zhì)疏松性微骨折而出現(xiàn)沉降現(xiàn)象，為生物力學(xué)失衡在KOA合并OP中的作用提供了理論基礎(chǔ)[18-19]。

生物力學(xué)在KOA與OP的發(fā)病及病程進(jìn)展中起到了主要的作用，一方面，KOA與OP都是與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨與關(guān)節(jié)退行性疾病，增齡引起膝關(guān)節(jié)軟骨下骨發(fā)生骨質(zhì)疏松，這種軟骨下骨質(zhì)疏松因受膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)、應(yīng)力等的影響是非均勻的[20]，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨受力不均，出現(xiàn)不同程度的軟骨下骨的骨小梁破壞、微循環(huán)損傷，引起關(guān)節(jié)面塌陷，骨質(zhì)及膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性等發(fā)生不可逆性損害，應(yīng)力失衡后引起關(guān)節(jié)軟骨的磨損、破壞，又可進(jìn)一步累及軟骨下骨[21-22]，導(dǎo)致KOA的發(fā)生；另一方面，膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔及其內(nèi)外的化學(xué)、物理平衡破壞后，膝關(guān)節(jié)力學(xué)失穩(wěn)、應(yīng)力失衡而導(dǎo)致KOA的發(fā)生，同時(shí)隨著年齡、免疫、內(nèi)分泌等原因引起的性激素分泌不足、免疫系統(tǒng)活化，導(dǎo)致鈣、磷、維生素D等物質(zhì)的吸收與轉(zhuǎn)化能力降低，這些因素導(dǎo)致了軟骨下骨OP的發(fā)生，使得骨骼在骨的組織結(jié)構(gòu)、骨的靜力、動(dòng)力等生物力學(xué)上的性能下降[23]。Liu等[24]觀察了OP的骨組織病理微結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除骨皮質(zhì)變薄外，骨面及軟骨面也在形態(tài)學(xué)和完整性方面發(fā)生了局部缺損、粗糙等變化，可見(jiàn)骨性關(guān)節(jié)炎往往與骨質(zhì)疏松合并發(fā)病。

3 激素與骨代謝在KOA并OP中的調(diào)節(jié)作用

激素能夠直接或間接的調(diào)節(jié)骨與軟骨代謝，在KOA合并OP的進(jìn)展中，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、雌激素(estrogen)、降鈣素(calcitonin，CT)等激素在抑制軟骨退變、調(diào)節(jié)骨代謝(主要是骨的合成和吸收平衡)等方面具有重要作用，可以改善膝關(guān)節(jié)炎癥環(huán)境、防止骨量減少而延緩疾病的進(jìn)展[25]。

3.1 甲狀旁腺素

PTH對(duì)KOA的作用，一方面是抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的終末分化、防止軟骨損傷而延緩KOA的病程[26]，另一方面，其抑制滑膜細(xì)胞分泌IL-6等促炎因子，以減輕滑膜炎癥引起的軟骨基質(zhì)降解，從而延緩或保護(hù)了軟骨退變[27]。PTH的主要靶器官是骨、腎和小腸，其能促進(jìn)破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)活性加速骨吸收，也能促進(jìn)1,25(OH)2D3的合成以加強(qiáng)腸鈣吸收、促進(jìn)骨對(duì)鈣的重吸收，以防止骨量減少[28]，小劑量或間斷性升高的PTH能促進(jìn)骨形成，而持續(xù)高濃度的PTH能促進(jìn)骨吸收[29]，研究發(fā)現(xiàn)由原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺腫瘤等原因引起的PTH分泌過(guò)多會(huì)造成骨吸收而可能發(fā)生OP[30]；PTH也是調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)透明軟骨生長(zhǎng)的重要因子之一[31]，在KOA的軟骨病理變化過(guò)程中PTH可通過(guò)調(diào)節(jié)PTH/PTHrP1型受體(type1 PTH/PTHrP receptor，PTH1R)、激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)等多條途徑調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化，抑制軟骨細(xì)胞肥大分化而凋亡，而調(diào)節(jié)軟骨和骨代謝[32]。在KOA合并OP病程中PTH可防止軟骨退變和軟骨下骨退化，誘導(dǎo)軟骨再生或軟骨細(xì)胞增殖，有利于局灶性骨與軟骨缺損進(jìn)行修復(fù)；還可作用于軟骨下骨前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)以改善軟骨下骨質(zhì)量，保持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定以減輕膝關(guān)節(jié)軟骨損傷[33]。

3.2 雌激素

婦女絕經(jīng)后隨著雌激素(estrogen，ER)的減少，KOA等骨性關(guān)節(jié)炎和OP的發(fā)病率明顯升高，說(shuō)明雌激素對(duì)骨關(guān)節(jié)的作用是明顯的[34]，雌激素受體(estrogen receptors，ERs)也廣泛存在于關(guān)節(jié)組織中[35]，研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶基因和雌激素受體基因參與調(diào)節(jié)雌激素的分泌，兩種基因的突變與下肢肥大性骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[36]。雌激素及相關(guān)藥物對(duì)絕經(jīng)后早期KOA或OP性骨性關(guān)節(jié)炎患者具有治療作用，可直接作用軟骨下骨，也可直接和/或間接作用于關(guān)節(jié)軟骨、滑膜和肌肉等關(guān)節(jié)周圍組織。此外，研究發(fā)現(xiàn)雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)能降低骨轉(zhuǎn)換[37]，以防治軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的破壞、維持骨密度及力學(xué)性能，進(jìn)而增強(qiáng)了軟骨下骨的骨強(qiáng)度，避免因軟骨下骨的改變引起的對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨結(jié)構(gòu)的損傷與破壞，從而減少骨質(zhì)疏松性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

3.3 降鈣素

降鈣素能抑制破骨細(xì)胞的分化和活性，以減少鈣鹽從骨釋放、促進(jìn)骨鹽在骨的沉積，其還可減輕關(guān)節(jié)炎癥而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[38]。在KOA合并OP中降鈣素的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在以下幾方面，第一，保護(hù)軟骨下骨，KOA早期其可抑制軟骨下骨中破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收而保持軟骨下骨的強(qiáng)度，以防止因軟骨下骨塌陷、硬化造成的膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或不平衡而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨的磨損、破壞，進(jìn)而延緩了KOA的病程[39]；第二，保護(hù)膝關(guān)節(jié)軟骨，其與受體結(jié)合后作用于軟骨細(xì)胞而在關(guān)節(jié)軟骨中分泌足量的蛋白多糖和Ⅱ型膠原以保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，其還可促進(jìn)軟骨下骨組織分泌足量的蛋白多糖以修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[40]；第三，抑制關(guān)節(jié)炎癥，其能抑制膝關(guān)節(jié)滑膜等組織中白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的合成與分泌，以減輕膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)；其能促進(jìn)膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的合成[41]，減少軟骨細(xì)胞凋亡、吸收和軟骨退變[42]。

參與調(diào)節(jié)KOA合并OP病理變化的還有糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素、瘦素等[43-44]，這些激素之間及激素與機(jī)體之間相互作用、相互協(xié)調(diào)共同作用于膝關(guān)節(jié)軟骨、調(diào)節(jié)骨代謝和骨轉(zhuǎn)換。

4 遺傳對(duì)KOA并OP的作用

遺傳機(jī)制為生物體生命過(guò)程提供了表觀遺傳學(xué)修飾等在內(nèi)的各種藍(lán)圖[45]；表觀遺傳機(jī)制參與機(jī)體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)和對(duì)復(fù)雜疾病發(fā)病的調(diào)控[46]，研究[47]顯示，表觀遺傳機(jī)制(DNA甲基化、組蛋白尾部翻譯后修飾、非編碼RNA等)參與了軟骨、骨細(xì)胞分化和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)，在KOA、OP等骨與關(guān)節(jié)疾病患者中已發(fā)現(xiàn)了各種表觀遺傳異常，但是它們的實(shí)際致病作用仍然不清楚[48]。在KOA合并OP過(guò)程中表觀遺傳學(xué)強(qiáng)調(diào)遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用是該病的決定因素，此外他們還影響疾病的預(yù)后[49]。

Matlock等[50]應(yīng)用DNA甲基化分析了KOA患者關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了多個(gè)差異甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤位點(diǎn)(cytosine phosphate guanine site，CpG)、諸多的差異基因在關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的相同區(qū)域共表達(dá)，在鑒定的7 361個(gè)CPG中有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-3(TGFβ-3)、活化T-細(xì)胞核因子1(NFATC1)、組蛋白去乙?；?HDAC4)、同源盒基因A7 (HOXA7)等約2 800個(gè)基因在軟骨和軟骨下骨中同時(shí)存在。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)參與骨與軟骨發(fā)育和重塑、炎癥和免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程，是最豐富的跨膜蛋白家族，其中鈣敏感受體基因(CaSR)、γ-氨基丁酸B型受體1(Gababr1)、G蛋白耦聯(lián)受體C家族6組A(Gprc6A)、Tas1r3、代謝型型谷氨酸受體1(Grm1)等部分基因及其信號(hào)通路作用軟骨與骨穩(wěn)態(tài)，是調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)發(fā)育和重建的必要物質(zhì)，這些GPCRs的破壞或突變會(huì)導(dǎo)致KOA合并OP等人類骨骼疾病的發(fā)生、發(fā)展[51-52]。陳桐瑩等[53]利用生物信息學(xué)方法分析了OP與KOA的關(guān)系，結(jié)果顯示有miR-3202、miR-4687-3p、miR-4508、miR-320b四個(gè)差異的miR在OP與KOA中有交集，篩選出了參與調(diào)控OP與KOA的十個(gè)核心基因，即VEGFA、ESR1、CCND1、PRKACA、GSK3β、H2AFX、SHH、EGR1、DNMT3A、DNMT3B。

圖1 KOA合并OP的調(diào)節(jié)機(jī)制示意圖Fig.1 Schematic diagram of the regulatory mechanism of KOA incorporation of OP

此外，長(zhǎng)正五聚蛋白PTX3(the long pentraxin PTX3)[54]、雌激素受體α(ERα)基因的多態(tài)性[55]等遺傳及表觀遺傳機(jī)制在KOA合并OP的發(fā)病、病理過(guò)程中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。

5 蛋白在KOA并OP中的調(diào)節(jié)作用

蛋白質(zhì)是構(gòu)成生命、參與生命活動(dòng)的重要物質(zhì)，在組成關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)骨、軟骨、韌帶、神經(jīng)、血管、肌肉中都存在多種功能各異的蛋白質(zhì)，它們參與骨關(guān)節(jié)功能運(yùn)動(dòng)、提供能量、物質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖與分化、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、凋亡和免疫防御，各種功能間相互協(xié)調(diào)共同維持關(guān)節(jié)的功能。

KOA與OP在臨床中常存在共病的現(xiàn)象，其具有復(fù)雜多樣的調(diào)控機(jī)制。時(shí)剛等[56]制備了新西蘭大白兔KOA并OP模型，運(yùn)用蛋白組iTRAQ技術(shù)定量定性分析了各組膝關(guān)節(jié)軟骨蛋白組學(xué)，篩選出了KOA與OP共病組中差異明顯，且與骨骼、肌肉、周圍神經(jīng)等組織系統(tǒng)和炎癥、凝血、免疫等功能系統(tǒng)相關(guān)的8個(gè)蛋白，即α-2-HS糖蛋白、M型肌酸激酶、纖維蛋白原(β、γ鏈)、血清白蛋白、維生素D結(jié)合蛋白、asporin蛋白、髓鞘PO蛋白，這些蛋白可能是KOA并OP的基礎(chǔ)物質(zhì)。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated protein kinases，MAPKs)參與調(diào)節(jié)成骨、軟骨代謝、脂肪代謝、能量轉(zhuǎn)化等機(jī)體多種生物學(xué)過(guò)程，MAPK磷酸酶(MKPs)是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，并使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38和c-Jun N-末端激酶(JNK)三種MAPK去磷酸化，MKP-1是MKPs家族成員中對(duì)上述三種MAPK調(diào)節(jié)作用最明顯的一個(gè)，其在KOA病程中作用主要是抑制關(guān)節(jié)炎癥；MKP-1在軟骨中的表達(dá)，降低了p38的磷酸化，同時(shí)抑制軟骨細(xì)胞中環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白-3(MMP-3)、IL-6和PGE2的產(chǎn)生[57]；在KOA的治療中其能協(xié)同非甾體抗炎藥(NSAIDs)、類固醇藥物、金制劑、透明質(zhì)酸類藥物的治療作用，在抑制關(guān)節(jié)炎癥、軟骨退變等病理過(guò)程中發(fā)揮療效[58]；在OP病程中，MKP-1可通過(guò)RANKL信號(hào)通路誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨吸收，其能夠使p38和JNK蛋白去磷酸化以保持骨量[59]，MKP-1基因敲除后小鼠成骨細(xì)胞分化和礦化功能被抑制，導(dǎo)致小鼠骨量減少，說(shuō)明表明MKP-1通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的共同調(diào)節(jié)以維持骨量[60]。此外還有基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、Sirtuins、FOxOs[61]、Sclerostin、β連環(huán)蛋白(β-catenin)、Dickkopf 1蛋白(DKK-1)、Ⅰ和Ⅱ型膠原羧基端交聯(lián)肽(CTX-I/Ⅱ)[62]等多種蛋白通過(guò)多種途徑參與了KOA并OP的調(diào)控。

6 小結(jié)與展望

KOA與OP在臨床中常存在重疊、合并的情況，有著復(fù)雜的聯(lián)系，并且OP會(huì)促進(jìn)KOA的疾病進(jìn)展、KOA也可能加劇OP的發(fā)生，兩者在發(fā)病機(jī)制、病理變化、調(diào)節(jié)機(jī)制、臨床治療等諸多方面存在著共同點(diǎn)。KOA合并OP患者病程中涉及到炎癥、生物力學(xué)、激素與骨代謝、遺傳、蛋白等多種途徑和作用的調(diào)節(jié)，這些因素之間相互發(fā)生作用，通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制在KOA合并OP的進(jìn)程中發(fā)揮重要的作用，以維持骨代謝平衡、減輕炎癥、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、穩(wěn)定膝關(guān)節(jié)，進(jìn)而延緩膝關(guān)節(jié)的退變；針對(duì)不同的機(jī)制，已有對(duì)應(yīng)的藥物研發(fā)并在臨床上使用，但是目前仍然沒(méi)有可以阻止KOA并OP病情進(jìn)展的藥物。

KOA合并OP的早期，膝關(guān)節(jié)軟骨下骨發(fā)生骨質(zhì)疏松，引起軟骨下骨微骨折，關(guān)節(jié)面塌陷導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)失衡、應(yīng)力發(fā)生改變而使軟骨受力不均勻，加速了對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的磨損；引起軟骨下骨微骨折引起局部循環(huán)破壞，使局部骨和軟骨失去營(yíng)養(yǎng)；激活了炎癥、骨代謝、軟骨代謝等多種機(jī)制，造成軟骨損害、骨代謝失衡、繼發(fā)性骨贅生成，最終引起膝關(guān)節(jié)功能障礙。但是KOA合并OP的調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，隨著研究的不斷深入，闡明KOA合并OP病理過(guò)程中各種調(diào)節(jié)機(jī)制的生物學(xué)特性、生物學(xué)過(guò)程、變化規(guī)律、內(nèi)在聯(lián)系，將為KOA并OP防治提供新的思路和理論依據(jù)。