林漢英

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東肇慶 526000

甲狀腺功能亢進癥是內(nèi)分泌科常見的代謝異常疾病之一，簡稱“甲亢”，是指甲狀腺合成或釋放過多的甲狀腺激素，引起心悸、出汗、多食、腹瀉和消瘦等機體代謝亢進和交感神經(jīng)興奮為主要表現(xiàn)的病癥[1]。本病女性患者更為多見且各年齡段均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)多種多樣，常伴有眼球突出、皮膚改變等癥狀。臨床中甲亢80%病因為彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves 病），而Graves 病是一種甲狀腺自身免疫病，由淋巴細胞產(chǎn)生甲狀腺刺激性免疫球蛋白（thyroid-stimulating immunoglobulin，TSI），臨床中常測定的TSI 為促甲狀腺素受體抗體（thyroid stimulating receptor antibody，TRAb），患者常合并其他自身免疫病，如白癜風、1 型糖尿病等[2-4]。另外，橋本病合并甲狀腺功能亢進癥被稱為橋本甲亢，也表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進相關(guān)癥狀，但在臨床中較少見，通常為中年女性發(fā)病且全身癥狀并不明顯。Garves 病和橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺炎，兩者可合并存在。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）為橋本甲狀腺炎的標志性抗體，但50%的Graves 病合并這兩種抗體升高，而10%～20%的橋本甲狀腺炎能檢測到TRAb。目前，Graves 病合并橋本甲亢確切病因不完全清楚，可能與免疫功能異常和細胞免疫異常、遺傳因素、感染、應(yīng)激等因素有關(guān)。Graves 病合并橋本甲亢患者由于甲狀腺激素過度分泌，交感神經(jīng)處于異?？簥^狀態(tài)，除引起心悸、體重減輕等外，嚴重者可出現(xiàn)精神異常，病情持續(xù)發(fā)展還可能并發(fā)心腦血管疾病，嚴重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量[5-8]。臨床中，甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶是Graves 病合并橋本甲亢常用的治療藥物[9-10]，兩者雖作用機制相似，但藥代及藥動學(xué)不盡相同，兩者療效及對甲狀腺功能的影響尚不明確。本文旨在探討甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶治療Graves 病合并橋本甲亢的效果及對TPOAb、TgAb 和TRAb 指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年8月就診于肇慶市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診的98 例Graves 病合并橋本甲亢患者作為研究對象，采取隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組（48 例）和對照組（49 例）。觀察組中，男16 例，女32 例；年齡25～43 歲，平均（29.5±3.1）歲；病程8 個月～6年，平均（3.01±1.32）年。對照組中，男18例，女31例；年齡23～44 歲，平均（28.1±3.6）歲；病程1～6年，平均（3.23±2.06）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：Graves 病合并橋本甲亢診斷符合《中國甲狀腺疾病診斷指南》[11]相關(guān)標準；排除標準：①既往合并其他甲狀腺基礎(chǔ)疾病或短期內(nèi)應(yīng)用影響甲狀腺素代謝的藥物者；②合并嚴重肝、腎功能障礙者；③合并血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；④存在意識障礙及精神疾病而不能配合研究者。本研究經(jīng)肇慶市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

對照組給予丙硫氧嘧啶（德國瑞姆斯制藥股份公司赫爾布蘭德分部，進口藥品注冊標準：JX20090256，生產(chǎn)批號：1803N21，規(guī)格：50 mg），成人起始劑量300 mg，分為4～6 次口服，臨床癥狀有所緩解后，逐漸減量至50～150 mg 維持治療，依病情調(diào)整。

觀察組給予甲巰咪唑（商品名：賽治，Merck KGaA，國藥準字J20171078，生產(chǎn)批號：NT000820，規(guī)格：10 mg）治療，初期起始20～40 mg，每天1 次或2 次（每天總劑量相同），治療第2～6 周病情得到改善，可按需要逐步調(diào)整劑量。

兩組連續(xù)接受治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者的高代謝癥狀減輕情況，高代謝癥狀減輕的評價標準為乏力、怕熱、多汗、皮膚溫暖、潮濕癥狀消失，體重無明顯變化或者增加；評估治療前后甲狀腺功能指標，包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyrine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺激素（free thyroid hormone，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）指標變化。

1.3.2 TPOAb、TgAb 和TRAb 指標 評估兩組患者治療前后的TPOAb、TgAb 和TRAb 水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 評估兩組服藥后的胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、皮疹、肝功能異常等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s>）表示，兩組間及組內(nèi)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后相關(guān)臨床指標的比較

治療前，兩組的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4和TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于本組治療前，高代謝癥狀減輕比例、TSH 高于本組治療前，且觀察組的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于對照組，高代謝癥狀減輕比例、TSH 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后相關(guān)臨床指標的比較（±s>）

表1 兩組患者治療前后相關(guān)臨床指標的比較（±s>）

注 “-”表示無數(shù)據(jù)；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體

組別高代謝癥狀減輕[n（%）]FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（μIU/ml）TPOAb（IU/ml）TgAb（IU/ml）TRAb（IU/ml）觀察組（n=49）治療前治療后χ2/t 值P 值對照組（n=49）治療前治療后χ2/t 值P 值χ2/t 兩組治療前比較值0 33（67.30）49.754＜0.05 9.21±2.07 4.88±1.91 12.408＜0.05 27.24±4.61 17.57±3.47 11.731＜0.05 0 20（40.80）25.128＜0.05 P 兩組治療前比較值--χ2/t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值6.944＜0.05 9.05±2.13 6.22±0.75 8.993＜0.05 0.377＞0.05 4.545＜0.05 1.27±0.11 2.33±0.49 3.655＜0.05 169.830±24.380 132.44±21.33 8.808＜0.05 175.940±26.480 135.79±22.67 8.063＜0.05 9.86±2.85 2.02±0.93 18.306＜0.05 27.07±5.10 23.39±4.57 3.787＜0.05 0.173＞0.05 6.331＜0.05 1.24±0.14 1.95±0.38 5.124＜0.05 1.732＞0.05 5.981＜0.05 166.72±26.97 145.24±20.75 4.419＜0.05 0.599＞0.05 6.661＜0.05 173.65±25.37 142.62±23.58 6.271＜0.05 0.437＞0.05 5.725＜0.05 10.32±2.19 3.84±1.47 17.197＜0.05 0.513＞0.05 4.647＜0.05

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組治療后的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

Graves 病的臨床治療方法主要為放射性碘、手術(shù)治療和抗甲狀腺藥物，但是放射性碘或手術(shù)治療很容易損傷甲狀腺功能，引起甲狀腺功能減退等后遺癥，故臨床中目前仍然主要選擇抗甲狀腺藥物治療[12]?？辜谞钕偎幬锏闹饕饔脵C制是抑制體內(nèi)甲狀腺過氧化物酶體系，顯著抑制酪氨酸的碘化，還能有效地阻礙碘化酪氨酸的縮合，抑制甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，通過上述多種途徑最終發(fā)揮甲狀腺功能亢進抵抗[13]。目前，臨床中最常應(yīng)用藥物為甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，其中丙硫氧嘧啶主要作用于外周，能抑制患者外周組織三碘甲狀腺原氨酸形成；而甲巰咪唑主要作用于B 淋巴細胞，抑制相關(guān)抗體合成及T淋巴細胞恢復(fù)[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于治療前，以及高代謝癥狀減輕比例、TSH 高于本組治療前，且觀察組的TPOAb、TgAb、TRAb、FT3、FT4水平低于對照組，高代謝癥狀減輕比例、TSH 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑?qū)raves 病合并橋本甲亢具有較好的治療效果，更重要的是甲巰咪唑療效優(yōu)于丙硫氧嘧啶。此外，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示甲巰咪唑安全性更高。本研究顯示，甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶在療效、對甲狀腺相關(guān)抗體影響和不良反應(yīng)方面仍存在差異，可能原因如下。①藥物代謝：甲巰咪唑口服后起效快，半衰期長，藥效持久；丙硫氧嘧啶半衰期僅有1～2 h。②免疫作用相關(guān)：甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶在免疫作用方面有差異。研究顯示，Graves 病和橋本甲亢與患者自身免疫功能紊亂密切相關(guān)[16]。近年來的多項研究顯示，丙基硫氧嘧啶導(dǎo)致抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎[17]，誘導(dǎo)自身免疫功能紊亂，一定程度影響Graves 病和橋本甲亢的治療效果，然而甲巰咪唑能有效抑制甲狀腺淋巴細胞浸潤，減輕自身免疫反應(yīng)，進一步提高其治療效果?？辜谞钕偎幬锍艘种萍谞钕龠^氧化物酶體系外，還可以通過免疫作用提高療效，這與近年來研究TSH-R、IGF-1R 與Graves 病相關(guān)性[18]，以期作為新的免疫靶點的想法不謀而合。本研究的不足之處在于樣本量有限，仍需多中心、大數(shù)據(jù)進一步驗證；Graves 病患者可能合并其他疾病，其他疾病的藥物治療可能會對甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療效果產(chǎn)生影響，造成偏差。

綜上所述，針對Graves 病合并橋本甲亢的治療，丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑兩種藥物均可發(fā)揮較好的治療效果，其中甲巰咪唑的治療效果較丙硫氧嘧啶療效更好，且用藥后不良反應(yīng)少，安全性高，是Graves 病可靠的治療方案，值得臨床廣泛推廣。