田偉，王智彬，劉蕾

(安陽市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 安陽 455000)

研究指出，HFrEF 是導(dǎo)致患者反復(fù)住院以及死亡的常見病因之一且與住院率、死亡率之間存在著密切的關(guān)聯(lián)性，而積極的治療既可以減輕患者家庭及整個社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又能夠促進(jìn)有限的醫(yī)療資源合理使用。隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，臨床治療HFrEF 的藥物類型越發(fā)多樣，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制、β- 腎上腺素阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、If 通道抑制劑等均有所應(yīng)用。“金三角”方案在近年來的臨床研究中取得了較為矚目的成果，PARADIGM-HF 研究證實，該方案能夠顯著改善HFrEF 患者的心功能、降低再住院率以及心血管死亡率。然而，該方案的不足在于心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級患者的癥狀改善有限。基于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑的新四聯(lián)療法步入臨床視野，其所取得的近遠(yuǎn)期療效是否優(yōu)于“金三角”方案、能否作為優(yōu)選治療方案使用卻仍需研究證實，故本研究對此展開分析，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安陽市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科2019年6月至2020年6月收治的80 例HFrEF 患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各40 例。對照組中男15 例、女25 例；年齡：52 ～74 歲，平均年齡(60.34±1.76)歲；病程時間：5 ～11年，平均病程時間(7.89±1.42)年；心功能分級( 紐約心臟病協(xié)會心功能分級法)：Ⅱ級15 例、Ⅲ級18 例、Ⅳ級7 例；原發(fā)病類型：冠心病25 例、高血壓性心臟病10 例、擴(kuò)張型心肌病5 例；吸煙史：有吸煙史22 例、無吸煙史18 例。觀察組中男12 例、女28 例；年齡：50 ～76 歲，平均年齡(60.41±1.82)歲；病程時間：5.5 ～11年，平均病程時間(7.93±1.48)年；心功能分級( 紐約心臟病協(xié)會心功能分級法)：Ⅱ級13 例、Ⅲ級21 例、Ⅳ級6 例；原發(fā)病類型：冠心病23 例、高血壓性心臟病11 例、擴(kuò)張型心肌病6 例；吸煙史：有吸煙史20 例、無吸煙史20 例。兩組HFrEF 患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，可以進(jìn)行分組比對。本研究已經(jīng)通過安陽市人民醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFrEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)且入院時左心室射血分?jǐn)?shù)＜40% 者；(2)年齡18 歲～80 歲者；(3)無本研究所用的新四聯(lián)療法或者是“金三角”方案禁忌者；(4)心功能分級≥Ⅱ級者；(5)認(rèn)知能力與理解能力良好，可以配合臨床治療且均能夠完成15 個月隨訪者；(6)HFrEF 患者明確知曉研究方案內(nèi)容且自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)治的HFrEF 患者；(2)合并終末期惡性腫瘤，存活時間不足3 個月者；(3)伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；(4)正處于妊娠期或者是哺乳期的女性HFrEF 患者；(5)治療期間擅自服用影響臨床療效的藥物者。

1.3 方法

對照組采取“金三角”方案治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( 依那普利片)+β 受體阻斷劑( 富馬酸比索洛爾膠囊)+ 醛固酮受體拮抗劑( 螺內(nèi)酯片)，具體給藥方案如下：依那普利片( 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026568，規(guī)格5 mg)，口服，初始給藥劑量5 mg/ 次、1 次/d，耐受的情況下調(diào)整用藥劑量至5 mg/ 次、2 次/d。富馬酸比索洛爾膠囊( 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990048， 規(guī)格2.5 mg)， 口服，5 mg/ 次、1 次/d。螺內(nèi)酯片( 安徽國正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067824，規(guī)格20 mg)，口服，10 mg/ 次、2 次/d。以4 周為1 個療程，連續(xù)服用3 個療程。

觀察組采取新四聯(lián)療法治療，包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑( 沙庫巴曲纈沙坦鈉片)+β 受體阻斷劑( 富馬酸比索洛爾膠囊)+ 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑( 螺內(nèi)酯片)+ 鈉- 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑( 達(dá)格列凈)，具體給藥方案如下：沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格14 片/ 盒)，口服，初始給藥劑量50 mg/ 次、2 次/d，1 周后增加給藥劑量至100 mg/ 次、2 次/d。富馬酸比索洛爾膠囊(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990048，規(guī)格2.5 mg)，口服，5mg/ 次、1 次/d。螺內(nèi)酯片( 安徽國正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067824，規(guī)格20 mg)，口服，10mg/ 次、2 次/d。達(dá)格列凈( 山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213816，規(guī)格10 mg)，口服，初始給藥劑量5 mg/ 次、1 次/d，晨起后服用。給藥順序如下：首先服用富馬酸比索洛爾膠囊與達(dá)格列凈，之后1 周內(nèi)加入沙庫巴曲纈沙坦鈉片以及螺內(nèi)酯片，以1 周為1 個療程，連續(xù)服用3 個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)心功能指標(biāo)(左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑)：于治療前、療程結(jié)束后測定，儀器為美國通用電氣公司生產(chǎn)的VIVID3 EXP 心臟彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)。

(2)不良反應(yīng)發(fā)生率：于療程結(jié)束后統(tǒng)計，包括腹瀉發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率、皮疹發(fā)生率。

(3)心血管死亡率、再入院率：于隨訪15 個月時統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的心功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者的心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，治療后左室射血分?jǐn)?shù)較治療前上升，左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑較治療前下降，且觀察組的左室射血分?jǐn)?shù)高于對照組，左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者的心功能指標(biāo)比較(±s )

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者的腹瀉發(fā)生率5.00%、嗜睡發(fā)生率5.00%、皮疹發(fā)生率2.50%，與對照組的2.50%、2.50%、5.00%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 兩組患者的心血管死亡率、再入院率比較

隨訪15 個月，觀察組心血管死亡率0.00%、再入院率5.00%，低于對照組的5.00%、15.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者的心血管死亡率、再入院率比較[n(%)]

3 討 論

HFrEF 為臨床中常見的心力衰竭類型，且發(fā)病人群以老年人為主。我國是全球范圍內(nèi)人口老齡化問題最為嚴(yán)重的國家之一，由此使得老年HFrEF 患者數(shù)量仍將處于持續(xù)上升趨勢。傳統(tǒng)治療HFrEF 的思路為“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”，但在起病后患者普遍存在著神經(jīng)內(nèi)分泌改變，使得“強(qiáng)心”僅是在緊急狀態(tài)下緩解一時之危所用?！袄?、擴(kuò)血管”雖然可以減輕心臟負(fù)擔(dān)卻也僅僅是改善表面癥狀，病情依然未得到根本上的改善，故糾正異常的神經(jīng)內(nèi)分泌成為治療該病癥的關(guān)鍵之所在?；谠摾砟顬橹笇?dǎo)衍生出了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制、β-腎上腺素阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、If 通道抑制劑等藥物。由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+β 受體阻斷劑+ 醛固酮受體拮抗劑組成的“金三角”方案成為臨床中備受推崇的治療方案且在HFrEF 治療中得到了廣泛的應(yīng)用。雖然該方案取得的效果矚目，但其適用范圍較為狹窄，如心功能III 級和IV 級的HFrEF 患者獲益并不明顯，即便是采取該方案治療依然面臨著較高的再入院率以及心血管死亡率。

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，心力衰竭新藥不斷涌現(xiàn)以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑步入視野并引起了全球醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。率先開展的臨床研究證實，與“金三角”方案相比，新四聯(lián)療法更有助于降低患者再入院率與心血管死亡率，并大幅延長患者存活周期。然而，已有研究的不足之處在于納入的研究對象并未涵蓋中國HFrEF 患者，人種因素是否會對臨床療效帶來影響該研究并未做出說明，因此，圍繞此方面內(nèi)容展開臨床研究仍具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組治療后的心功能改善效果更佳，表明新四聯(lián)療法治療HFrEF 的近期療效優(yōu)于“金三角”方案。在腹瀉發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率、皮疹發(fā)生率比較上，兩組患者間并差異無統(tǒng)計學(xué)意義性，提示新四聯(lián)療法的安全性與“金三角”方案處于同一水平。隨訪15 個月后對比兩組心血管死亡率、再入院率可知，觀察組各指標(biāo)數(shù)值均較對照組更低，表明新四聯(lián)療法的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于“金三角”方案。總結(jié)原因如下：沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠抑制HFrEF 患者腦咖肽酶的釋放，腦咖肽酶對人體中多種肽類物質(zhì)具有破壞作用，也包括心力衰竭發(fā)作時心臟組織分泌出來的各種利鈉肽，后者將會加重心臟負(fù)荷、促進(jìn)心臟重構(gòu)。達(dá)格列凈具有促進(jìn)尿糖排泄以及排水排鈉的作用，HFrEF 患者好發(fā)于中老年人群，而此類人群普遍合并有糖尿病等并發(fā)癥，即便是無糖尿病，也可以通過該藥物促進(jìn)體內(nèi)多于水分的排泄，使得鈉離子隨同尿液一同排出體外，避免了鈉離子內(nèi)流對心肌組織帶來的損傷，由此降低心血管系統(tǒng)損傷程度。以上藥物聯(lián)合應(yīng)用可以充分發(fā)揮出協(xié)同作用，進(jìn)一步強(qiáng)化臨床療效，促使HFrEF 患者從中獲得更大的收益。然而，需要指出的是，國內(nèi)尚無與本研究結(jié)果相似的臨床研究，過所得結(jié)果尚需要進(jìn)一步檢驗，以為新四聯(lián)療法的使用積累更多臨床經(jīng)驗。

綜上所述，在HFrEF 患者治療中新四聯(lián)療法取得的近遠(yuǎn)期療效優(yōu)于“金三角”方案，可作為優(yōu)選治療方案加以使用。