李蘊(yùn)熙，劉江琳，趙翠芬

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)南 250012

糖原累積?。╣lycogen storage disease,GSD）是一組以糖代謝紊亂為特征的罕見遺傳病，根據(jù)缺陷酶類型的不同，分為0-ⅩⅤ共16種類型[1]。GSDⅢ型是編碼糖原脫支酶的AGL基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，酶活性缺乏導(dǎo)致糖原分解障礙，形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的短側(cè)鏈糖原在肝臟、肌肉中廣泛貯積，導(dǎo)致肝大、低血糖、高脂血癥、生長(zhǎng)遲緩等一系列臨床癥狀。

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis,RM）是多種因素導(dǎo)致橫紋肌細(xì)胞損傷、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞內(nèi)容物釋放入血所引起的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力、血清肌酸激酶升高、血尿肌紅蛋白陽性等，兒童少見。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的RM在糖原累積病患兒中以GSDⅤ型（McArdle?。橹?，GSDⅢ型并發(fā)RM罕見，且GSDⅢ型患者青春期時(shí)肝大、代謝紊亂癥狀多已改善，肌病表現(xiàn)尚不典型，易誤診、漏診。該文將于2021年5月11日對(duì)1例GSDⅢ型并發(fā)RM病例進(jìn)行回顧分析，并結(jié)合文獻(xiàn)，總結(jié)其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療手段，提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料

患兒男，13歲2個(gè)月，因“運(yùn)動(dòng)時(shí)暈厥1次”入院。患兒2021年5月11日體育課跑幾百米時(shí)出現(xiàn)暈厥，意識(shí)恢復(fù)后自覺腿痛、胸痛、無力、多汗，無發(fā)熱、咳嗽等其他癥狀，查血清肌酸激酶（creatine kinase,CK）最高值25 880 U/L[參考范圍（下同）：26～174 U/L],肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）772 U/L（0～25 U/L），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）152 U/L（5～40 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase,AST）393 U/L（8～40 U/L），乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase,LDH）1 693 U/L（109～245 U/L），肌紅蛋白（myoglobin,MB）＞3 000 ng/mL（0～80 ng/mL），血糖、腎功能正常。尿蛋白1+，尿隱血3+，尿紅細(xì)胞0/μl，病程中未見尿色異常。呼吸道病原體、凝血系列、肝炎系列、腦電圖、顱腦CT無異常。診斷為“橫紋肌溶解癥”，給予“補(bǔ)液、保肝”等治療15 d，腿痛、胸痛好轉(zhuǎn)，復(fù)查ss肝酶、肌酶仍高，見表1。于2021年5月27日就診于該院。患兒既往體健，系G2P3，出生史、生長(zhǎng)發(fā)育史無異常。父母非近親婚配，G1P1、G1P2為雙胞胎女孩，18歲，體健，家族中無類似患者。

表1 不同時(shí)間患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析Table 1 Analysis of Laboratory examination results of children at different times

體格檢查：體溫36.3℃，心率102次/min，呼吸21次/min，血壓133/70 mmHg，體質(zhì)量77 kg，身高160 cm，體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）30.0 kg/m2。神志、精神好，體型肥胖，發(fā)育正常，無特殊面容。皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點(diǎn)等，心肺腹查體未見異常。四肢肌力、肌張力正常。

初步診斷：①暈厥原因待查；②肝酶、肌酶升高原因待查：橫紋肌溶解癥，遺傳代謝病。

入院后完善檢查：ALT 83 U/L[參考范圍（下同）：9～50 U/L]，AST 115 U/L（15～40 U/L），CK 1 484 U/L（38～174 U/L），CK-MB 66.4 ng/mL（0.3～4.0 ng/mL），LDH 315 U/L（120～230 U/L），血清Mb 272.5 ng/mL（0～70 ng/mL），血糖3.86 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），銅藍(lán)蛋白143.18 mg/L（150～300 mg/L），血清乳酸2.6 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L），血清氨44μmol/L（9～33μmol/L），血常規(guī)、尿便常規(guī)、血電解質(zhì)、腎功、血脂、甲胎蛋白、肌鈣蛋白I、N端腦鈉肽前體、甲狀腺功能、風(fēng)濕相關(guān)抗體無異常。超聲心動(dòng)圖：肺動(dòng)脈瓣返流（輕度），三尖瓣返流（輕度）。動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，ST呈J型抬高，一過性T波改變。顱腦MRI平掃：左顳極前內(nèi)側(cè)蛛網(wǎng)膜囊腫待排，腺樣體肥大，額竇炎癥；腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描：肝硬化，脾大，下腔靜脈肝內(nèi)段局部略窄；門靜脈血管CTA：門靜脈管腔略增寬，以門靜脈左支矢狀部為著，考慮門靜脈高壓。見圖1。上消化道造影：食道正常，胃竇炎。

圖1 腹部CT+門靜脈CTA：肝臟形態(tài)失常，左右葉比例失調(diào)，邊緣呈波浪狀；脾大；門靜脈管腔增寬Figure 1 Abdominal CT+portalvein CTA:liver morphology is abnormal,left and right lobes are out of proportion,with wavy edges;splenomegaly;portalvein lumen widening

患兒符合RM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①肌痛、肌無力等臨床表現(xiàn)；②CK>1 000 U/L；③血尿肌紅蛋白升高；④尿潛血陽性，但鏡下無紅細(xì)胞；⑤除外心肌梗死、腦梗死等疾?。籖M診斷明確。經(jīng)詳細(xì)詢問病史、積極完善檢查，補(bǔ)充以下信息：①患兒近1年來易饑餓、易頭暈，進(jìn)餐后緩解；②平時(shí)運(yùn)動(dòng)后易疲勞；③合并肝硬化、門靜脈高壓；④可排除感染、藥物、中毒、糖尿病、甲狀腺功能異常、結(jié)締組織病等誘發(fā)RM的可能病因。結(jié)合上述臨床資料，考慮遺傳代謝病如線粒體肌病、脂肪或糖代謝紊亂可能性不能除外，經(jīng)患兒家屬知情同意后，對(duì)其一家五口進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)患兒AGL基因c.1735+1G＞T純合突變，其父母及兩個(gè)姐姐均存在c.1735+1G＞T雜合突變。見圖2。最終診斷：①糖原累積?、笮?②橫紋肌溶解癥。

圖2 患兒及其父母、姐姐基因測(cè)序結(jié)果Figure 2 The results of gene sequencing of the child,his parents and sister

2 討論

RM病因分為獲得性與先天性[3]，獲得性病因包括藥物、中毒、感染、內(nèi)分泌代謝異常、自身免疫性肌病等，先天性病因包括糖代謝障礙、脂肪酸代謝障礙、線粒體肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良等，其中兒童RM以感染誘發(fā)最常見，其次與運(yùn)動(dòng)相關(guān)[4]。GSD合并RM患兒主要見于GSDⅤ型、GSDVⅡ型、GSDXⅡ型，GSDⅢ型并發(fā)RM罕見，尚無相關(guān)病例報(bào)道。

GSDⅢ型是AGL基因突變導(dǎo)致糖原脫支酶活性缺乏引起的糖原分解障礙性疾病，糖原脫支酶為雙功能酶，具有低聚-(1,4→1,4)-葡聚糖轉(zhuǎn)移酶和ɑ-1,6-葡萄糖苷酶兩種催化活性，分別參與轉(zhuǎn)移糖原側(cè)鏈末端3個(gè)葡萄糖殘基至直鏈、分解糖原分支點(diǎn)的ɑ-1,6-糖苷鍵，見圖3。根據(jù)缺陷酶的類型及受累器官不同，GSDⅢ型分為a,b,c,d,4種亞型，GSDⅢa型約占85%，肝臟、肌肉均受累；GSDⅢb型約占15%，僅肝臟受累；GSDⅢc型、GSDⅢd型罕見。該患兒診斷為GSDⅢa型。

圖3 糖原分解過程（六邊形表示葡萄糖單體）Figure 3 Glycogen decomposition process(Hexagon represents glucose monomer)

GSDⅢ型患者在兒童期表現(xiàn)為肝病相關(guān)癥狀，如肝腫大、酮癥性低血糖、高脂血癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等，因糖異生不受影響，嚴(yán)重低血糖少見。此類表現(xiàn)多在青春期后改善[5]，可能與肝臟進(jìn)行性纖維化及葡萄糖需求量相對(duì)減少有關(guān)，并非肝病逆轉(zhuǎn)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，GSDⅢ型患者異常糖原貯積造成肝細(xì)胞損傷，在病程早期即普遍存在肝纖維化，隨著患者預(yù)期壽命延長(zhǎng)，成年期可能出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥如肝硬化、肝細(xì)胞癌等[6]。該患兒ALT、AST、空腹血糖輕度異常，血脂正常，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。但肝硬化、門靜脈高壓出現(xiàn)早，遠(yuǎn)期出現(xiàn)肝功能衰竭、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)密切隨訪。

由于肌細(xì)胞內(nèi)糖原持續(xù)貯積，GSDⅢ型患者多于30～40歲表現(xiàn)出進(jìn)行性肌無力、肌萎縮等肌病癥狀[7]。Preisler N等[8]的研究表明，GSDⅢ型年輕患者運(yùn)動(dòng)不耐受與骨骼肌能量供應(yīng)不足有關(guān)，運(yùn)動(dòng)前補(bǔ)充葡萄糖可提高運(yùn)動(dòng)耐力，通常不出現(xiàn)肌攣縮、RM等嚴(yán)重并發(fā)癥。ATP是骨骼肌收縮直接供能物質(zhì)，跑步、游泳等中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，ATP主要來源于糖原代謝[9]。與GSDⅤ型不同，GSDⅢ患者體內(nèi)糖原磷酸化酶活性正常，運(yùn)動(dòng)早期糖原分解產(chǎn)生1-磷酸葡萄糖，轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖后經(jīng)糖酵解、三羧酸循環(huán)等途徑，產(chǎn)生ATP為骨骼肌收縮提供能量，因此GSDⅢ型患者一般不會(huì)在運(yùn)動(dòng)早期發(fā)生“能量危機(jī)”出現(xiàn)RM。該患兒運(yùn)動(dòng)早期無不適，運(yùn)動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，因糖原代謝受阻，血糖水平持續(xù)降低，低血糖導(dǎo)致意識(shí)喪失，同時(shí)ATP產(chǎn)生不足，肌細(xì)胞Na+-K+泵、Ca2+泵等功能受損，細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度升高，細(xì)胞腫脹,鈣依賴蛋白酶、磷脂酶被激活，細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞內(nèi)容物釋放入血液循環(huán)，導(dǎo)致RM[10]。心臟受累以無癥狀性肥厚型心肌?。ㄗ笮氖曳屎駷橹鳎┳畛Ｒ奫11]，亦可表現(xiàn)為心律失常、肺動(dòng)脈高壓[5]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心源性猝死。該患兒目前無心肌肥厚、心律失常，需繼續(xù)隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變，避免不良心血管事件發(fā)生。

AGL基因位于染色體1p21，全長(zhǎng)85 KB，含35個(gè)外顯子，目前ClinVar數(shù)據(jù)庫已有180余種致病性突變，包括一系列無義突變、錯(cuò)義突變、剪切突變等，尚未發(fā)現(xiàn)突變熱點(diǎn)區(qū)。該患兒AGL基因c.1735+1G＞T純合變異，其父母及兩個(gè)姐姐為c.1735+1G＞T雜合攜帶者。c.1735+1G＞T使內(nèi)含子區(qū)第1735+1位堿基由鳥嘌呤突變?yōu)樾叵汆奏ぃ茐牧斯逃械慕?jīng)典剪接受體位點(diǎn)，14號(hào)外顯子跳躍突變，導(dǎo)致AGL基因編碼酶活性缺失，該變異是亞洲人最常見的變異類型[12]。

GSDⅢ型治療主要是通過飲食管理維持血糖平穩(wěn)，但應(yīng)避免高糖攝入。生酮飲食、高蛋白飲食或補(bǔ)充生玉米淀粉對(duì)改善低血糖、肝腫大、生長(zhǎng)遲緩、心肌肥厚等的有效性均有報(bào)道[13-16]。肝移植術(shù)適用于嚴(yán)重肝功能障礙、肝硬化、肝細(xì)胞癌患者緩解癥狀，但可能導(dǎo)致肌病、心肌病惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。未來基因相關(guān)治療有可能成為新的有效治療手段[17-18]。該患兒明確診斷后給予高蛋白飲食，隨訪3個(gè)月，空腹血糖控制正常，運(yùn)動(dòng)不耐受癥狀較前好轉(zhuǎn)，其他癥狀改善證據(jù)仍需進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，對(duì)于急性橫紋肌溶解的患兒應(yīng)首先明確是否存在獲得性病因，不明原因者建議全面完善檢查，避免誤診、漏診；當(dāng)患兒輕度活動(dòng)即出現(xiàn)橫紋肌溶解，應(yīng)考慮是否存在遺傳代謝性疾??；另外，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取早診斷、早治療、改善預(yù)后。