馮月枝，關(guān)少艮，黃永漢

(佛山市第一人民醫(yī)院生殖中心，佛山 528000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，在中國發(fā)病率約為5%～10%[1-2]。PCOS具有無排卵或稀發(fā)排卵、性激素紊亂、代謝失調(diào)、肥胖等特點，容易導(dǎo)致不孕和自然流產(chǎn)風(fēng)險增加。對于經(jīng)過生活方式干預(yù)和反復(fù)促排卵仍不能懷孕的PCOS患者，輔助生殖助孕技術(shù)是快速、有效的方法?？刂菩月殉泊碳?COS)是臨床進(jìn)行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。PCOS患者因卵巢內(nèi)基礎(chǔ)卵泡數(shù)量多，在促排卵過程中往往表現(xiàn)為卵巢高反應(yīng)，導(dǎo)致卵巢過度刺激(OHSS)風(fēng)險增加。因此，對于PCOS患者需權(quán)衡各種促排卵方案的有效性和安全性，進(jìn)行個體化的控制性促排卵治療。關(guān)于PCOS患者推薦使用的促排卵方案，目前沒有統(tǒng)一結(jié)論，但普遍推薦使用拮抗劑方案，一般認(rèn)為拮抗劑方案比激動劑長方案的總促性腺激素用量更少、用藥時間更短、OHSS風(fēng)險更低。

PPOS方案是2015年由匡延平等首次提出[3]，其理論基礎(chǔ)是基于孕激素能抑制黃體生成素(LH)峰，應(yīng)用外源性孕激素類藥物的卵泡期高孕激素狀態(tài)下促排卵及其衍生而來的一系列方案[4]。孕激素阻斷LH峰的內(nèi)分泌機(jī)制主要為孕激素的負(fù)反饋作用[5]。這種全新的促排卵方案最初用于卵巢低反應(yīng)患者，可有效抑制LH峰，并獲得良好的促排卵效果。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，PPOS方案也可運(yùn)用于卵巢正常反應(yīng)人群[6]和PCOS患者中[7]，其效果不劣于傳統(tǒng)促排卵方案。然而到目前為止，關(guān)于PCOS患者的促排卵治療，尚無研究將PPOS方案和其他常規(guī)促排卵方案兩大類進(jìn)行系統(tǒng)性對比，無法全面客觀地評價不同促排卵方案的優(yōu)缺點。因此本研究通過檢索IVF-ET中對于PCOS患者使用不同促排卵方案的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，從早發(fā)LH峰發(fā)生率、臨床妊娠率和OHSS發(fā)生率來探討PPOS方案與常規(guī)促排卵方案的臨床效果，為PCOS患者尋求一種更安全有效的促排卵方案。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索方法

計算機(jī)聯(lián)機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于PPOS和多囊卵巢的文獻(xiàn)。因為PPOS是匡延平等于2015年首次提出[3]，故檢索時間從2015年1月開始至2021年4月。

中文檢索詞包括“PPOS、高孕激素狀態(tài)下促排卵、卵巢高反應(yīng)、多囊卵巢”等，英文關(guān)鍵詞包括“PPOS，progesterone primed ovarian stimulation、Polycystic Ovary Syndrome、ovary polycystic disease”等。此外，手動檢索既往發(fā)表的Meta分析及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計為隨機(jī)對照研究或隊列研究；(2)研究對象為PCOS患者；(3)促排卵方案實驗組為PPOS方案，對照組為拮抗劑方案、激動劑方案或短方案；(4)中文或英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并子宮內(nèi)膜異位癥或癌癥患者；(2)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不具體，實驗組及對照組匹配不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，主要觀察指標(biāo)缺失的文獻(xiàn)；(3)未發(fā)表的文獻(xiàn)或會議文章。

二、研究方法

1.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取：由2名研究員分別獨立檢索并篩選文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)并交叉核對。如有爭議，則與第3名研究員協(xié)商共同解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括文獻(xiàn)名稱、發(fā)表年限、作者、研究類型；(2)研究對象的基本特征，如年齡、樣本量、藥物種類及劑量等；(3)觀察指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)，主要觀察指標(biāo)為早發(fā)LH峰、OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率，次要觀察指標(biāo)為HCG日LH值、Gn天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、早期流產(chǎn)率及周期取消率。

2.文獻(xiàn)質(zhì)量的評價：由兩名研究員分別獨立進(jìn)行質(zhì)量評價。隨機(jī)對照研究采用Cochrane 手冊的偏倚風(fēng)險評價工具評價偏倚風(fēng)險，隊列研究采用Newcastle-Ottawa-Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表[8]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用Stata 16軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料以風(fēng)險比(RR)作為分析效應(yīng)量，計量資料以均數(shù)差(MD)為效應(yīng)統(tǒng)計量；各效應(yīng)指標(biāo)會給予點估計值及95%置信區(qū)間(95%CI)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)合I2評估文獻(xiàn)異質(zhì)性大小，并采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

1.檢索文獻(xiàn)結(jié)果及納入研究的一般信息：經(jīng)初檢后共獲得902篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，以及剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[9-19]，其中英文文獻(xiàn)5篇[9-13]、中文文獻(xiàn)6篇[14-19]，PPOS組948個周期，對照組(其他常規(guī)方案)943個周期。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.納入文獻(xiàn)的基本特征：11篇文獻(xiàn)中有3篇是RCT[9，11，15]，8篇是回顧性分析[10，12-14，16-19]；對照組中，6篇是拮抗劑方案[9-10，13-15，17]，3篇是長方案[16，18-19]，2篇是短方案[11-12]。納入文獻(xiàn)的基本情況詳見表1。

3.偏倚風(fēng)險評估：3篇RCT研究[9，11，15]經(jīng)Cochrane風(fēng)險偏倚評估(表2)；8篇回顧性研究[10，12-14，16-19]對照研究經(jīng)NOS量表分析，得分均≥7分(表3)。

表2 RCT研究的質(zhì)量評估

表3 隊列研究的質(zhì)量評估

4.發(fā)表偏倚：對納入研究≥10個且異質(zhì)性較大(I2≥50%)的指標(biāo)檢測發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，各個指標(biāo)漏斗圖的研究點左右分布對稱性較好，Egger檢驗的P均≥0.05，提示無發(fā)表偏倚。其中PPOS組與對照組獲卵數(shù)比較的漏斗圖如圖2，Egger檢驗的P=0.261。

圖2 基于PPOS組與對照組獲卵數(shù)比較的漏斗圖

二、Meta分析結(jié)果

1.早發(fā)LH峰發(fā)生率：7篇文獻(xiàn)[10-12，14-15，17，19]討論了早發(fā)LH峰發(fā)生率，分析結(jié)果提示PPOS組的早發(fā)LH峰發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.39，95%CI(0.16，0.92)，P=0.03]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案早發(fā)LH峰發(fā)生率顯著低于拮抗劑方案[RR=0.34，95%CI(0.13，0.86)，P=0.02]，而與長方案[RR=1.03，95%CI(0.02，51.29)，P=0.99]、短方案[RR=0.79，95%CI(0.05，12.57)，P=0.87]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(圖3)。

圖3 PPOS組與其他常規(guī)方案組早發(fā)LH峰發(fā)生率的Meta分析

2.OHSS發(fā)生率：10篇文獻(xiàn)[9-17，19]討論了OHSS發(fā)生率，分析結(jié)果提示PPOS組的OHSS的發(fā)生率顯著低于對照組[RR=0.45，95%CI(0.26，0.75)，P<0.01]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案OHSS發(fā)生率顯著低于拮抗劑方案[RR=0.27，95%CI(0.11，0.69)，P=0.01]，而與長方案[RR=0.40，95%CI(0.05，3.37)，P=0.40]、短方案[RR=0.45，95%CI(0.09，2.29)，P=0.34]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(圖4)。

圖4 PPOS組與其他常規(guī)方案組OHSS發(fā)生率的Meta分析

3.臨床妊娠率：9篇文獻(xiàn)[9-14，16，18-19]討論了臨床妊娠率，分析結(jié)果提示PPOS組臨床妊娠率與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異[RR=1.08，95%CI(0.97，1.20)，P=0.15]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案臨床妊娠率顯著高于短方案[RR=1.27，95%CI(1.06，1.52)，P=0.01]，而與拮抗劑方案[RR=0.96，95%CI(0.81，1.13)，P=0.61]、長方案[RR=1.11，95%CI(0.96，1.30)，P=0.17]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(圖5)。

圖5 PPOS組與其他常規(guī)方案組臨床妊娠率的Meta分析

4.HCG日LH值：8篇文獻(xiàn)[9-10，12，14-16，18-19]討論了HCG日LH值，分析結(jié)果提示PPOS組在HCG日LH值顯著高于對照組[MD=0.84，95%CI(0.41，1.28)，P<0.01]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案HCG日LH值顯著高于長方案和短方案[分別為MD=1.09，95%CI(0.70，1.47)，P<0.01；MD=1.20，95%CI(0.96，1.44)，P<0.01]，而與拮抗劑方案[MD=0.45，95%CI(-0.24，1.14)，P=0.20]比較無統(tǒng)計學(xué)差異(圖6)。

圖6 PPOS組與其他常規(guī)方案組HCG日LH水平的Meta分析

5.Gn使用天數(shù)：10篇文獻(xiàn)[9-17，19]分析了Gn天數(shù)，結(jié)果提示PPOS組Gn天數(shù)與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.23，95%CI(-0.30，0.76)，P=0.40]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案的Gn使用天數(shù)顯著多于拮抗劑方案[MD=0.78，95%CI(0.47，1.09)，P<0.01]，而與長方案[MD=-1.09，95%CI(-3.62，1.45)，P=0.40]、短方案[MD=-0.11，95%CI(-0.86，0.64)，P=0.78]比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(圖7)。

圖7 PPOS組與其他常規(guī)方案組Gn使用天數(shù)的Meta分析

6.Gn總量：11篇文獻(xiàn)[9-19]分析了Gn總量，結(jié)果提示PPOS組Gn使用總量與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=156.70，95%CI(-11.16，324.56)，P=0.07]。在不同方案的亞組分析中，PPOS方案Gn使用總量顯著多于拮抗劑方案[MD=270.33，95%CI(149.34，391.33)，P<0.01]，且顯著少于長方案[MD=-328.55，95%CI(-536.40，-120.70)，P<0.01]，而與短方案[MD=363.31，95%CI(-108.90，835.52)，P=0.13]比較無統(tǒng)計學(xué)差異(圖8)。

圖8 PPOS組與其他常規(guī)方案組Gn使用總量的Meta分析

7.獲卵數(shù)：11篇文獻(xiàn)[9-19]分析了獲卵數(shù)，結(jié)果提示PPOS組與對照組比較，獲卵數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-0.78，95%CI(-1.911，0.35)，P=0.17]；亞組分析顯示不同方案間同樣無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(圖9)。

圖9 PPOS組與其他常規(guī)方案組獲卵數(shù)的Meta分析

8.早期流產(chǎn)率：9篇文獻(xiàn)[9-14，16，18-19]分析了早期流產(chǎn)率，結(jié)果提示PPOS組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.35，95%CI(0.92，1.97)，P=0.12]，亞組分析顯示不同方案間同樣無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(圖10)。

圖10 PPOS組與其他常規(guī)方案組早期流產(chǎn)率的Meta分析

9.周期取消率：5篇文獻(xiàn)[9，11-12，14，19]提及周期取消率，分析結(jié)果提示，PPOS組與對照組比較，周期取消率無統(tǒng)計學(xué)差異[RR=0.73，95%CI(0.44，1.23)，P=0.24]；亞組分析也同樣無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(圖11)。

圖11 PPOS組與其他常規(guī)方案組周期取消率的Meta分析

討 論

PCOS是育齡期女性排卵障礙性不孕的最主要原因[20]。約80%的PCOS患者可通過生活方式或藥物干預(yù)獲得自然妊娠，但仍有20%左右PCOS患者需要借助輔助生殖技術(shù)助孕[21]。PCOS患者因其自身特殊的內(nèi)分泌改變，體內(nèi)血清抗苗勒管激素(AMH)水平高，基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)(AFC)多[22]，而FSH水平相對較低[23]，不同卵泡之間的FSH閾值窗接近，這樣一種卵巢高儲備狀態(tài)在進(jìn)行卵巢刺激時往往表現(xiàn)為卵巢高反應(yīng)，較其他患者容易發(fā)生OHSS[24]。PCOS患者行IVF時促排卵的宗旨是在保證安全的情況下獲得足夠數(shù)量的優(yōu)質(zhì)胚胎，預(yù)防和減少并發(fā)癥的發(fā)生。因此，對于PCOS患者，尋找一種有效而安全的促排卵方案一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點。

目前，拮抗劑方案被認(rèn)為是PCOS患者優(yōu)先推薦使用的促排卵方案。拮抗劑方案沒有經(jīng)過垂體的降調(diào)節(jié)作用，卵泡發(fā)育的同步性較激動劑長方案差，減少了多卵泡發(fā)育的風(fēng)險[25]。更重要的是，拮抗劑方案可以應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)替代HCG扳機(jī)，觸發(fā)內(nèi)源性LH峰形成，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟，從而避免了HCG的使用，可降低中重度OHSS的發(fā)生率[26]。最新的薈萃分析結(jié)果顯示，相比于長方案，PCOS患者應(yīng)用拮抗劑方案可以獲得相似的臨床妊娠率，但可以顯著降低其OHSS發(fā)生率、Gn天數(shù)、Gn總劑量和HCG日E2水平[27]。然而，拮抗劑方案仍有一定的早發(fā)LH峰發(fā)生風(fēng)險，據(jù)報道發(fā)生率約為3%～10%[28]。而且，拮抗劑需要每天注射，費用較為昂貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和依從性仍需進(jìn)一步改善。

近年來，PPOS方案這一將孕激素用于抑制LH峰的促排卵方案逐漸被發(fā)展起來，它具有口服、用藥簡單、靈活、價格便宜等優(yōu)點，且降低早發(fā)LH峰的效果也很顯著[29]。目前，PPOS方案已逐漸應(yīng)用到PCOS患者中[16]，并獲得較好的促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局[17]，但對于PPOS方案用于PCOS患者的臨床效果缺乏系統(tǒng)的評價。因此，本研究選擇PPOS方案和常規(guī)的促排卵方案(包括拮抗劑方案、長方案和短方案)進(jìn)行系統(tǒng)評價，旨在尋找一種對于PCOS人群更優(yōu)的促排卵方案。Meta分析結(jié)果顯示：PPOS方案與常規(guī)促排卵方案相比，可顯著降低PCOS患者促排卵過程中早發(fā)LH峰的發(fā)生率和OHSS發(fā)生風(fēng)險，但仍能獲得與常規(guī)方案相似的臨床妊娠率、獲卵數(shù)、周期取消率和早期流產(chǎn)率。而相對于目前PCOS患者最常用的拮抗劑方案，PPOS方案可以在不影響臨床妊娠率的情況下，有效抑制早發(fā)LH峰，并且降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險。

本研究是關(guān)于PPOS方案用于PCOS患者臨床效果的系統(tǒng)評價。根據(jù)分析結(jié)果，相比拮抗劑方案，PPOS方案效果更優(yōu)，早發(fā)LH峰發(fā)生率更低，OHSS發(fā)生風(fēng)險下降，HCG日的LH水平在兩種方案間并沒有顯著差異，這可能與兩者抑制LH峰的作用機(jī)制不同有關(guān)。拮抗劑抑制LH峰是通過競爭性阻斷GnRH受體，使得垂體釋放LH減少，這種作用方式是直接且迅速的。但由于拮抗劑的添加一般在Gn使用后的第5或6天，或當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)到12～14 mm時，或血清雌激素水平>734 pmol/L時，因此在添加拮抗劑前有可能會出現(xiàn)LH峰逃逸，有一定的早發(fā)LH峰發(fā)生風(fēng)險[30]。而孕激素的作用機(jī)制主要是通過負(fù)反饋作用于下丘腦或垂體，降低下丘腦GnRH的脈沖頻率，減少垂體合成和分泌FSH和LH[5]。孕激素的這種阻斷LH作用最開始發(fā)現(xiàn)是在黃體期促排卵中，在黃體期即便是多卵泡發(fā)育，體內(nèi)雌激素水平明顯上升，LH水平也一直處于低水平，且無LH峰出現(xiàn)[31]。推測除了與孕激素的負(fù)反饋作用有關(guān)外，孕激素還可能有阻斷雌激素誘發(fā)LH峰的作用，在動物實驗也驗證了這一點[32]，但具體的作用機(jī)制目前尚未明確。在PPOS方案中，孕激素從月經(jīng)第1～3天(即啟動促排卵時)即開始使用，可以使整個促排卵過程的LH保持低水平，從而降低LH峰發(fā)生風(fēng)險。本研究的結(jié)論也說明了這一點，PPOS方案降低了早發(fā)LH峰的發(fā)生率，但是LH水平與其他方案并無明顯差異。而關(guān)于OHSS發(fā)生風(fēng)險，PPOS方案相比于拮抗劑方案，可降低PCOS患者OHSS的發(fā)生率，這跟之前研究[3，31]的結(jié)論是一致的，無論是在黃體期還是在卵泡期，孕激素的使用均可降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險。由于本研究納入的PPOS方案與拮抗劑方案的對比中，僅有2篇為RCT，其他4篇均為回顧性分析，存在一定的偏倚，仍需更多更大樣本量的RCT研究證實。

本文存在的不足：(1)目前關(guān)于PPOS方案應(yīng)用于PCOS患者的RCT數(shù)量較少，本研究納入的部分研究為回顧性研究，且樣本量不大，得出的結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的RCT研究證實；(2)本研究納入的文獻(xiàn)中，部分文獻(xiàn)使用了不同的扳機(jī)藥物和劑量，可能會對患者的OHSS發(fā)生率存在影響；(3)本研究尚未分析PPOS方案對卵子和胚胎發(fā)育的影響以及追蹤新生兒的出生結(jié)局，因此并未納入遠(yuǎn)期安全性評價；(4)受語種、國家等因素限制，本文只檢索了中文和英文文獻(xiàn)，因此可能存在選擇偏倚。

綜上所述，對于PCOS患者，PPOS方案可獲得與常規(guī)促排卵方案相似的臨床效果，而且相比于拮抗劑方案的獲益可能更大，可在有效降低早發(fā)LH峰的同時降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險，并且更經(jīng)濟(jì)、靈活。然而該結(jié)論仍需多中心、大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。