劉瀟逸 綜述 項毅帆，楊揚帆，林浩添 審校

(1.中山大學中山醫(yī)學院，廣州 510080；2.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

人工智能(artificial intelligence)作為計算機學科的分支，涵蓋了模式識別、機器學習、數(shù)據(jù)挖掘、智能算法等子領(lǐng)域，其作用本質(zhì)可以概括為：模擬人的思維與神經(jīng)網(wǎng)絡，運用高效算法從大量數(shù)據(jù)信息中挖掘規(guī)律，進而實現(xiàn)對表征現(xiàn)象的總結(jié)與解釋以及對未知數(shù)據(jù)的預測與分析[1]。

近年來伴隨著醫(yī)療領(lǐng)域的數(shù)字化和信息化建設(shè)，“人工智能+醫(yī)療”的應用模式越來越廣泛，在眼科醫(yī)學方面尤為突出。相較于傳統(tǒng)醫(yī)療語境，人工智能技術(shù)在多種眼病的早期篩查、診斷分期、治療建議等方面均表現(xiàn)出較高的準確性和敏感性[2]，有效解決了醫(yī)生工作效率有限、醫(yī)療資源分布不均以及專業(yè)眼病醫(yī)生培養(yǎng)周期長等痛點，大大改善了常見眼病的診療現(xiàn)狀。

值得注意的是，嬰幼兒群體正處于視覺系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期[3]，此時發(fā)生的眼病往往會造成不可逆的視功能損傷，因此嬰幼兒眼病的早發(fā)現(xiàn)、早干預和早治療對患兒的健康乃至家庭的幸福都尤為重要。嬰幼兒眼球的生理結(jié)構(gòu)與功能正處于發(fā)育階段，呈現(xiàn)動態(tài)變化，其眼部疾病譜與成年人差異明顯，因而成年人眼病的人工智能模型往往無法直接應用于嬰幼兒眼病?，F(xiàn)有眼科檢查儀器設(shè)備大多需要患者的長時間配合，而嬰幼兒眼球的固視能力較差，難以與醫(yī)生進行有效的溝通和配合。此外，嬰幼兒手術(shù)方式及時機的選擇同樣較成年人復雜?；谏鲜鲈?，嬰幼兒眼科仍然不如眼科其他亞?？瓢l(fā)展充分，人工智能的許多臨床應用問題未能得到解決，亟須進一步的探索和研發(fā)。

本文通過對國內(nèi)外嬰幼兒眼科人工智能研究的相關(guān)文獻進行梳理與匯總，將人工智能技術(shù)在各類嬰幼兒眼病篩查以及視功能評估方面的應用進行綜述，同時分析其現(xiàn)有的局限性，并提出對應用前景的展望。

1 眼前節(jié)病變

1.1 先天性白內(nèi)障

先天性白內(nèi)障常表現(xiàn)為患者出生后即出現(xiàn)白內(nèi)障，盡管其在我國的發(fā)病率僅有0.05%，卻已成為兒童首要致盲性眼病。先天性白內(nèi)障最典型的病征為“白瞳癥”，即影像學意義上晶狀體的混濁，以此為診斷突破點的人工智能深度學習模型包括了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural networks，CNN)模型等。

通過對國內(nèi)多中心來源的先天性白內(nèi)障患兒與正常兒童眼前節(jié)裂隙燈照片進行人工智能模型訓練，Long等[4]建立了先天性白內(nèi)障人工智能診療平臺CC-Cruiser系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括識別網(wǎng)絡、風險評估網(wǎng)絡以及決策網(wǎng)絡3個獨立的CNN。經(jīng)內(nèi)部測試、多中心外部臨床試驗[5]等方法對CCCr uiser系統(tǒng)的功能進行檢測，結(jié)果顯示其真實臨床應用診斷準確率超過90%，可以媲美15年工作經(jīng)驗以上的眼科專家水平。

CC-Cruiser準確甄別先天性白內(nèi)障的功能需要依賴高質(zhì)量的眼前段裂隙燈照片，考慮到部分地區(qū)醫(yī)療設(shè)備的缺乏，中山大學中山眼科中心Lin等[6]運用機器學習訓練出一種評估兒童先天性白內(nèi)障患病風險的模型，只需要依據(jù)11 種常見的孕產(chǎn)期和家庭環(huán)境風險因素便可初步判斷嬰幼兒是否為先天性白內(nèi)障患病高風險，這個成果無疑為嬰幼兒先天性白內(nèi)障的大規(guī)模篩查點亮了希望。

目前先天性白內(nèi)障主要通過手術(shù)治療，術(shù)后需要長期隨訪以檢測視功能恢復情況和并發(fā)癥的發(fā)生。規(guī)律的長期隨訪對于患兒的術(shù)后視力康復顯得尤為重要，在這個層面上，基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡的智能語音隨訪系統(tǒng)[7]的臨床應用大大降低了醫(yī)生的工作負擔以及臨床工作成本，使患兒隨訪工作的效能得到提升。

1.2 先天性青光眼(PCG)

先天性青光眼(primary congenital glaucoma，PCG)主要指前房角發(fā)育異常，小梁網(wǎng)-Schlemm管系統(tǒng)不能發(fā)揮有效的房水引流功能而使眼壓升高的眼部疾病，大多在出生時即存在，約占嬰幼兒致盲性眼病的15.12%[8]。其臨床難點在于早期癥狀不明顯、診斷難度高，而出現(xiàn)明顯臨床癥狀時往往已造成不可逆視功能損傷。目前人工智能在成年人青光眼的診斷上有廣泛應用，主要用于檢測視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、視野(visual field，VF)、杯盤比、前房角形態(tài)等方面。

機器學習在青光眼RNFL 改變中的應用主要集中于光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)成像上。2010年，Bizios等[9]提出運用人工智能系統(tǒng)識別OCT圖像中視盤周圍的RNFL厚度來診斷青光眼，同時通過比較測試證明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(artificial neural network，ANN)與支持向量機(support vector machine，SVM)2種機器學習分類器的性能相似，均可取得了良好的應用效果。2012—2015年，Kim等[10]利用VF以及OCT測量的RNFL厚度對青光眼進行診斷，選用100例數(shù)據(jù)作為測試集、399例數(shù)據(jù)作為驗證集對4種算法進行性能評估，結(jié)果顯示：基于隨機森林算法的機器學習模型在區(qū)分健康眼與青光眼的任務中表現(xiàn)最佳，靈敏度達98.3%，特異度達97.5%。

視野檢查是評估青光眼損傷的重要依據(jù)。2004年首次報道了通過無監(jiān)督的機器學習獨立執(zhí)行視野缺陷的分類[11]，改進后可實現(xiàn)對應RNFL解剖結(jié)構(gòu)的視野模式的檢測[12]。2018年，Kucur等[13]基于多維視野數(shù)據(jù)對CNN分類器識別早期青光眼的性能進行了研究，發(fā)現(xiàn)CNN在全部測試集中均保持較高的準確性水平，這意味著在可視化數(shù)據(jù)的幫助下，CNN分類可以支持眼科醫(yī)生自動識別早期青光眼與正常眼的視野。另外，基于智能手機視野算法的青光眼人工智能篩查平臺iGlaucoma的開發(fā)與部署[14]為青光眼的大規(guī)模篩查提供了有力幫助。

前房角形態(tài)同樣也是青光眼人工智能研究的關(guān)注部分。開角型青光眼和閉角型青光眼是青光眼的2種主要類型，AS-OCT有助于閉角型青光眼的診斷。機器學習和深度算法已被應用于OCT圖像或參數(shù)中的閉角性檢測[15]。2020年，在通過掃頻光源OCT定位前房角結(jié)構(gòu)以及判斷前房角狀態(tài)的人工智能競賽[16]中，參賽的8種算法幾乎都達到了100%的靈敏度，這對實現(xiàn)智能開角型與閉角型青光眼的分類診斷意義重大。

視盤和盤周神經(jīng)纖維層變薄是嬰幼兒青光眼的主要表現(xiàn)和診斷依據(jù)，也是現(xiàn)有PCG人工智能的優(yōu)勢應用領(lǐng)域。然而，目前可用于PCG的智能診斷模型屈指可數(shù)，與成人青光眼相比，缺乏足夠的訓練數(shù)據(jù)與臨床驗證。此外，如何在現(xiàn)有診斷PCG的眼科結(jié)構(gòu)參數(shù)中篩選出準確率更高的參數(shù)，或是將結(jié)構(gòu)與功能參數(shù)相聯(lián)系用于鑒別診斷，這還需要長足的探索。雖然嬰幼兒青光眼的人工智能應用是個仍待解決的難題，但在現(xiàn)有成年人青光眼人工智能相關(guān)研究逐步深入的情況下，我們有理由相信未來可以在PCG人工智能模型建立上取得突破。

2 眼底病變

2.1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是多因素引起的視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常的眼底疾病，是世界范圍內(nèi)致新生兒盲的重要原因，基本病變、附加病變與病變區(qū)域構(gòu)成了ROP診斷分級的三大主要因素。由于ROP進展迅速，有效干預和治療的時間窗口較窄，再加上專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)生的缺乏，其診療現(xiàn)狀并不樂觀，而人工智能技術(shù)的應用有望解決這個醫(yī)療痛點。

早期利用眼底圖像輔助的算法主要聚焦于血管的曲折度與寬度，譬如使用手動標記血管的方法來客觀量化彎曲度，隨后又誕生了一系列半自動化經(jīng)典圖像分析工具，包括Vessel Finder[17]、Vessel Map[18]、ROPtool[19]、RetinalImage Multiscale Analysis (RISA)[20]等，提高了圖片標注的速度。2015年，Ataer-Cansizoglu等[21]報告了用于自動診斷ROP的機器學習模型，通過經(jīng)訓練的SVM來確定最接近專家診斷的視野特征組合，準確性最高可達95%。但由于該系統(tǒng)仍需要以手動分割血管數(shù)據(jù)作為輸入，存在較大偏倚性，使其臨床實用性受到一定的限制。

隨著深度學習的興起，CNN成為ROP的主要人工智能檢測手段。Worrall等[22-23]于2016年發(fā)布了第1個使用CNN的全自動ROP檢測系統(tǒng)，運用傳統(tǒng)的深度學習與現(xiàn)代變分貝葉斯技術(shù)，它能實現(xiàn)不同圖像的識別分類，其中最佳分類器的性能可與人類專家比肩。2018年5月，Brown等[24]提出使用基于CNN的i-ROP-DL模型對ROP的附加病變進行自動診斷，使用5折交叉驗證對5 511張新生兒視網(wǎng)膜圖進行評估，實驗證明其診斷準確率高達91%，而8名眼科專家的平均診斷準確率僅為82%。同時該系統(tǒng)還能實現(xiàn)對ROP病變進行分區(qū)和分級，通過線性公式對不同的嚴重程度進行評分。Wang等[25]研發(fā)的DeepROP模型是一種基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡的自動ROP檢測系統(tǒng)，包括用于識別的Id-Net和分級的Gr-Net，其對ROP診斷分級的特異度與靈敏度可達到甚至超越人類專家的水平。2021年5月，來自中國汕頭的研究團隊[26-27]開發(fā)、建立了包括圖像質(zhì)量、病變分期、眼底出血、附加病變和后極部定位5個維度的ROP深度學習分類模型，各分類器的敏感性均在91.8%以上，特異度均在94.9%以上，且在自動整合結(jié)果與生成轉(zhuǎn)診建議等方面都顯示出優(yōu)秀性能。

目前來看，ROP是人工智能算法和圖像識別的重要應用領(lǐng)域。盡管兒童眼病人工智能應用的普及仍有不少的問題需要克服，但它具備可觀的發(fā)展?jié)摿?，有望提高全球范圍?nèi)ROP的篩查與診療效率，為更多的ROP患兒帶來光明的希望。

2.2 先天性黑曚

Leber先天性黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)是一種少見的常染色體隱性遺傳病，臨床上以畏光、眼球震顫、固視障礙、指壓眼球等表現(xiàn)為特征，是發(fā)病最早、預后最差的遺傳性視網(wǎng)膜病變之一，可導致10%～20%的嬰幼兒患先天性失明[28]。在過去很長一段時間里，以LCA為代表的遺傳性視網(wǎng)膜變性領(lǐng)域研究受限，這類疾病也被視為無法治愈。伴隨分子醫(yī)學和計算機科學的發(fā)展，針對LCA的基因療法相繼出現(xiàn)，人工智能機器學習模型同樣在LCA中有所應用。

由于視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)患者與LCA患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)具備可比性，Alexander等[29]提出使用隨機森林監(jiān)督學習算法對RP患者的局部視網(wǎng)膜功能與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系進行建模，結(jié)合OCT掃描數(shù)據(jù)預測RP中視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的視覺功能，并將訓練模型應用于預測CEP290和NPHP5突變相關(guān)的LCA，以確定其功能改善的潛力，其中黃斑中央凹可能是最具有治療潛力的區(qū)域。

2017年12月，美國Spark Therapeutics公司研發(fā)的Luxturna作為臨床上治療雙等位基因RPE65突變相關(guān)的LCA的基因療法成功獲批，這也使得多模態(tài)成像技術(shù)越來越多地用于研究其他遺傳類型LCA的自然史，以建立未來新療法候選資格與療效的評估標準[30]。Bouzia等[31]的一項回顧性自然史研究表明：在與GUCY2D相關(guān)的LCA中，保留光感視覺的患者的OCT可顯示黃斑部連續(xù)完整的橢球區(qū)，這就與其他形式的LCA中出現(xiàn)的彌散性外核層破壞相區(qū)別。另外，F(xiàn)ahim等[32]收集了RDH12突變相關(guān)的LCA患者的表型數(shù)據(jù)，其中最年輕的患者尚保留了中央凹橢球區(qū)，而青少年患者橢球區(qū)外核層則普遍喪失，這一發(fā)現(xiàn)支持了LCA基因治療的時間窗口的概念。

目前人工智能在LCA的涉足尚淺，怎樣將人工智能和基因診斷、治療聯(lián)系起來，實現(xiàn)LCA的早期準確診斷，進而尋找潛在的治療靶點和合適的治療窗口，這是未來需要解決的問題。

2.3 眼腫瘤

視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤。因為國內(nèi)大部分視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒在就診時已進入中晚期，所以經(jīng)常被迫進行摘除眼眶內(nèi)容物甚至眼球以維持生命。早在2000年，就有團隊[33]采用高斯分布參數(shù)模型的無監(jiān)督神經(jīng)網(wǎng)絡進行視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤邊界檢測，并將之稱為軟競爭學習，減少了眼科醫(yī)生對于診斷結(jié)果的主觀性。

磁共振圖像(magnet resonance image，MRI)對臨床上RB的診斷、分期及治療后隨訪都有重要意義。基于模糊聚類算法的MRI分割技術(shù)[34]可以有效幫助眼科醫(yī)生減少低分辨率傳感器或者數(shù)據(jù)采集期間患者移動帶來的噪聲影響，其中比較有名的算法包括模糊c均值聚類算法和替代模糊c均值聚類算法。隨后又有將競爭性人工神經(jīng)網(wǎng)絡自組織圖(self-organizing map，SOM)[35-36]應用于MRI分割的研究，在一定程度上提高了對數(shù)據(jù)集的計算性能。

3 斜弱視

斜視是嬰幼兒群體的常見眼病，相關(guān)資料[37]顯示世界兒童斜視患病率可達2%～4%，明顯高于成年人群體。斜視不僅會影響面部的美觀，還會造成斜視性弱視等視功能異常問題，危害嬰兒童身心健康，因而及時的診斷與治療顯得至關(guān)重要。傳統(tǒng)的斜視診斷方法主要包括覆蓋率測試、角膜映光法測試等，需要眼科醫(yī)生手動檢查，檢查過程耗時耗力，檢查結(jié)果具有一定的主觀性。近年來，人工智能技術(shù)在斜弱視方面也有所建樹，有望改善斜弱視診療的現(xiàn)狀。

關(guān)于線下診療，Chen等[38]提出以視點的注視偏差(gaze deviation，GaDe)圖像來測試對象的眼動數(shù)據(jù)，利用CNN從GaDe真實數(shù)據(jù)庫圖像中提取特征進行斜視識別，實驗結(jié)果證明該方法測試精度最高可達90%以上，具備應用有效性和可觀的發(fā)展?jié)摿?。另外，視網(wǎng)膜雙折射掃描數(shù)據(jù)[39]同樣可以用于人工智能模型的訓練，在相對較小的訓練集范圍內(nèi)可實現(xiàn)100%的敏感度和特異性。

關(guān)于線上評估，Lu等[40]基于2個CNN訓練出1個根據(jù)面部照片對斜視進行遠程診斷的智能系統(tǒng)，首先在圖像上執(zhí)行眼睛區(qū)域分割，繼而對分割后的眼睛區(qū)域進行分類，實現(xiàn)斜視的自動檢測。結(jié)果顯示該模型診斷斜視的準確率高達93.9%。斜視遠程診斷的發(fā)展打破了空間距離的限制，對患者眼病的早發(fā)現(xiàn)、早就診具有重要意義。

4 視功能評估

由于嬰幼兒的認知水平有限，溝通表達能力較差，與醫(yī)生的配合度不高，因此在實際臨床工作的開展中嬰幼兒視功能檢查是一個公認的難題，傳統(tǒng)檢查方法如視覺誘發(fā)電位、檢影驗光等需要在鎮(zhèn)靜麻醉狀態(tài)下進行，過程較為復雜。2008年，Van Eenwyk等[41]通過Brückner瞳孔紅光反射和偏心攝影驗光檢查捕獲視頻幀以及瞳孔圖像，應用計算機視覺和人工智能對結(jié)果加以分析，結(jié)果顯示：其中表現(xiàn)最佳的C4.5決策樹算法系統(tǒng)僅需15 s即可診斷患兒是否存在弱視致病因素，診斷的準確率為77%，并同時給出準確率高達90%轉(zhuǎn)診建議。

2019年，Long等[42]研發(fā)出一個基于深度學習的視功能評估系統(tǒng)，該研究聚焦視障兒童的行為學改變，收集了標準化環(huán)境下4 196名嬰兒行為的動態(tài)視頻，隨后使用Teller視力卡及裂隙燈、眼底鏡等對每個嬰兒進行統(tǒng)一的功能結(jié)構(gòu)檢查并得到配對數(shù)據(jù)，再借助深度學習網(wǎng)絡揭示了特殊行為表型與視功能損傷之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。實驗結(jié)果表明：該模型可以實現(xiàn)視障嬰兒特定行為模式頻率與視障嚴重程度的量化，且準確率超過80%。

此外，西班牙薩拉戈薩的眼科研究團隊[43]在2020年2月發(fā)表的一篇文章中提出了名叫TrackAI的項目，其目標是開發(fā)一種識別視覺障礙兒童的系統(tǒng)，在視力檢查數(shù)字設(shè)備(device for an integral visual examination，DIVE)中實現(xiàn)新穎的視覺測試，并將測試結(jié)果發(fā)送到智能手機上，運用人工智能算法進行評估。

5 結(jié)語

目前來看，人工智能在醫(yī)學領(lǐng)域的應用達到了前所未有的高度，其中眼科以獨特的學科優(yōu)勢更是與人工智能碰撞出引人矚目的火花。但嬰幼兒眼科人工智能尚處于初級發(fā)展階段，其實際應用仍然存在著許多局限性：其一，機器學習方法僅能基于數(shù)據(jù)差異的訓練輸出結(jié)果，難以給出疾病診斷的解釋與依據(jù)，短時間內(nèi)難以被醫(yī)生與患者接受，即具有“黑匣子”效應；其二，不同檢查設(shè)備獲取圖片存在成色、分辨率、敏感度上的差異，這對人工智能技術(shù)的推廣造成了阻礙，同時影響了對準確性的評估[44]；其三，由于嬰幼兒群體的特殊性，絕大部分成年人眼病的人工智能模型無法直接應用于嬰幼兒眼病，而往往嬰幼兒眼病的篩查難度較大，尤其是針對罕見眼病的診療研究難以收集足夠的訓練集與驗證集數(shù)據(jù)，勢必影響模型的特異度與靈敏度；其四，人工智能應用涉及的隱私保護問題、診療失誤責任承擔問題都有待解決[45]。

盡管嬰幼兒眼科人工智能應用目前仍面臨著不少挑戰(zhàn)，但其發(fā)展?jié)摿Σ蝗菪∮U。從2017至2019年，人工智能曾3次寫進“兩會”的政府工作報告，在健康中國的戰(zhàn)略帶領(lǐng)下，“人工智能+醫(yī)療”的浪潮已經(jīng)到來。針對樣本數(shù)據(jù)不足的問題，人工智能算法也在不斷的更新與改善，有望通過小樣本實現(xiàn)嬰幼兒眼病模型的構(gòu)建；同時智能手機的普及與5G時代的到來為高質(zhì)量的遠程醫(yī)療做好了鋪墊，將在很大程度上解決地區(qū)醫(yī)療資源分布不均的問題，為更多患兒帶來光明的希望。相信通過所有研究者們的共同努力，人工智能技術(shù)將在未來的嬰幼兒眼科醫(yī)學領(lǐng)域大放異彩，并且推動我國的醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)進入一方新天地?？偠灾斯ぶ悄茉趮胗變貉劭祁I(lǐng)域的應用會越來越廣泛，成為傳統(tǒng)臨床檢查手段的有效補充，惠及全球更多的嬰幼兒。

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