張 巖 宋桂華* 王書(shū)玲 魏明杰 郭彥榮 于素平 周鴻雲(yún) 趙 坤

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450000

閉塞性細(xì)支氣管炎(Bronchiolitis obliterans，BO)是由多種因素引起的細(xì)支氣管炎性損傷導(dǎo)致的慢性氣流阻塞性綜合征，最早由德國(guó)病理學(xué)家報(bào)告[1]。隨著大氣污染的加劇和重癥肺炎的增多，兒童BO發(fā)病率也逐年上升，嚴(yán)重危害了兒童的身心健康，常見(jiàn)病因包括自身免疫性疾病、感染、吸入有毒物質(zhì)、人體器官移植、胃食管反流等諸多因素[2-3],臨床癥狀為反復(fù)或慢性持續(xù)性咳嗽，哮喘伴呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降等。西醫(yī)治療目前主要以對(duì)癥治療為主，使用的藥物是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和糖皮質(zhì)激素。在疾病嚴(yán)重情況下，可以進(jìn)行氧療和定期支氣管肺泡灌洗[4]，但總體療效不理想。

近年來(lái)，中醫(yī)對(duì)小兒BO的病因病機(jī)、辨證分型及治療進(jìn)行了研究。有研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可有效改善疾病的臨床癥狀及預(yù)后。如趙坤采用溫補(bǔ)腎陽(yáng)，以資先天之法，以麻黃附子細(xì)辛湯為基礎(chǔ)方治療該病，可有效控制病情發(fā)作，減少癥狀的復(fù)發(fā)[5]；徐榮謙在六經(jīng)辨證基礎(chǔ)上從少陽(yáng)論治本病,以小柴胡湯為基礎(chǔ)加減治療本病，取得良好臨床療效[6]。但因該病病情急重，病機(jī)復(fù)雜，中醫(yī)治療上仍是難點(diǎn)和熱點(diǎn)。由此，該研究對(duì)中醫(yī)治療兒童BO的文獻(xiàn)資料進(jìn)行匯總分析，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑并組建數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(TCMISS)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)兒童BO的處方用藥法則，為臨床遣方用藥及新方的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 文獻(xiàn)資料以中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)為來(lái)源，以“閉塞性細(xì)支氣管炎，兒童OR小兒，中醫(yī)中藥”為主題進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年11月30日，得到相關(guān)文獻(xiàn)資料211篇。

1.2 文獻(xiàn)篩選 篩選出臨床中醫(yī)辨證治療兒童BO文獻(xiàn)，包括名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、臨床研究、驗(yàn)方分析等，排除應(yīng)用中成藥、中藥注射劑、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥物成分不全、重復(fù)或高度相似的方劑，最終共有38篇文獻(xiàn)符合納入條件，其中包括可錄入TCMISS的71首方劑。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥名稱(chēng)規(guī)范 參照《中藥學(xué)》(高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材)、2015 版《中華人民共和國(guó)藥典》。統(tǒng)一中藥名稱(chēng)，包括：①異名或不完全中藥名稱(chēng)，如生地=地黃；②因炮制方法不同而命名的中藥名稱(chēng)，如炙紫苑=蜜紫苑。若炮制改變?cè)幬锏闹饕π?，則不會(huì)更名，如麻黃≠炙麻黃。

1.3.2 數(shù)據(jù)的錄入與驗(yàn)證 將上述篩選的方劑的歸一化數(shù)據(jù)錄入TCMISS(V2.5)，建立兒童BO中醫(yī)辨證用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)納入后，將由研究小組他人再次審查記錄的數(shù)據(jù)，以確保分析結(jié)果的可靠性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用TCMISS(V2.5)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和匯總，第一步： “統(tǒng)計(jì)報(bào)表” 分析藥品的基本信息，如用藥頻次、性味等；第二步：“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”完成常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則和新處方的研究。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次及性味歸經(jīng)的研究 表1顯示，研究納入的71首方劑，共包含157味中藥，使用頻次大于25次的9味中藥，包括甘草、杏仁、蘆根、葶藶子、五味子、魚(yú)腥草、紫菀、紅花、炙麻黃。

表2顯示，在藥味分析方面，苦味中藥使用頻率最高(占39.5%)，其次是甘味(占31.4%)、辛味(占比25.5%)；在藥性分析方面，寒性藥物使用頻率最高(占比41.6%)，其次為溫性藥物(占比34.6%)。

表1 中醫(yī)治療兒童BO用藥頻率比較

表2 中醫(yī)治療兒童BO中藥四氣五味分布情況的統(tǒng)計(jì)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析 表3顯示，將TCMISS(V2.5)系統(tǒng)中“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為20，“置信度”等級(jí)設(shè)置為0.75，分析結(jié)果顯示15對(duì)藥物組合，其中包含10味中藥，即甘草、杏仁、炙麻黃、紫菀、款冬花、魚(yú)腥草、橘紅、蘆根、橘絡(luò)、葶藶子，進(jìn)一步分析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.75),共得到20個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表4；中醫(yī)治療兒童BO常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖展示如圖1所示。

表3 中醫(yī)治療兒童BO常用藥物用藥模式及頻次比較

表4 中醫(yī)治療兒童BO常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(置信度>0.75)

2.3 基于復(fù)雜熵聚類(lèi)的組方規(guī)律分析 表 5顯示，在20個(gè)基于藥物關(guān)聯(lián)分析的核心組合基礎(chǔ)上，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類(lèi)算法，將“相關(guān)度”設(shè)置為 8，“懲罰度”為 2，挖掘產(chǎn)生4個(gè)新方組合。

圖1 中醫(yī)治療兒童BO常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表5 基于復(fù)雜熵聚類(lèi)治療兒童BO新處方

3 討論

歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)“閉塞性細(xì)支氣管炎”的病名記載，結(jié)合該病的臨床癥候特點(diǎn)，有關(guān)本病的描述可散見(jiàn)于“肺痿”“馬脾風(fēng)”“肺脹”“喘證”等疾病。現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為BO病因大體分為內(nèi)因和外因兩個(gè)方面，內(nèi)因責(zé)之于小兒肺脾腎三臟不足，正氣未充，腠理易開(kāi)，藩籬不固，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充是其發(fā)病的內(nèi)因基礎(chǔ)[7-8]；外因主要責(zé)之于外感六淫之邪，乘虛入里，導(dǎo)致肺竅失宣，痰濁瘀血阻肺，氣道閉塞，肺氣失于宣降。痰與瘀貫穿BO疾病過(guò)程始終，是該病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵所在[9-10]。目前中醫(yī)藥治療兒童BO的主要原則為清肺滌痰、化瘀通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺益腎，注重標(biāo)本兼顧，平素治療以補(bǔ)虛為主，兼顧肺脾腎三臟；有外邪侵襲時(shí)，以驅(qū)邪為要，注重“痰”及“瘀”病理產(chǎn)物[11-14]。

目前對(duì)中醫(yī)藥治療兒童BO的研究較少，且尚未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，研究方法局限于對(duì)個(gè)案的總結(jié)及經(jīng)驗(yàn)的梳理，臨床需要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)一步的挖掘整理其用藥規(guī)律，使之更好地服務(wù)于臨床，故挖掘工具尤為重要。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS)[15-16]是當(dāng)代計(jì)算機(jī)軟件模塊技術(shù)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的完美結(jié)合，通過(guò)人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等方法，系統(tǒng)地處置中醫(yī)藥非標(biāo)準(zhǔn)化信息，解決中醫(yī)傳承過(guò)程中數(shù)據(jù)的總結(jié)、分析及新藥開(kāi)發(fā)等問(wèn)題，為臨床提供客觀的用藥依據(jù)。故本研究利用TCMISS分析兒童BO的用藥規(guī)律，更好地指導(dǎo)臨床辨證治療。

3.1 藥物特點(diǎn) 本次使用TCMISS統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在藥性方面以寒藥、溫藥居多，涼藥及熱藥使用較少，這符合小兒的生理病理及發(fā)病特點(diǎn)。小兒乃純陽(yáng)之體，感邪之后易從陽(yáng)化熱，故以寒性藥物的使用居于首位。另BO患兒病程較長(zhǎng)，纏綿難愈，且長(zhǎng)期使用激素及抗生素易耗損肺脾腎三臟之陽(yáng)氣，治療過(guò)程中恐藥物寒性太過(guò)抑制陽(yáng)氣的生長(zhǎng)，故加以溫性藥物以護(hù)陽(yáng)守陽(yáng)。涼藥及熱藥不宜使用過(guò)多，一防寒涼之品傷及陽(yáng)氣，二恐熱藥助陽(yáng)化熱。

五味方面，在治療兒童BO時(shí)，因其病機(jī)強(qiáng)調(diào)肺的氣機(jī)郁閉，痰瘀阻絡(luò)，故治療時(shí)藥物以苦、甘、辛味藥居多，取苦能降氣平喘，甘能緩急補(bǔ)虛，辛能發(fā)散、行氣、活血之功。具體藥物方面，使用頻率大于24次的有12味藥，主要功效有宣肺平喘、化痰止咳(炙麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、葶藶子)，清熱瀉火(蘆根、魚(yú)腥草)，活血化瘀(桃仁、紅花)，斂肺氣(五味子)，補(bǔ)肺氣(太子參)，另有甘草益氣補(bǔ)中、調(diào)和諸藥，體現(xiàn)了治療兒童BO核心用藥應(yīng)以瀉肺平喘止咳為君，臣以清瀉之品以祛邪外出，活血化瘀之藥以通肺絡(luò)散肺中瘀滯，佐以補(bǔ)肺斂氣之藥以防辛散太過(guò)，傷及正氣。

3.2 用藥模式 使用TCMISS通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律發(fā)現(xiàn)，使用頻次最高的為炙麻黃-杏仁(24次)，甘草-杏仁(24次)。麻黃，杏仁味均苦、溫，歸肺經(jīng)，麻黃炙用善于宣肺，杏仁味苦能降，且兼疏利開(kāi)通之性，兩者聯(lián)用一宣一降，既可發(fā)汗祛邪，又可降氣止咳平喘，配合甘草乃取其清熱解毒，協(xié)同麻、杏利氣祛痰。三藥合用為三拗湯，該方出自《宋·太平惠民和劑局方》，體現(xiàn)BO患兒急性期癥狀以咳喘為主，治療當(dāng)以宣降肺氣、平喘止咳為先。正如徐榮謙[14]認(rèn)為該病發(fā)作初期臨床癥狀以咳喘氣急、痰多喉鳴為主，病性以邪實(shí)為主，法當(dāng)攻邪治標(biāo)，重在和暢氣機(jī)，止咳祛痰，宣肺平喘，故總的治療原則為辛開(kāi)苦降為主。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)一步分析得到的核心用藥，置信度>0.9的分別是款冬花->紫菀；橘紅->紫菀；紫菀，橘紅->款冬花；紫菀，橘紅->橘絡(luò)；甘草，款冬花->紫菀；炙麻黃->杏仁；橘紅->款冬花；橘紅->橘絡(luò)；紫菀，甘草->款冬花。其中以紫菀、款冬花、橘紅、橘絡(luò)四藥為主，前者二藥功效相似，相須為用，長(zhǎng)于潤(rùn)肺止咳化痰；后者二藥均味苦入肺經(jīng)，配伍使用善走肺絡(luò)，一利一通相互促進(jìn)，以順氣活血通絡(luò)為要。痰瘀壅塞肺絡(luò)是小兒BO根本所在，若四藥合用能增強(qiáng)利肺化痰，活血通絡(luò)之功效，使痰瘀祛除。圖1顯示了兒童BO常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，不難看出組方以三拗湯為底方，配伍款冬花、紫菀、橘紅、橘絡(luò)以止咳化痰通絡(luò)，葶藶子瀉肺平喘，蘆根、魚(yú)腥草清解肺熱，甘草調(diào)和諸藥。

本研究根據(jù)熵層次聚類(lèi)方法，基于核心關(guān)聯(lián)中藥總結(jié)出4個(gè)新方。新方1主治BO患兒肺失清肅，陰陽(yáng)氣機(jī)失調(diào)，肺氣上逆之證，臨床表現(xiàn)為咳嗽氣短，胸悶不適，喘息不得臥。方中桂枝溫陽(yáng)化水，配伍白芍酸甘化陰，共起調(diào)和陰陽(yáng)、平?jīng)_降逆之效，葶藶子苦降辛散瀉肺平喘，五味子斂肺止咳，僵蠶、蟬蛻一升一降調(diào)暢氣機(jī)，解痙平喘；新方2主治BO患兒久病腎陽(yáng)虛衰，腎不納氣之證，臨床表現(xiàn)為久咳久喘，氣短懶言。方中附子、吳茱萸溫補(bǔ)腎陽(yáng)，沉香溫腎納氣平喘，牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，治肺中頑痰不化；新方3主治BO患兒熱毒壅肺，痰瘀阻絡(luò)之證，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，煩躁，胸痹心痛，喘息，痰多色黃難咳。方中黃芩配伍黃連清熱瀉火解毒，赤芍、紅花行瘀活血，青礞石墜痰下氣，用于頑痰膠結(jié)于肺；新方4體現(xiàn)了BO患兒久病肝陰虧虛，不能制約肝陽(yáng)，肝氣升發(fā)太過(guò)導(dǎo)致肺失宣肅,逆而作喘，痰濁壅肺之證，臨床表現(xiàn)為喘息咳逆，痰多難咳，兩脅脹痛，難以轉(zhuǎn)側(cè)。方中柴胡、香附疏肝解郁、行氣活血止痛，配伍炒枳殼理氣寬中、行滯消痰，薤白辛開(kāi)溫通，苦瀉痰濁。4個(gè)新方的治法體現(xiàn)了兒童BO肺氣失宣，氣機(jī)不利，痰瘀阻肺，腎陽(yáng)虧虛的基本病因病機(jī)。

3.3 本研究的局限性 因兒童BO的發(fā)病率相對(duì)較低，加之中醫(yī)醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)近10年才逐漸增多，故本文納入的方劑數(shù)量相對(duì)較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果有一定的局限性，有待于今后做進(jìn)一步的研究及文獻(xiàn)分析工作。

4 小結(jié)

中醫(yī)在治療兒童BO中展現(xiàn)了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前在臨床中廣泛應(yīng)用，雖已形成中醫(yī)診療方案[17]，但因該病證情復(fù)雜，臨床辨證治療仍有爭(zhēng)論。本文采用TCMISS對(duì)中醫(yī)各家治療兒童BO的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘整理，初步歸納分析其用藥規(guī)律，以宣肺利氣，化痰平喘，活血化瘀，溫補(bǔ)肺腎為主要法則，并通過(guò)熵層次聚類(lèi)算法得到的4個(gè)新方，為臨床治療兒童BO提供了新的中醫(yī)辨證治療思路，但本研究發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)數(shù)量還相對(duì)較少，還有待進(jìn)一步研究，才能更好地發(fā)揮中醫(yī)中藥治療該病的優(yōu)勢(shì)。