紀(jì)留娟， 梅 雪， 袁 偉， 鄒 穎， 劉 玉， 王介非， 錢志平

上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508

妊娠合并肝衰竭是臨床常見的危重癥之一，其發(fā)生的病因較多，在我國HBV感染是最重要的原因之一[1-2]。慢加急性肝衰竭(ACLF)是最常見的肝衰竭類型，是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，短時間內(nèi)發(fā)生急劇肝功能失代償?shù)囊唤M臨床癥候群，常合并多器官衰竭，嚴重威脅患者的生命安全[3-4]。目前，國內(nèi)外對于妊娠期發(fā)生HBV-ACLF的研究報道較少，使得臨床上缺失該疾病的具體診療意見。本研究擬對妊娠期HBV-ACLF患者的臨床資料進行回顧性分析，描述在孕產(chǎn)婦這一特殊人群中HBV-ACLF的臨床特征和預(yù)后，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2008年6月—2020年7月于本院住院的26例妊娠期HBV-ACLF患者資料進行回顧性隊列分析。所有患者通過婦科超聲證實均為單胎妊娠。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg和/或HBV DNA陽性超過6個月；(2)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并HIV、HCV等其他噬肝病毒感染者；(2)其他原因引起的肝衰竭(藥物性、酒精性、遺傳性、代謝性、自身免疫性等)；(3)合并惡性腫瘤及其他嚴重系統(tǒng)性疾病的患者。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：對所有患者自出院起隨訪至少90 d，存活組標(biāo)準(zhǔn)：乏力、消化道癥狀及肝性腦病等明顯改善或消失，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常[TBil降至正常值上限的5倍以下，凝血酶原活動度(PTA)>40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5]；死亡組標(biāo)準(zhǔn)：患者在住院期間經(jīng)搶救無效死亡，或自動出院后電話隨訪確定死亡。急性腎損傷[6]：48 h內(nèi)血清肌酐(SCr)較基礎(chǔ)值升高≥50%或絕對值升高≥26.5 μmol/L。產(chǎn)后出血[7]：產(chǎn)后24 h內(nèi)陰道分娩出血超過500 mL，剖宮產(chǎn)出血超過1000 mL，或血細胞比積下降10%。

1.2 數(shù)據(jù)采集 回顧性收集的資料包括年齡、發(fā)病孕周、產(chǎn)次、首發(fā)癥狀、入院時并發(fā)癥、實驗室指標(biāo)、胸部CT、腹部超聲、分娩方式、胎兒情況、治療措施、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等；實驗室指標(biāo)包括WBC、Hb、PLT、ALT、TBil、Alb、SCr、凝血酶原時間(PT)、PTA、INR、纖維蛋白原(FIB)、MELD評分、HBsAg、HBV DNA等指標(biāo)。本研究使用MELD評分系統(tǒng)來評估患者病情的嚴重程度，其計算公式見參考文獻[8]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 26例HBV-ACLF患者中初產(chǎn)婦4例，經(jīng)產(chǎn)婦22例，年齡20～37歲，平均(28±4)歲。孕中期發(fā)病6例，孕晚期發(fā)病多見，有20例(20/26,76.9%)，平均發(fā)病孕周為(30.9±5.8)周。以乏力、納差(21/26，80.8%)和尿黃(19/26，73.1%)為主要初始表現(xiàn)，部分患者也可以惡心、嘔吐(4例)，皮膚黃染、瘙癢(1例)，腹脹(1例)及腹瀉起病，其中2例患者無明顯不適，因產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常就診。

2.2 臨床特征比較 26例HBV-ACLF患者中死亡8例，存活18例。與存活組相比，死亡組的TBil、PT、INR和MELD評分顯著升高，而PTA、FIB的水平明顯下降，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。首發(fā)癥狀到明確診斷的時間在兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)(表1)。

2.3 并發(fā)癥 所納入患者入院腹部超聲均證實無肝硬化表現(xiàn)，均未進行肝臟穿刺活檢。住院期間常見的并發(fā)癥為：感染16例、肝性腦病15例、腹水9例、急性腎損傷6例以及產(chǎn)后出血5例，感染以肺部感染和腹腔感染多見。死亡組肝性腦?、蟆羝诘谋壤@著升高，合并Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病的患者病死率高達100%，并發(fā)癥≥3種的患者病死率達為60%(6/10)(表2)。

2.4 治療和結(jié)局 所有入組患者在多學(xué)科協(xié)作診療及內(nèi)科對癥支持治療基礎(chǔ)上，均接受了核苷(酸)類似物單藥治療，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)18例，其余8例均在發(fā)病后28 d內(nèi)病死，死亡患者抗病毒療程均未超過2周。納入患者HBV DNA復(fù)制活躍，其中20例(76.9%)孕婦的HBV DNA≥105IU/mL，存活組和死亡組HBV DNA 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。共孕育胎兒26例，其中足月兒8例，均存活；早產(chǎn)兒15例，死亡2例；胎死宮內(nèi)3例，1例孕婦因胎停經(jīng)陰道誘導(dǎo)娩出一死嬰，2例孕婦病情進展迅速，均在入院后2周內(nèi)死亡(未生產(chǎn))(表3)。

表1 妊娠期HBV-ACLF存活組和死亡組患者的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between HBV-ACLF survival group and death group during pregnancy

表2 妊娠期HBV-ACLF并發(fā)癥分析Table 2 Analysis of HBV-ACLF complicationsduring pregnancy

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF是妊娠晚期嚴重并發(fā)癥，經(jīng)產(chǎn)婦多見，母嬰病死率及胎兒早產(chǎn)率高?；颊甙l(fā)病早期病情較隱匿，常以乏力、納差或尿黃起病，不易引起重視，導(dǎo)致早期診斷困難。病程中可發(fā)生一系列并發(fā)癥，而并發(fā)癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良[9]。既往Cordoba等[10]研究表明肝性腦病是肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素和直接死亡原因之一。Banait等[11]也發(fā)現(xiàn)妊娠期肝衰竭的高病死率與肝性腦病的發(fā)生及分期存在相關(guān)性。本研究中死亡組患者肝性腦病嚴重程度、并發(fā)癥≥3種的發(fā)生率顯著高于存活組，Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者病死率高達100%，這些結(jié)果提示妊娠期HBV-ACLF患者肝性腦病的出現(xiàn)，

表3 妊娠期HBV-ACLF患者的母嬰結(jié)局Table 3 Maternal and infant outcomes of HBV-ACLF patients during pregnancy

尤其是Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病往往提示預(yù)后不良，可考慮終止妊娠，積極行肝移植挽救生命。

眾所周知，INR、PT、PTA、FIB的水平異常反映機體凝血功能障礙，既往大量研究證實凝血功能[12-13]及膽紅素水平[14-15]是肝衰竭診斷與臨床分期的重要指標(biāo)，對判斷疾病進展及預(yù)后有重要價值。本研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，與存活組相比，死亡組的TBil、PT、INR水平顯著升高，而PTA、FIB水平明顯下降。此外，Solanke等[16]曾提出MELD評分可以很好地預(yù)測妊娠期肝衰竭患者的預(yù)后。本研究中死亡組MELD評分顯著升高，結(jié)果提示高MELD評分可能與患者的90 d不良預(yù)后相關(guān)。盡管樣本量小，無法精準(zhǔn)驗證其預(yù)測效能，但仍有一定參考價值。

本研究中，與存活組相比，死亡組的患者HBV DNA水平較高，病毒復(fù)制活躍，這一結(jié)果提示高病毒載量的孕產(chǎn)婦一旦發(fā)生HBV-ACLF，往往預(yù)后不良。同時死亡組患者均在發(fā)病后28 d內(nèi)死亡，抗病毒療程均不滿2周，從發(fā)病到確診時間以及啟動抗病毒時間較晚，這一結(jié)果為妊娠期HBV-ACLF應(yīng)盡早進行抗病毒治療提供了一定的循證學(xué)依據(jù)。早在2011年，Garg等學(xué)者[17]曾提出富馬酸替諾福韋酯(TDF)能夠顯著提高HBV-ACLF患者90 d存活率，提示快速強效的病毒抑制是減少疾病死亡風(fēng)險的關(guān)鍵。同時還有研究[18-19]表明HBV激活引起的肝臟炎癥壞死是ACLF的始動因素，提出抗病毒治療的臨床獲益隨著啟動時間的推遲以及肝損傷的嚴重程度而逐漸遞減。因此，針對慢性HBV感染的孕婦這一特殊人群，建議臨床密切監(jiān)測其病毒學(xué)和肝功能指標(biāo)變化，對于ALT異?；騂BV DNA水平急劇上升的患者有必要進行全面檢查，一旦診斷慢性乙型肝炎，可使用TDF抗病毒治療[20]。即使患者已經(jīng)出現(xiàn)肝衰竭，立即使用強效抗病毒治療對于減少不良孕產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生仍有一定的積極作用。

本研究尚存在一定的局限性，僅為單中心的回顧性分析，病例數(shù)相對較少，深入研究該病尚需要未來進行多中心大樣本的臨床研究和基礎(chǔ)研究。

綜上，妊娠期HBV-ACLF是妊娠晚期嚴重并發(fā)癥，經(jīng)產(chǎn)婦多見，短期病死率極高。該疾病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，高MELD評分、高病毒載量和并發(fā)癥的出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良。建議臨床密切監(jiān)測HBV感染孕婦的肝功能、HBV DNA水平、血清標(biāo)志物、肝臟超聲等相關(guān)指標(biāo)，一旦診斷慢性乙型肝炎，盡早進行有效的抗病毒治療有可能降低妊娠期HBV-ACLF的發(fā)生率。

倫理學(xué)聲明：本研究于2020年8月10日經(jīng)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會審批，批號為2020-S179-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：紀(jì)留娟參與收集、分析數(shù)據(jù)及論文撰寫；梅雪、袁偉、鄒穎、劉玉參與修改論文；錢志平、王介非指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。