紀(jì)留娟， 梅 雪， 袁 偉， 鄒 穎， 劉 玉， 王介非， 錢志平

上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508

妊娠合并肝衰竭是臨床常見(jiàn)的危重癥之一，其發(fā)生的病因較多，在我國(guó)HBV感染是最重要的原因之一[1-2]。慢加急性肝衰竭(ACLF)是最常見(jiàn)的肝衰竭類型，是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，短時(shí)間內(nèi)發(fā)生急劇肝功能失代償?shù)囊唤M臨床癥候群，常合并多器官衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[3-4]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于妊娠期發(fā)生HBV-ACLF的研究報(bào)道較少，使得臨床上缺失該疾病的具體診療意見(jiàn)。本研究擬對(duì)妊娠期HBV-ACLF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，描述在孕產(chǎn)婦這一特殊人群中HBV-ACLF的臨床特征和預(yù)后，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 對(duì)2008年6月—2020年7月于本院住院的26例妊娠期HBV-ACLF患者資料進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析。所有患者通過(guò)婦科超聲證實(shí)均為單胎妊娠。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg和/或HBV DNA陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月；(2)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HIV、HCV等其他噬肝病毒感染者；(2)其他原因引起的肝衰竭(藥物性、酒精性、遺傳性、代謝性、自身免疫性等)；(3)合并惡性腫瘤及其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病的患者。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所有患者自出院起隨訪至少90 d，存活組標(biāo)準(zhǔn)：乏力、消化道癥狀及肝性腦病等明顯改善或消失，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常[TBil降至正常值上限的5倍以下，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)>40%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5]；死亡組標(biāo)準(zhǔn)：患者在住院期間經(jīng)搶救無(wú)效死亡，或自動(dòng)出院后電話隨訪確定死亡。急性腎損傷[6]：48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)較基礎(chǔ)值升高≥50%或絕對(duì)值升高≥26.5 μmol/L。產(chǎn)后出血[7]：產(chǎn)后24 h內(nèi)陰道分娩出血超過(guò)500 mL，剖宮產(chǎn)出血超過(guò)1000 mL，或血細(xì)胞比積下降10%。

1.2 數(shù)據(jù)采集 回顧性收集的資料包括年齡、發(fā)病孕周、產(chǎn)次、首發(fā)癥狀、入院時(shí)并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、胸部CT、腹部超聲、分娩方式、胎兒情況、治療措施、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括WBC、Hb、PLT、ALT、TBil、Alb、SCr、凝血酶原時(shí)間(PT)、PTA、INR、纖維蛋白原(FIB)、MELD評(píng)分、HBsAg、HBV DNA等指標(biāo)。本研究使用MELD評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度，其計(jì)算公式見(jiàn)參考文獻(xiàn)[8]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 26例HBV-ACLF患者中初產(chǎn)婦4例，經(jīng)產(chǎn)婦22例，年齡20～37歲，平均(28±4)歲。孕中期發(fā)病6例，孕晚期發(fā)病多見(jiàn)，有20例(20/26,76.9%)，平均發(fā)病孕周為(30.9±5.8)周。以乏力、納差(21/26，80.8%)和尿黃(19/26，73.1%)為主要初始表現(xiàn)，部分患者也可以惡心、嘔吐(4例)，皮膚黃染、瘙癢(1例)，腹脹(1例)及腹瀉起病，其中2例患者無(wú)明顯不適，因產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常就診。

2.2 臨床特征比較 26例HBV-ACLF患者中死亡8例，存活18例。與存活組相比，死亡組的TBil、PT、INR和MELD評(píng)分顯著升高，而PTA、FIB的水平明顯下降，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。首發(fā)癥狀到明確診斷的時(shí)間在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)(表1)。

2.3 并發(fā)癥 所納入患者入院腹部超聲均證實(shí)無(wú)肝硬化表現(xiàn)，均未進(jìn)行肝臟穿刺活檢。住院期間常見(jiàn)的并發(fā)癥為：感染16例、肝性腦病15例、腹水9例、急性腎損傷6例以及產(chǎn)后出血5例，感染以肺部感染和腹腔感染多見(jiàn)。死亡組肝性腦?、蟆羝诘谋壤@著升高，合并Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病的患者病死率高達(dá)100%，并發(fā)癥≥3種的患者病死率達(dá)為60%(6/10)(表2)。

2.4 治療和結(jié)局 所有入組患者在多學(xué)科協(xié)作診療及內(nèi)科對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，均接受了核苷(酸)類似物單藥治療，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)18例，其余8例均在發(fā)病后28 d內(nèi)病死，死亡患者抗病毒療程均未超過(guò)2周。納入患者HBV DNA復(fù)制活躍，其中20例(76.9%)孕婦的HBV DNA≥105IU/mL，存活組和死亡組HBV DNA 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。共孕育胎兒26例，其中足月兒8例，均存活；早產(chǎn)兒15例，死亡2例；胎死宮內(nèi)3例，1例孕婦因胎停經(jīng)陰道誘導(dǎo)娩出一死嬰，2例孕婦病情進(jìn)展迅速，均在入院后2周內(nèi)死亡(未生產(chǎn))(表3)。

表1 妊娠期HBV-ACLF存活組和死亡組患者的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between HBV-ACLF survival group and death group during pregnancy

表2 妊娠期HBV-ACLF并發(fā)癥分析Table 2 Analysis of HBV-ACLF complicationsduring pregnancy

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF是妊娠晚期嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)產(chǎn)婦多見(jiàn)，母嬰病死率及胎兒早產(chǎn)率高?；颊甙l(fā)病早期病情較隱匿，常以乏力、納差或尿黃起病，不易引起重視，導(dǎo)致早期診斷困難。病程中可發(fā)生一系列并發(fā)癥，而并發(fā)癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良[9]。既往Cordoba等[10]研究表明肝性腦病是肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和直接死亡原因之一。Banait等[11]也發(fā)現(xiàn)妊娠期肝衰竭的高病死率與肝性腦病的發(fā)生及分期存在相關(guān)性。本研究中死亡組患者肝性腦病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥≥3種的發(fā)生率顯著高于存活組，Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者病死率高達(dá)100%，這些結(jié)果提示妊娠期HBV-ACLF患者肝性腦病的出現(xiàn)，

表3 妊娠期HBV-ACLF患者的母嬰結(jié)局Table 3 Maternal and infant outcomes of HBV-ACLF patients during pregnancy

尤其是Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病往往提示預(yù)后不良，可考慮終止妊娠，積極行肝移植挽救生命。

眾所周知，INR、PT、PTA、FIB的水平異常反映機(jī)體凝血功能障礙，既往大量研究證實(shí)凝血功能[12-13]及膽紅素水平[14-15]是肝衰竭診斷與臨床分期的重要指標(biāo)，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。本研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，與存活組相比，死亡組的TBil、PT、INR水平顯著升高，而PTA、FIB水平明顯下降。此外，Solanke等[16]曾提出MELD評(píng)分可以很好地預(yù)測(cè)妊娠期肝衰竭患者的預(yù)后。本研究中死亡組MELD評(píng)分顯著升高，結(jié)果提示高M(jìn)ELD評(píng)分可能與患者的90 d不良預(yù)后相關(guān)。盡管樣本量小，無(wú)法精準(zhǔn)驗(yàn)證其預(yù)測(cè)效能，但仍有一定參考價(jià)值。

本研究中，與存活組相比，死亡組的患者HBV DNA水平較高，病毒復(fù)制活躍，這一結(jié)果提示高病毒載量的孕產(chǎn)婦一旦發(fā)生HBV-ACLF，往往預(yù)后不良。同時(shí)死亡組患者均在發(fā)病后28 d內(nèi)死亡，抗病毒療程均不滿2周，從發(fā)病到確診時(shí)間以及啟動(dòng)抗病毒時(shí)間較晚，這一結(jié)果為妊娠期HBV-ACLF應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療提供了一定的循證學(xué)依據(jù)。早在2011年，Garg等學(xué)者[17]曾提出富馬酸替諾福韋酯(TDF)能夠顯著提高HBV-ACLF患者90 d存活率，提示快速?gòu)?qiáng)效的病毒抑制是減少疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。同時(shí)還有研究[18-19]表明HBV激活引起的肝臟炎癥壞死是ACLF的始動(dòng)因素，提出抗病毒治療的臨床獲益隨著啟動(dòng)時(shí)間的推遲以及肝損傷的嚴(yán)重程度而逐漸遞減。因此，針對(duì)慢性HBV感染的孕婦這一特殊人群，建議臨床密切監(jiān)測(cè)其病毒學(xué)和肝功能指標(biāo)變化，對(duì)于ALT異?；騂BV DNA水平急劇上升的患者有必要進(jìn)行全面檢查，一旦診斷慢性乙型肝炎，可使用TDF抗病毒治療[20]。即使患者已經(jīng)出現(xiàn)肝衰竭，立即使用強(qiáng)效抗病毒治療對(duì)于減少不良孕產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生仍有一定的積極作用。

本研究尚存在一定的局限性，僅為單中心的回顧性分析，病例數(shù)相對(duì)較少，深入研究該病尚需要未來(lái)進(jìn)行多中心大樣本的臨床研究和基礎(chǔ)研究。

綜上，妊娠期HBV-ACLF是妊娠晚期嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)產(chǎn)婦多見(jiàn)，短期病死率極高。該疾病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，高M(jìn)ELD評(píng)分、高病毒載量和并發(fā)癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良。建議臨床密切監(jiān)測(cè)HBV感染孕婦的肝功能、HBV DNA水平、血清標(biāo)志物、肝臟超聲等相關(guān)指標(biāo)，一旦診斷慢性乙型肝炎，盡早進(jìn)行有效的抗病毒治療有可能降低妊娠期HBV-ACLF的發(fā)生率。

倫理學(xué)聲明：本研究于2020年8月10日經(jīng)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)為2020-S179-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：紀(jì)留娟參與收集、分析數(shù)據(jù)及論文撰寫(xiě)；梅雪、袁偉、鄒穎、劉玉參與修改論文；錢志平、王介非指導(dǎo)撰寫(xiě)論文并最后定稿。