韓慧珊 張成 汪利宗

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）屬臨床常見慢性支氣管炎癥疾病，病程表現(xiàn)為不可逆進(jìn)行性發(fā)展［1］。當(dāng)COPD 患者受到細(xì)菌、病毒或其他因素影響導(dǎo)致癥狀加重時(shí)，慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期就可能轉(zhuǎn)為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）［2］。AECOPD 患者死亡率較高，生存狀態(tài)以及質(zhì)量均受到嚴(yán)重威脅［3］。因此，對AECOPD 患者進(jìn)行預(yù)后早期評估可提高臨床治療效果，降低死亡率以及改善患者生存情況［4］。AECOPD 多由細(xì)菌或病毒感染導(dǎo)致，C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為感染細(xì)菌標(biāo)志物對患者預(yù)后情況有一定預(yù)測作用。炎性反應(yīng)在AECOPD 發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用，有學(xué)者表示可用炎性指標(biāo)預(yù)測患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，如中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEU）與淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYM）比值（neutrophil/lymphocyte，NLR）、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilic granulocyte，EOS）等作為炎性指標(biāo)對AECOPD 患者臨床預(yù)后情況也有相應(yīng)作用［5］。本文就PCT、CRP、EOS、NLR 對AECOPD 疾病病情評估預(yù)后預(yù)測的價(jià)值進(jìn)行探討。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12 安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院診治197 例AECO?PD 患者（研究組）進(jìn)行臨床與隨訪研究。選同時(shí)段來院體檢健康群體為對照組（50 例）。研究組男97 例，女100 例；年齡平均（73.98±9.41）；病程平均（23.24±3.41）個(gè)月；致病原因?yàn)榧?xì)菌73 例，其他124 例。對照組男24 例，女26 例；年齡平均（72.34±10.92）歲。除病情外，研究組、對照組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。根據(jù)AECOPD 患者臨床表現(xiàn)及動(dòng)脈血?dú)夥治龇譃檩p度（27 例）（無呼吸衰竭）、中度（60 例）（急性呼吸衰竭?無生命危險(xiǎn)）及重度組（110 例）（急性呼吸衰竭?有生命危險(xiǎn)）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院確診AECOPD［6］；②入院前一個(gè)月未使用其他方式進(jìn)行治療；③年齡≥18歲；④肺功能檢查中第1sFEV1 測定≥35%［6］；⑤患者充分了解研究內(nèi)容，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料缺失；②不同意出院后進(jìn)行隨訪研究；③合并其他肺功能異常者；④合并心血管疾病、嚴(yán)重精神疾病者；⑤近3 個(gè)月進(jìn)行開放性手術(shù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

以《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》［7］為標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽且于晨間頻率升高，夜間有咳痰且存在痰量增多趨勢。呼吸困難，日常休息時(shí)也可呼吸乏力，有喘息、胸悶等特征。部分有食欲減退、消瘦；②體征可見胸廓增大，肋間隙加寬。觸診時(shí)可查語顫趨弱，聽診時(shí)可查呼吸音趨弱，呼吸間期延長；③X 線結(jié)果顯示肺紋理表現(xiàn)為紊亂、加粗，有肺氣腫；④肺功能檢查中予支氣管舒張藥后呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）與用力肺活量（forced vital ca?pacity，F(xiàn)VC）比值<70%、呼氣容量<80%。

1.3 方法

所有研究對象于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL 置于EDTA 抗凝管，所有樣本均行20 min 離心操作（3 000 r/min，離心半徑10 cm）。將樣本放于-80℃處保存，12 小時(shí)檢測完畢。選生化分析儀（日立診斷產(chǎn)品上海有限公司，型號7600 Series）用儀器自帶試劑盒測定CRP。選全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司Maglumi 1 000 plus）用抗人PCT 試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）以熒光免疫法測PCT。選血細(xì)胞分析儀（浙江友孚醫(yī)療器械有限公司BC6800/BC6900）及儀器配套試劑測定NEU 與LYM、EOS 數(shù)量，所有樣本均檢測兩次后取平均值。NEU 與LYM 計(jì)數(shù)結(jié)束后計(jì)算兩者比值NLR。

1.4 觀察指標(biāo)

①PCT、CRP、EOS 水平。測定所有研究對象血清PCT、CRP 水平與EOS 數(shù)量，分析AECOPD患者、健康者、預(yù)后不良者血清PCT、CRP 水平與EOS 數(shù)量。判斷PCT、CRP、EOS 對預(yù)測預(yù)后不良價(jià)值。②NLR 絕對值。測定研究對象NEU、LYM數(shù)量，NLR=NEU/LYM。分析AECOPD 患者、健康者、預(yù)后不良者NLR 絕對值，判斷其對預(yù)測預(yù)后不良價(jià)值。③預(yù)后情況。以出院后9 個(gè)月為節(jié)點(diǎn)，院后9 個(gè)月內(nèi)死亡為預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0 軟件處理分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；服從正態(tài)分布計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位距離）表示，行非參數(shù)檢驗(yàn)；服從正態(tài)分布多組計(jì)量資料比較用單因素ANOVA 方差分析，不服從正態(tài)分布多組計(jì)量資料行非參數(shù)檢驗(yàn)；相關(guān)危險(xiǎn)因素采用Logistic 回歸分析；建立受試者工作特征曲線（ROC）探究PCT、CRP、EOS、NLR 對預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCT、CRP、EOS、NLR 比較

研究組PCT、CRP、EOS、NLR 表達(dá)水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組PCT、CRP、EOS、NLR 比較［中位數(shù)（四分位距離）］Table 1 Comparison of PCT，CRP，EOS and NLR between the two groups［median（interquartile distance）］

2.2 不同病情患者PCT、CRP、EOS、NLR 比較

不同病情患者PCT、CRP、EOS、NLR 水平比較，輕度組>中度組>重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 不同病情患者PCT、CRP、EOS、NLR 比較［（±s）/中位數(shù)（四分位距離）］Table 2 Comparison of PCT，CRP，EOS and NLR in patients with different conditions［（±s）/median（interquartile distance）］

表2 不同病情患者PCT、CRP、EOS、NLR 比較［（±s）/中位數(shù)（四分位距離）］Table 2 Comparison of PCT，CRP，EOS and NLR in patients with different conditions［（±s）/median（interquartile distance）］

注：與輕度組比較，aP<0.05；與中度組比較，bP<0.05。

組別輕度組中度組重度組F/χ2值P 值n 27 60 110 CRP（mg/L）75.26±71.11 32.93±22.26*6.35±4.48*#65.484<0.001 PCT（ng/mL）2.64（1.65，4.77）10.20（5.65，44.00a 0.52（0.10，0.70ab 62.029<0.001 NLR 0.19（0.05，0.38）6.09（3.94，10.06a 0.20（0.10，0.56ab 34.505<0.001 EOS（109/L）0.13（0.28，0.36）4.09（2.45，6.06a 0.20（0.00，0.30ab 12.079 0.002

2.3 影響AECOPD 患者預(yù)后不良多因素分析

兩組喝酒、抽煙、性別、基礎(chǔ)疾病（糖尿病、高血壓）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與預(yù)后量好組相比，預(yù)后不良組PCT、CRP、EOS、NLR 水平明顯更高（P<0.05）。Logistic 回歸分析結(jié)果可知四項(xiàng)指標(biāo)升高屬預(yù)后不良危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3～4。

表3 AECOPD 患者預(yù)后不良多因素分析［n（%）］Table 3 multivariate analysis of poor prognosis in patients with AECOPD［n（%）］

表4 預(yù)后不良Logistic 回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of poor prognosis

2.4 PCT、CRP、EOS、NLR 單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測預(yù)后不良ROC 曲線分析

PCT、CRP、EOS、NLR 聯(lián)合預(yù)測預(yù)后不良靈敏度為89.70%，特異度為84.50%，優(yōu)于單一檢測（P<0.05）。見表5、圖2。

表5 PCT、CRP、EOS、NLR 單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測預(yù)后不良預(yù)測Table 5 The poor prognosis predicted by PCT，CRP，EOS and NLR alone and in combination

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

3 討論

COPD 患者多存在肺功能受損、呼吸受限等情況，而AECOPD 患者多因細(xì)菌病菌感染或其他因素致使迷走神經(jīng)受干擾粘液分泌增多、支氣管病情加重導(dǎo)致機(jī)體表現(xiàn)出系列急性加重病癥［8］。AECOPD 屬不可逆進(jìn)展性疾病，長期病情反復(fù)致使患者生活、心理處于持續(xù)負(fù)面影響。為減少患者心理、身體損傷，改善醫(yī)務(wù)工作者病情處置與預(yù)后處理方案，對AECOPD 患者進(jìn)行早期預(yù)后評估意義重大。因AECOPD 患者炎性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長，炎癥因子對小氣道、肺泡等損害巨大，患者肺功能顯著下降［9］。

PCT 作為炎癥性反應(yīng)指標(biāo)，當(dāng)血清PCT 表達(dá)水平升高時(shí)，患者可出現(xiàn)粘液增多阻塞氣道從而進(jìn)一步加劇肺功能損害程度。PCT 在健康者血清中很難檢測，當(dāng)機(jī)體被細(xì)菌感染后，2 h 即可出現(xiàn)PCT 表達(dá)水平升高，24 小時(shí)PCT 表達(dá)水平達(dá)到峰值［10］。在膿毒癥、急性呼吸道疾病診斷中PCT 表現(xiàn)出色。近年來有研究表明PCT 可用于COPD患者患者臨床診斷，還可判斷患者預(yù)后情況。對于細(xì)菌感染所致AECOPD 而言，PCT 在診斷病情發(fā)生，評估病情發(fā)展、預(yù)后中都有一定價(jià)值。

CRP 作為非特異性炎癥標(biāo)志物，對心血管疾病以及自身免疫疾病可起到較好預(yù)測與診斷作用［11］。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染，CRP 表達(dá)水平可在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高，若患者病情好轉(zhuǎn)則可迅速減少。臨床對呼吸道感染類型鑒別時(shí)常用到CPR，患者屬細(xì)菌感染時(shí)體內(nèi)CPR 表達(dá)水平升高，而屬病毒感染時(shí)則只表現(xiàn)為輕度或無升高［12］。本研究結(jié)果提示預(yù)后不良患者CPR 表達(dá)水平明顯高于預(yù)后良好者。本研究中，通過Logistic 回歸分析結(jié)果可知CPR 為AECOPD 院后預(yù)后不良危險(xiǎn)因素。該結(jié)果表明可將CPR 作為預(yù)測AECOPD 患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。

炎癥作為AECOPD 疾病發(fā)病機(jī)制，可單發(fā)或系統(tǒng)性發(fā)生于機(jī)體各處。AECOPD 患者大量釋放炎性介質(zhì)后，可檢測到患者外周血中各類炎癥標(biāo)志物顯著升高［13］。有研究表明，NLR 在提示機(jī)體細(xì)菌性炎癥反應(yīng)時(shí)敏感度更高，而AECOPD 約有50%由細(xì)菌感染引發(fā)。本研究中，預(yù)后不良患者NLR 明顯更高，Logistic 回歸結(jié)果表明NLR 屬AECOPD 預(yù)后不良危險(xiǎn)因素。

有學(xué)者將血清EOS 以2%為界限對204 例AECOPD 患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示EOS 百分比低AECOPD 患者住院時(shí)間較短，出院后病死率較低，EOS 小于2%者體內(nèi)CRP 表達(dá)水平較低、NLR 值較低［14］。本研究中CPR、NLR 均為AECOPD 預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，由于EOS 升高可提示CPR 與NLR 升高，可推測EOS 對預(yù)測患者預(yù)后情況評估也有一定作用。本研究結(jié)果與推測一致，預(yù)后不良患者EOS 絕對值高于預(yù)后良好患者，可作為臨床預(yù)后評估指標(biāo)［15］。但EOS 預(yù)測預(yù)后不良患者敏感度僅為41.4%，與其他學(xué)者研究存在差異，可能因?yàn)楸狙芯考{入患者致病因素不同。

生物標(biāo)志物單獨(dú)診斷或預(yù)測疾病發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后可存在一定局限性，尤其在標(biāo)志物特異度不高情況下。如CRP 屬非特異性炎性標(biāo)志物，單獨(dú)預(yù)測或診斷AECOPD 存在一定誤差，與PCT 進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測時(shí)準(zhǔn)確度更高。

綜上所述，PCT、CRP、EOS、NLR 水平隨患者病情加重逐漸升高，PCT、CRP 與EOS 數(shù)量、NLR值單獨(dú)、聯(lián)合對預(yù)測AECOPD 患者預(yù)后不良有一定價(jià)值，值得推廣。