黃小玉

廣寧縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 肇慶 526300

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期高血壓疾病的一個(gè)類型，可分為輕度和重度。其中重度子癇前期（severe preeclampsia，SPE）孕婦出現(xiàn)水腫、血壓和尿蛋白持續(xù)升高，可導(dǎo)致母體器官系統(tǒng)功能受到損害或胎兒并發(fā)癥[1]。臨床藥物治療以解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、利尿?yàn)橹?。常?guī)降壓藥物硝苯地平為鈣通道阻滯劑，起效快，療效適中，對(duì)胎盤血流量無(wú)較明顯影響，臨床上在治療妊娠期高血壓中應(yīng)用廣泛。但由于SPE患者血液呈病理性高凝狀態(tài)，孕期引起胎盤缺氧缺血，剖宮產(chǎn)術(shù)后易發(fā)生深靜脈血栓，對(duì)產(chǎn)婦不利。而臨床常規(guī)治療方案無(wú)法改善孕婦的血液高凝狀態(tài)。依諾肝素鈉為低分子量肝素，有較強(qiáng)的抗血栓形成及溶血栓功能，改善血凝狀態(tài)和胎盤血流供應(yīng)，保障胎兒供氧。因此在基礎(chǔ)抗壓治療上給予一定抗凝治療或可改善SPE患者血液狀態(tài)及凝血功能，該研究選取2020年3月—2021年4月該院收治的65例患者為研究對(duì)象，以探討硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉對(duì)重度子癇前期的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)患者家屬簽署知情同意書及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將該院收治的65例重度子癇前期孕婦作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=32）與觀察組（n=33）。對(duì)照組年齡28～45歲，平均（37.68±3.87）歲；有高血壓病史25例；體質(zhì)指數(shù)(BMI)30.03～38.13 kg/m2，平均(34.39±0.99)kg/m2。觀察組年齡27～46歲，平均（38.48±3.94）歲；有高血壓病史28例；BMI31.17～38.54 kg/m2，平均(35.08±1.05)kg/m2。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SPE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②對(duì)研究藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；③子宮、附件無(wú)發(fā)育異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖系統(tǒng)感染；②妊娠相關(guān)染色體異常；③嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病。

1.2 方法

兩組患者入院均給予常規(guī)治療，臥床休息，靜脈滴注硫酸鎂解痙(10 g硫酸鎂+500 mL 5%葡糖糖注射液，2次/d)，并采用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血壓、心率等，同時(shí)給予鎮(zhèn)靜、吸氧。對(duì)照組采用硝苯地平(國(guó)藥準(zhǔn)字H44023986；規(guī)格:10 mg)治療，10 g/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上皮下注射依諾肝素鈉(國(guó)藥準(zhǔn)字H20153099；規(guī)格：0.4 mL∶4 000 AXalU)，0.2～0.6 mL，1次/d，7 d為1個(gè)周期，連續(xù)注射5 d后暫停2 d，進(jìn)入下一周期。連續(xù)治療3個(gè)周期。

兩組患者隨訪觀察2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[3]：顯效：舒張壓降至90～105 mmHg，收縮壓降至140～155 mmHg，尿蛋白降至20～80 mg/24 h,水腫完全消失；有效：平均動(dòng)脈壓下降>30 mmHg，尿蛋白明顯下降，水腫明顯改善；無(wú)效：平均動(dòng)脈壓、尿蛋白量無(wú)明顯變化，有水腫?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。使用邁瑞PM800觀察患者治療前后平均動(dòng)脈壓變化。

②凝血功能：分別采集兩組患者治療前、治療1周后外周靜脈血，測(cè)量凝血功能指標(biāo)水平。采用Sysmexcs2000i型凝血分析儀檢測(cè)孕婦凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平。

③血清因子：采集所有患者治療前、治療1周后空腹外周靜脈血約6 mL，使用MK3型酶標(biāo)儀，采用ELISA法（試劑盒來(lái)自于UscnLifeScienceInc）測(cè)定血清血管性血友病因子（vWF）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組的治療總有效率為93.94%，高于對(duì)照組的75.00%，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinicalefficacy between the two groups of patients[n（%）]

2.2 兩組患者血壓水平比較

治療后，觀察組收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的治療前后血壓水平比較[（±s），mmHg]Table 2 Comparison of blood pressure levels before and after treatment in the two groups of patients[（±s），mmHg]

表2 兩組患者的治療前后血壓水平比較[（±s），mmHg]Table 2 Comparison of blood pressure levels before and after treatment in the two groups of patients[（±s），mmHg]

注：*與術(shù)前比較，P＜0.05

組別收縮壓治療前 治療后舒張壓治療前 治療后對(duì)照組（n=32）觀察組（n=33）t值P值165.33±14.06 164.89±14.58 0.124 0.902（122.57±12.69）*（111.68±12.54）*3.479 0.001 114.58±11.34 115.87±10.97-0.466 0.643（97.82±9.87）*（84.71±8.84）*5.635<0.001

2.3 兩組患者凝血因子比較

治療后，觀察組PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后凝血因子比較[（±s），s]Table 3 Comparison of coagulation factors before and after treatment in the two groups of patients[（±s），s]

表3 兩組患者治療前后凝血因子比較[（±s），s]Table 3 Comparison of coagulation factors before and after treatment in the two groups of patients[（±s），s]

注：*與術(shù)前比較，P＜0.05

組別PT治療前 治療后APTT治療前 治療后對(duì)照組（n=32）觀察組（n=33）t值P值10.89±0.59 10.92±0.64-0.197 0.845（11.87±0.56）*（12.93±0.57）*-7.563<0.001 30.85±3.32 31.17±3.29-0.390 0.698（32.04±3.24）*（34.21±3.18）*-2.724 0.008

2.4 兩組患者血清因子比較

治療前，對(duì)照組與觀察組的vWF水平分別為（1 545.58±133.58）、（1 548.05±138.14）U/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.073，P＞0.05）；治療后，觀察組的vWF水平（1 057±112.54）U/L低于對(duì)照組vWF水平（1 178.84±117.15）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.274，P＜0.05）。

3 討論

SPE是妊高癥的嚴(yán)重階段，孕婦血管內(nèi)皮損傷，血管持續(xù)性痙攣，各系統(tǒng)、器官灌注減少，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，伴隨嚴(yán)重水腫、蛋白尿等病癥，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致母體、胎兒受損及不良妊娠結(jié)局[4]。臨床主要應(yīng)用短期降壓藥（硝苯地平）治療基礎(chǔ)疾病妊高癥，但不能從根本上改善孕婦血流狀態(tài)和凝血功能。依諾肝素鈉是由肝素裂解及化學(xué)合成而來(lái)的小分子肝素，具有抗血栓形成，改善血凝狀態(tài)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，作用時(shí)效長(zhǎng)，對(duì)胎兒無(wú)致畸作用等優(yōu)點(diǎn)[5]。因此硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉治療SPE既能達(dá)到更好的降壓效果，還能改善凝血功能，治療效果更佳。

該研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的治療總有效率為93.94%，高于對(duì)照組的75.00%，觀察組收縮壓、舒張壓低于對(duì)照組(P＜0.05)。王驤等[6]學(xué)者在相關(guān)研究中得出，患者給予硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉治療后，臨床有效率為95.10%，明顯高于單一硝苯地平治療后的臨床有效率87.13%(P＜0.05)，與該文研究結(jié)果相近，說(shuō)明硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉可有效降低孕婦血壓水平、尿液中蛋白含量以及水腫，從而提高治療有效率。SPE孕婦血容量增加，全身血管持續(xù)性痙攣，導(dǎo)致血壓升高，擴(kuò)張血管是恢復(fù)血壓的主要治療方向,應(yīng)用硝苯地平足以控制血壓,低分子肝素在控制血壓方面既無(wú)損害亦無(wú)幫助。但該研究中應(yīng)用硝苯地平與依諾肝素鈉聯(lián)合治療后SPE患者平均動(dòng)脈壓較單用硝苯地平治療有下降趨勢(shì),提示低分子肝素有助于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,增加舒血管因子（NO、前列腺素等物質(zhì)）釋放，降低血壓，減輕孕婦水腫。SPE孕婦腎小血管痙攣，缺血缺氧嚴(yán)重，腎小球血管內(nèi)皮通透性增加，血漿蛋白漏出，導(dǎo)致蛋白尿。低分子肝素帶有強(qiáng)負(fù)電荷，能直接與腎小球基底膜肝素受體結(jié)合，有利于保護(hù)基底膜負(fù)電荷屏障,減少腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性,降低白蛋白在尿液中含量[7]。該研究治療總有效率與王驤等研究結(jié)果一致，說(shuō)明硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉治療SPE較單用硝苯地平治療效果更佳。

PT用于檢測(cè)外源凝血系統(tǒng)；APTT檢測(cè)內(nèi)源凝血系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)肝素抗凝治療，檢測(cè)抗凝抑制物。治療后，觀察組患者PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉可使抗凝血酶活性降低，改善SPE孕婦血液高凝狀態(tài)。SPE患者因內(nèi)皮功能受損,組織因子大量表達(dá),激活外源性凝血途徑,同時(shí)內(nèi)源性凝血功能也增強(qiáng),導(dǎo)致產(chǎn)生大量FⅩa,導(dǎo)致機(jī)體處于嚴(yán)重的高凝狀態(tài)[8-9]?？鼓福ˋT）是凝血酶的主要抑制物，與肝素結(jié)合后構(gòu)型改變，暴露的精氨酸殘機(jī)基與Ⅹ因子與Ⅱ因子的絲氨酸殘基結(jié)合使之失活[10-12]。依諾肝素鈉采用短療程、低劑量、間斷給藥，作用于AT,可使AT滅活凝血酶作用增強(qiáng)1 000倍,且對(duì)Ⅹ因子的滅活要遠(yuǎn)強(qiáng)于Ⅱ因子，起到降低血液黏稠度,使血液循環(huán)加快,降壓利尿的作用,改善宮內(nèi)胎兒缺氧狀態(tài)。

vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，是判斷SPE的一個(gè)非特異性指標(biāo)。治療后，觀察組vWF低于對(duì)照組(P＜0.05),說(shuō)明硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉可有效降低血栓生成風(fēng)險(xiǎn)。血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重，釋放大量組織因子vWF,vWF使血小板活化,介導(dǎo)血小板的黏附于受損的血管內(nèi)皮或內(nèi)膜下,形成血小板血栓,并可加強(qiáng)凝血因子功能,還促使血漿纖維蛋白原合成,使血漿黏滯性增加,有利于形成新的血栓[13-15]。低分子肝素依諾肝素鈉對(duì)已形成的血栓無(wú)法起到溶栓作用,但能抑制新血栓的形成及抑制剛形成的小血栓進(jìn)一步發(fā)展，并激活纖溶系統(tǒng),避免再發(fā)生微循環(huán)障礙。

綜上所述，硝苯地平聯(lián)合依諾肝素鈉治療重度子癇前期效果顯著，能明顯降低血壓、改善凝血功能、抑制血栓形成。