章慧，鄭東，方雅秀，侯樂(lè)

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510370

難治性癲癇一般是指經(jīng)過(guò)藥物治療未得到控制、病情持續(xù)數(shù)年未見(jiàn)好轉(zhuǎn)的癲癇類疾病[1]，患者癥狀表現(xiàn)與一般癲癇癥狀相似，但病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成神經(jīng)功能損害，甚至可能對(duì)精神狀態(tài)和智力水平造成不利影響。拉莫三嗪和丙戊酸鈉均為臨床抗癲癇的常用藥物，拉莫三嗪可抑制神經(jīng)元細(xì)胞異常放電，穩(wěn)定神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)程；丙戊酸鈉對(duì)各類癲癇均有較好的控制效果，大部分患者對(duì)該藥物耐受性良好。對(duì)于難治性癲癇患者，聯(lián)合應(yīng)用不同藥物也許能夠增強(qiáng)藥物作用，進(jìn)一步緩解病情[2]。本研究旨在觀察拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇患者的療效，并探討其對(duì)患者認(rèn)知功能和相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年5 月至2020 年5 月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院就診的60 例難治性癲癇患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟所制定的難治性癲癇診療標(biāo)準(zhǔn)[3]，均經(jīng)腦電圖檢查確診；②經(jīng)影像學(xué)掃描檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)性病變；③曾接受兩種及以上一線抗癲癇藥物治療但效果不理想；④能夠配合服藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因顱內(nèi)腫瘤或其他病變壓迫神經(jīng)系統(tǒng)引起的癲癇；②藥物過(guò)敏；③存在精神障礙病史；④處于妊娠期或哺乳期的女性患者；⑤惡性腫瘤；⑥免疫系統(tǒng)疾??；⑦心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷；⑧嚴(yán)重感染。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署同意書(shū)。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組患者服用丙戊酸鈉(杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595)，初始劑量20 mg/(kg·d)，根據(jù)患者癥狀緩解情況緩慢增加藥物劑量直至癲癇發(fā)作得到控制。觀察組患者同時(shí)服用拉莫三嗪(Glaxo Operations UK Limited 生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20160626)，初始劑量12.5 mg/d，服用3 周后劑量逐漸增至25 mg/d，后根據(jù)患者癥狀緩解情況調(diào)整維持劑量在200 mg/d。兩組患者均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效：參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估療效。①顯效：復(fù)查腦電圖結(jié)果顯示未見(jiàn)異常，癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少75%以上；②有效：復(fù)查腦電圖結(jié)果顯示神經(jīng)元異常放電表現(xiàn)部分好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～75%；③復(fù)查腦電圖結(jié)果仍顯示明顯異常，病情無(wú)好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%以下?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)認(rèn)知功能：分別于兩組患者治療前后應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[5]評(píng)估認(rèn)知功能，該量表包括視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語(yǔ)言、抽象、計(jì)算、定向共8 個(gè)維度，總分30 分，分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知功能恢復(fù)情況越好。(3)神經(jīng)因子：分別于治療前后患者晨間空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血液樣本5 mL，送至生化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，離心得血清后測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specifific enolase，NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平。(4)不良反應(yīng)：記錄兩組患者用藥后的惡心嘔吐、嗜睡、皮疹和頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.320，P=0.038＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，兩組患者的MoCA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MoCA 評(píng)分明顯升高，且觀察組患者的MoCA 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較(±s，分)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)3030治療前23.61±3.1423.24±3.690.4180.677治療后26.42±1.1625.19±2.352.5710.013 t值4.5982.441 P值0.0010.018

2.3 兩組患者治療前后的NSE、MBP 水平比較 治療前，兩組患者的NSE、MBP 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.445、0.722，P＞0.05)；治療后，兩組患者的NSE、MBP水平明顯降低，且觀察組患者的NSE、MBP 水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.245、2.582，P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的NSE、MBP水平比較(±s，μg/L)

表4 兩組患者治療前后的NSE、MBP水平比較(±s，μg/L)

注：與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)3030時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值NSE 19.16±5.6810.71±3.40a 6.9910.00118.46±6.4914.24±3.033.2270.002 MAP 15.89±4.038.15±3.69a 7.7590.00114.95±5.8810.41±3.063.7510.001

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，明顯高于對(duì)照組的6.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.043，P=0.044＜0.05)，見(jiàn)表5。所有患者的不良反應(yīng)均于藥物劑量調(diào)整后自行緩解，未造成嚴(yán)重后果。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

癲癇的發(fā)病原因復(fù)雜，與人體腦內(nèi)部分神經(jīng)元頻繁異常放電相關(guān)，此外，基因遺傳、代謝異常等均可能導(dǎo)致癲癇發(fā)生。難治性癲癇復(fù)發(fā)率高，對(duì)藥物敏感性低，患者大多經(jīng)過(guò)使用單藥治療無(wú)效，并且兩種以上一線藥物治療療效不佳，需尋求更為有效的治療方案。拉莫三嗪治療癲癇的作用機(jī)制如下，通過(guò)阻斷高電壓對(duì)鈣離子通道的調(diào)控、抑制鈉離子經(jīng)通道內(nèi)流達(dá)到限制神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)興奮信號(hào)的目的。除作用于鈉離子、鈣離子通道外，還可抑制谷氨酸釋放，降低因谷氨酸過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，維持突觸前膜穩(wěn)定[6]；與拉莫三嗪作用途徑不同的是，丙戊酸鈉主要影響γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶等氨基酸活性，提升腦內(nèi)γ-氨基丁酸濃度，進(jìn)而降低神經(jīng)元活性，減少鈉離子、鈣離子內(nèi)流，阻滯異常電位傳導(dǎo)[7]。本研究結(jié)果顯示，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療后，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。提示該方法可對(duì)難治性癲癇患者起到較好的作用效果，原因可能在于兩種藥物的聯(lián)用起到較好的協(xié)同作用。莊俊鴻等[8]學(xué)者研究表明拉莫三嗪與丙戊酸鈉共用時(shí)半衰期顯著延長(zhǎng)，因而藥效持續(xù)時(shí)間更久，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定作用明顯強(qiáng)于單藥治療。

難治性癲癇由于治療周期長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，腦部神經(jīng)細(xì)胞受損嚴(yán)重，導(dǎo)致認(rèn)知功能出現(xiàn)異常。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療后，觀察組認(rèn)知功能評(píng)分高于對(duì)照組，表明患者神經(jīng)受損情況得到了有效控制。NSE 作為評(píng)價(jià)神經(jīng)細(xì)胞受損情況的敏感性指標(biāo)，其水平變化與癲癇病情嚴(yán)重程度呈正比；MBP 是組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的重要蛋白質(zhì)，可反映中樞系統(tǒng)的損傷程度。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用拉莫三嗪與丙戊酸鈉治療后，觀察組NSE、MBP 水平低于對(duì)照組，提示患者的神經(jīng)功能損傷恢復(fù)情況良好。唐文等[9]研究表明拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉有助于提升患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，在減輕神經(jīng)組織炎癥水平的情況下保護(hù)神經(jīng)元功能，與本研究結(jié)果相似。這表明拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇，有助于維護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)通路的穩(wěn)定與神經(jīng)元的恢復(fù)，從而有效減少癲癇發(fā)作。但該方案的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)用期間需嚴(yán)格監(jiān)控拉莫三嗪引起的過(guò)敏反應(yīng)，根據(jù)患者的耐藥表現(xiàn)及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

綜上所述，應(yīng)用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇較單藥治療效果更佳，可促進(jìn)患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能的恢復(fù)，但需要注意控制藥物劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。