陳健祺 綜述 李睿揚，林鐸儒，項毅帆，賴偉翊，林浩添 審校

(1.中山大學中山醫(yī)學院，廣州 510080；2.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

進入2 1 世紀后，人口迅速增長、老齡化逐漸加劇，現(xiàn)有的醫(yī)療資源正越來越難以滿足日益增長的醫(yī)療需求，亟需新型診療模式予以補足。鑒于眼睛是易于獲取影像數(shù)據(jù)的體表器官，且眼科診療主要依據(jù)眼部圖像數(shù)據(jù)[1]，眼科人工智能(artificial intelligence，AI)的研究和應用具有明顯的學科優(yōu)勢[2]。在白內(nèi)障、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)等領(lǐng)域的篩查診斷中，眼科AI的研究日趨成熟，主要表現(xiàn)為一種“眼部圖像數(shù)據(jù)+AI”的模式。眼科AI應用于眼病的篩查診斷，將減少醫(yī)療系統(tǒng)對人工的依賴程度，使眼病相關(guān)篩查診斷更快速、更便捷、一致性更高，從而顯著提高醫(yī)療服務的效率和成本效益[3]。本文將對眼科AI在眼病篩查診斷中的研究進展進行綜述。

1 眼科AI 在白內(nèi)障中的應用

白內(nèi)障是常見的晶狀體疾病，目前在發(fā)展中國家，白內(nèi)障占到了傷殘調(diào)整壽命年的90%以上[4]，在世界范圍內(nèi)，白內(nèi)障是首位致盲眼病。眼科AI在白內(nèi)障的研究較為成熟深入，主要應用的是“裂隙燈+AI”的模式。Lin等[5]基于裂隙燈照相資料，使用深度學習算法創(chuàng)建了一個AI診療平臺CC-Cruiser，主要用于先天性白內(nèi)障的分診。該算法包含了用于篩查先天性白內(nèi)障的識別網(wǎng)絡、對先天性白內(nèi)障嚴重程度評估的分級網(wǎng)絡，以及協(xié)助眼科醫(yī)生進行治療的輔助決策網(wǎng)絡，對先天性白內(nèi)障的診斷準確率達到了98.25%，治療建議準確率達到了92.86%，目前已在多家協(xié)作醫(yī)院完成臨床試點應用。在進一步的多中心臨床驗證中，雖然發(fā)現(xiàn)CC-Cruiser的診斷和治療判斷準確率(分別為87.4%和70.8%)顯著低于專家教授(分別是99.1%和96.7%)，但CC-Cruiser診斷平均用時(2.79 min)顯著短于專家教授(8.53 min)，同時患者也對CC-Cruiser提供的整體醫(yī)療服務質(zhì)量表示滿意。對于診斷準確率較低，目前主要認為歸因于兒童患者配合度低、眼瞼睫毛遮擋鏡頭、裂隙燈強光使晶狀體顯像渾濁等，亟需進一步的改良優(yōu)化。鑒于聚焦特定亞型白內(nèi)障的人工智能系統(tǒng)可能在真實臨床應用中存在局限性，Wu等[6]在進一步的實驗室研究中建立并驗證了一個通用的AI平臺以分診不同類型的白內(nèi)障。該平臺在初步試驗中表現(xiàn)出了較好的性能，接收者操作特征曲線下面積(area under cur ve，AUC)均達到了99%以上。與傳統(tǒng)模式相比，眼科醫(yī)生在AI的輔助下服務的患者人數(shù)提高了10.2倍?！傲严稛?AI”的模式，在白內(nèi)障相關(guān)的AI研究中表現(xiàn)出了一定的應用潛力。

2 眼科AI 在青光眼中的應用

青光眼是世界范圍內(nèi)造成不可逆失明的第二大原因[7]。鑒于其眼底改變的不可逆性，及時、可靠的早期診斷將有助于改善青光眼的預后。然而，青光眼的診斷復雜，需要綜合多模態(tài)的影像學資料，包括視野、眼底相和光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等，且嚴重依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗和專業(yè)知識。AI與影像學資料的配合可助力青光眼的篩查診斷，《中國基于眼底照相的人工智能青光眼輔助篩查系統(tǒng)規(guī)范化設計及應用指南(2020年)》[8]指出，AI篩查青光眼更符合成本效益比，可極大節(jié)省成本，提高眼科醫(yī)師的效率，從而使篩查覆蓋更廣泛的人群，避免因早期漏診而致盲的情況發(fā)生。

2.1 青光眼的“視野檢查+AI”模式

自動化視野檢查是檢測青光眼病人視功能的重要手段，特征性的視野改變是診斷青光眼的金標準。然而，患者的主觀因素以及長時間的檢查引起的視疲勞，可能導致不可靠的檢查結(jié)果。早在20世紀70年代，研究人員就開始評估如何優(yōu)化閾值評估策略從而縮短檢查時間[9]，一系列算法策略如瑞典的交互式閾值分割算法(Swedish Interactive Thresholding Algorithm，SITA)[10]以及變體模型SITA Fast(SFA)[11]應運而生。

然而，視野檢查的判讀仍然存在主觀性強、學習曲線長等問題，“視野檢查+AI”的模式有助于補足其缺陷。Li 等[12]基于國際金標準Humphrey視野數(shù)據(jù)開發(fā)了青光眼自動判讀系統(tǒng)iGlaucoma。該系統(tǒng)在實驗室檢驗中診斷性能(AUC 0.834～0.877，靈敏度0.831～0.922，特異度0.676～0.709)優(yōu)于所有6名參與檢驗的眼科醫(yī)生，在實際診所患者樣本的檢驗中準確率達0.99，實際性能令人滿意[AUC 0.966(0.953～0.979)，靈敏度0.954(0.930～0.977)，特異度0.873(0.838～0.908)]，是一種視野檢查的高效工具。目前，該系統(tǒng)已落地應用于真實世界，初步走向了臨床應用，可幫助醫(yī)生更好的判讀視野，提高青光眼的診斷率。

2.2 青光眼的“眼底彩照+AI”模式

特征性的眼底改變是青光眼的標志之一，“眼底彩照+AI”的模式亦是研究的熱點。Li等[13]和Liu等[14]報道了利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡訓練的基于眼底彩照的深度學習模型，目前該模型尚處于實驗室研究階段。在實驗室眼底照片驗證中，診斷靈敏度均在95%以上，特異性均在90%以上，具有一定的臨床應用潛力。同處實驗室研究的還有Cheung等[15]報道的利用眼底彩照預測OCT參數(shù)的模型，該研究方向不僅希望能通過“眼底彩照+AI”的模式篩查診斷青光眼，還希望能通過眼底彩照獲得更客觀定量的病情評估。研究人員利用眼底彩照及其對應的OCT測量參數(shù)作為參考標準來訓練深度學習模型，驗證時，要求模型自主提取眼底圖像特征，如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibre layer，RNFL)厚度，Bruch's膜開口距離與最小盤沿寬度(Bruch's membrane openingminimum rim width，BMO-MRW)等，依據(jù)眼底彩照直接預測OCT參數(shù)。Medeiros等[16]研究顯示：該預測模型得出的RNFL厚度和真實測量值之間呈現(xiàn)強相關(guān)性，預測的平均絕對誤差約為7 μm，使用這些預測值區(qū)分青光眼和正常眼的AUC(0.944)與使用實際RNFL厚度值的AUC(0.940)幾乎相同。Thompson等[17]研究表明預測模型得出的BMOMRW值和觀測值之間亦呈強相關(guān)性，平均絕對誤差為27.8 μm，使用預測值和真實值區(qū)分青光眼和正常眼的AUC相近，分別為0.945和0.933?？梢栽O想，對于缺乏OCT等醫(yī)療設備的偏遠地區(qū)以及基層醫(yī)院，該預測模型可為臨床醫(yī)生提供可參考的OCT預測數(shù)據(jù)，以幫助臨床醫(yī)生獲得更客觀定量的病情評估，從而進一步提高眼底圖像檢測青光眼的應用價值。

2.3 青光眼的“視網(wǎng)膜掃描+AI”模式

王亞星等[18]認為，目前診斷青光眼時主要依據(jù)視野、眼底照片、O CT等，這種診斷模式于病變本身而言具有相對滯后性，當結(jié)構(gòu)及相應功能學改變或進展出現(xiàn)時，病變實已進展到嚴重階段，鑒于篩查診斷的重要價值是爭取在臨床前期或疾病早期發(fā)現(xiàn)患者，這種滯后性可能會削減眼科AI在青光眼的臨床應用價值。基于該現(xiàn)狀，Cordeiro等[19]設計出一種利用AI的快速且高敏的測試方法——凋亡視網(wǎng)膜細胞檢測(detection of apoptosing retinal cells，DARC)，可識別快速進展甚至存在失明風險的青光眼患者，該方法通過靜脈注射熒光染色劑使其附著在視網(wǎng)膜細胞上，使凋亡視網(wǎng)膜細胞顯影，再通過“視網(wǎng)膜掃描+AI”的模式得到客觀的DARC計數(shù)，受損細胞越多則DARC計數(shù)越高。在二期臨床試驗中研究者使用AI對參與者進行了隨訪分析，發(fā)現(xiàn)所有DARC計數(shù)較高者均為進展性青光眼，相較金標準OCT檢測，該技術(shù)能提前18個月預測青光眼的進行性損害，可大大提前干預的時間節(jié)點。目前，DARC已被英國藥品和保健品管理局、美國食品藥物管理局批準，納入抗青光眼藥物臨床試驗的終點指標。在合理的范圍內(nèi)將篩查發(fā)現(xiàn)、做出預警的時間提前，將有利于增加眼病的干預時間窗，增強眼科AI實用性。

3 眼科AI 在DR 中的應用

視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者的常見并發(fā)癥[20]，鑒于世界范圍內(nèi)糖尿病患病率逐年上升，DR的疾病負擔也正逐年加重[21]。研究[22]表明：糖尿病患者定期眼底篩查，早期發(fā)現(xiàn)眼底病變并給予及時治療，可有效降低DR患者的視覺損害及致盲率，而“眼底彩照+AI”的模式正有助于DR篩查診斷的普及。目前，AI在DR的應用主要聚焦在分割和分類[23]，分割是為滿足定向的需求在指定的眼底圖像上發(fā)現(xiàn)并標記病變形態(tài)，主要包括特征性生物學結(jié)構(gòu)如中央凹、視杯比、滲出和血管瘤等，分類則是進一步進行眼底影像的診斷、分級。通過對數(shù)據(jù)集的不斷訓練，可以有效提高AI 篩查DR的準確性。在實驗室的研究中，學者們先后建立并驗證了相關(guān)的AI診斷系統(tǒng)(表1)，“眼底彩照+AI”的模式在實驗室研究中表現(xiàn)出了優(yōu)良的工作性能。

表1 基于眼底彩照篩查DR的AI系統(tǒng)主要研究結(jié)果匯總Table 1 Summary of main findings in AI system for screening DR based on fundus photographs

深度學習的進步使得多種檢測DR的AI算法快速走向臨床，IDx-DR已成為第一個被美國食品和藥物管理局批準用于檢測DR的AI設備[31]。然而，鑒于基于云的設備都需要高計算力，需要連接網(wǎng)絡才能實現(xiàn)實時報告。研究人員進一步開發(fā)了Medios——一種基于智能手機的離線AI診斷軟件。該軟件采用智能手機的非散瞳眼底照相機捕捉雙眼視網(wǎng)膜圖像，并利用現(xiàn)代智能手機的高性能，直接在圖形處理器上完成圖像的離線處理，有望成為資源受限地區(qū)進行DR大規(guī)模篩查的一種理想選擇[32]。在DR的識別診斷中其敏感性和特異性分別達到了98.84%和86.73%[33]，在印度的前期試驗顯示靈敏度達100%，并具有較好的穩(wěn)定性[32]。

由于AI算法高度依賴大量精確數(shù)據(jù)，何明光等[3]指出，在眼科AI領(lǐng)域，理想的訓練數(shù)據(jù)集應包含疾病表型的所有可能變化，包括嚴重性、種族、偽影、眼底相機類型及臨床表現(xiàn)的混雜變化等。目前，DR領(lǐng)域的大多數(shù)AI系統(tǒng)基于的是公共數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集訓練得到的算法，可能會不適用于疾病背景和嚴重程度明顯不同的臨床環(huán)境，這可能為眼科AI在DR的真實應用中帶來局限性。

4 結(jié)語

眼科學作為臨床醫(yī)學的一部分，自誕生起亦經(jīng)歷了從經(jīng)驗醫(yī)學到循證醫(yī)學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學、精準醫(yī)學的演變，這種演變過程，其本質(zhì)是將生命不斷數(shù)字化表述和智能化分析的過程。由眼科AI的飛速發(fā)展可知，近年來，眼科的診療逐漸走向智慧醫(yī)學模式——即將互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能等信息技術(shù)用于醫(yī)療，逐步形成部分人力工作的替代方案。在眼科AI中，深度神經(jīng)網(wǎng)絡在圖像識別領(lǐng)域的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)算法和人類在圖像識別領(lǐng)域的辨識能力，這使得“眼部圖像數(shù)據(jù)+AI”的模式體現(xiàn)出了較大的臨床應用潛能，尤其是在白內(nèi)障、青光眼、DR等常見病、多發(fā)病中。短期內(nèi)，眼科AI可能充當?shù)氖恰爸腔壑帧钡慕巧?，通過分析大量的臨床數(shù)據(jù)幫助人類醫(yī)生加快判斷與分類、發(fā)現(xiàn)異常并提供轉(zhuǎn)診服務，從而減少臨床醫(yī)生的工作量，并降低誤診率，進而成為眼科疾病一線篩查的長期方案。長遠來看，眼科AI有望成為“智慧大腦”的角色，隨著AI算法的不斷改進，數(shù)據(jù)庫的擴充，眼科AI或可進化為具備獨立思考和指揮能力的醫(yī)療元素，從而更好地為醫(yī)療健康服務，其前景可期。

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