趙世翔，王江安

（1.鎮(zhèn)江市疾病預(yù)防控制中心，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2.鎮(zhèn)江市婦幼保健醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

0 引言

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是關(guān)節(jié)炎病變引起的自身免疫性疾病，導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)及其周?chē)M織出現(xiàn)感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床治療中多以抗風(fēng)濕藥物為主，常見(jiàn)的抗風(fēng)濕藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、雷公藤多苷（TWP）等，此類(lèi)藥物均具有較好的抗炎及免疫抑制作用，且不同給藥時(shí)間對(duì)患者的治療效果存在差異，影響患者給藥后的毒副作用[2]。為探究TWP不同給藥時(shí)間治療老年RA的效果及安全性，回顧性收集本中心收治的78例老年RA患者的病歷資料進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)本中心2019年7月-2020年12月收治的78例老年難治性RA患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合老年RA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清抗環(huán)瓜氨酸肽（COP）抗體呈陽(yáng)性；③年齡≥65歲；④病程＜2年；⑤患者及家屬簽署知情同意書(shū)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗風(fēng)濕藥治療；②全身感染或局部嚴(yán)重感染；③入組前3個(gè)月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療；④伴有精神病或嚴(yán)重意識(shí)障礙者；⑤臨床資料不完整者。按照TWP給藥時(shí)間將其分為甲組和乙組，甲組（晚上20:00給藥）40例，女19例，男21例，年齡65～79歲，平均（72.22±1.31）歲，病程6個(gè)月至7年，平均（4.17±0.39）年；乙組（8:00給藥）38例，男19例，女19例，年齡65～79歲，平均（72.03±1.27）歲，病程5個(gè)月至7年，平均（4.21±0.42）年。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），該研究由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均遵醫(yī)囑持續(xù)服用與本研究無(wú)沖突的質(zhì)子泵抑制劑、降壓藥等藥物。乙組患者口服MTX（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5mg×100s）10～15mg/次，1次/周，并于口服MTX后第2d，口服葉酸片10 mg，在此基礎(chǔ)上，患者每日早上8:00口服TWP（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020415，規(guī)格：10mg×50片）40mg，1次/d，連續(xù)治療12周。甲組患者各藥物服用劑量及服用方法同乙組，期間調(diào)整TWP給藥時(shí)間為20:00，持續(xù)給藥12周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①臨床療效，無(wú)效關(guān)節(jié)腫脹、畸形等臨床癥狀及體征明顯，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能較差；有效腫脹等癥狀及體征好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能基本恢復(fù)正常；顯效關(guān)節(jié)腫脹、畸形等臨床癥狀及體征消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能基本恢復(fù)正常[2]；治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②比較兩組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間；③炎癥因子指標(biāo)，分別于兩組患者治療前后采集患者外周空腹靜脈血3～4mL，加入離心機(jī)離心分離10min后（離心半徑R=13.5cm，離心率3000r/min），取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清炎癥因子指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）和IL-10，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；④記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

SPSS 23.0分析研究數(shù)據(jù)，以例百分比表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

甲組治療有效率（92.50%）高于乙組（71.05%）（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較

治療前，兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組上述癥狀均改善，且甲組改善情況均優(yōu)于乙組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵時(shí)間比較（）

注：與治療前比較，#P＜0.05。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的血清IL-6、IL-10水平較治療前均減低，且甲組低于乙組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，#P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

甲組用藥后胃腸道反應(yīng)2例（5.00%）、皮疹1例（2.50%）、脫發(fā)2例（5.00%），總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%；乙組用藥后胃腸道反應(yīng)7例（18.42%）、皮疹2例（5.26%），脫發(fā)3例（7.89%），總不良反應(yīng)發(fā)生率31.58%，甲組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于乙組患者，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

3 討論

RA是臨床中常見(jiàn)的自身免疫性疾病[1]，而MTX作為臨床常用抗風(fēng)濕類(lèi)藥物，可通過(guò)減輕部分白血球抗體的炎癥活動(dòng)，抑制機(jī)體炎癥因子的分泌，發(fā)揮抗風(fēng)濕作用[3]。TWP為《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中抗風(fēng)濕推薦用藥[4]，且可聯(lián)合MTX共同發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用，能夠有效消除關(guān)節(jié)炎癥。

本研究結(jié)果顯示，甲組治療有效率（92.50%）高于乙組（71.05%）；治療后，2組上述癥狀均改善，且甲組改善情況均優(yōu)于乙組，提示給予難治性RA患者M(jìn)TX治療的基礎(chǔ)上，20:00 TWP給藥，更有利于改善關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛及晨僵等臨床癥狀，提升臨床治療效果。RA作為一種侵蝕性多關(guān)節(jié)炎癥，關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥及血管翳為主要病變，病程遷延且尚無(wú)特效治愈方法，臨床治療中多以消除關(guān)節(jié)炎癥對(duì)病情進(jìn)行控制。MTX通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤合成，減少中性細(xì)胞的趨化作用，從而抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，提升臨床療效，改善關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛及晨僵等臨床癥狀，但單一用藥效果不甚明顯[5]。王志強(qiáng)等[2]通過(guò)對(duì)60例RA患者20:00 TWP給藥研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者腫脹、疼痛等關(guān)節(jié)炎癥加重之前（2:00）給予抗風(fēng)濕類(lèi)藥物治療，可有效緩解患者晨僵、腫脹等癥狀。IL-6是機(jī)體早期感染的高敏性診斷指標(biāo)，和血細(xì)胞生長(zhǎng)因子同屬細(xì)胞因子，可積極參與完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用[6]。IL-10可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)T細(xì)胞繁殖等機(jī)體免疫過(guò)程，對(duì)反映機(jī)體的炎癥反映狀態(tài)具有重要的參考價(jià)值[7]。治療后，甲組血清IL-6、IL-10水平低于乙組，提示給予難治性RA患者M(jìn)TX治療的基礎(chǔ)上，20:00TWP給藥，更有助于降低患者血清炎癥因子水平。甲組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低于乙組，提示給予難治性RA患者M(jìn)TX治療的基礎(chǔ)上，20:00 TWP給藥，有利于降低患者服藥后不良反應(yīng)發(fā)生率。劉樂(lè)等[8]通過(guò)對(duì)TWP不同給藥時(shí)間的大鼠研究表明，晚上給藥較清晨給藥療效更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。分析原因：可能與時(shí)鐘基因（Clock）等調(diào)節(jié)相關(guān)炎性因子（白介素-6、白介素-10等）表達(dá)密切相關(guān)。

綜上所述，給予難治性RA患者M(jìn)TX治療的基礎(chǔ)上，晚上20:00TWP給藥，更有利于改善關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛及晨僵等臨床癥狀，提升臨床治療效果，安全性較好。