曾曉梅，陳海明，洪城

(1.深圳市第二人民醫(yī)院，廣東 深圳518035；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，呼吸疾病國家重點實驗室，廣東 廣州510120）

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)屬于第四類肺高壓，右心功能是其預(yù)后的重要決定因素，癥狀嚴(yán)重性、死亡率均與右心功能衰竭程度相關(guān)。研究表明，右心壓力過負(fù)荷會引起右心形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致右心室功能障礙，是CTEPH 最常見的死亡原因。對于無法行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(pulmonary endarterectomy，PEA)的CTEPH 患者，球囊肺動脈成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty，BPA)成為新興的有效治療手段。本文主要圍繞BPA 對CTEPH 患者右心功能的改善情況進(jìn)行綜述。

1 CTEPH 概述及右心功能變化

CTEPH 是由于血栓阻塞肺血管床后未能溶解，繼而出現(xiàn)肺血管重塑，導(dǎo)致肺血管阻力增加、肺動脈高壓和進(jìn)行性右心功能衰竭［1］。平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)＞50 mmHg的CTEPH 患者預(yù)后很差，即使采用抗凝治療，患者1.5年死亡率也高達(dá)32%［2］。

右心功能衰竭是CTEPH 預(yù)后的關(guān)鍵決定因素［3-5］。CTEPH 引起的肺動脈病變包括近端血栓栓塞和遠(yuǎn)端血管重塑，導(dǎo)致肺動脈壓力和肺動脈阻力逐漸升高，引起右心室后負(fù)荷增大、右心室重構(gòu)，隨后出現(xiàn)右心功能障礙、右心衰竭甚至全心衰竭，最后死亡。右心室收縮功能也是肺高壓重要預(yù)后預(yù)測因素之一［6］，而肺高壓患者出現(xiàn)右心室收縮功能障礙等不良預(yù)后則與右心室重構(gòu)有關(guān)［7］。右心室重構(gòu)主要包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心肌纖維化、心室擴(kuò)大［8］，心肌組織纖維化引起心肌細(xì)胞的細(xì)胞外成分改變，出現(xiàn)細(xì)胞外膠原蛋白的異常沉積，進(jìn)而影響右心室心肌的收縮與舒張功能；右心衰竭時基因表達(dá)異常也會引起心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化，α-肌球蛋白重鏈向β-肌球蛋白重鏈轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致右心室收縮、舒張速度減慢［9］。電重構(gòu)表現(xiàn)為右心室心肌細(xì)胞動作電位持續(xù)時間及QT 間期延長，主要與一過性外向鉀電流減少和L 型鈣通道增加有關(guān)［10］。右心室的重構(gòu)除了影響右心室收縮、舒張功能，還會引起右心室出現(xiàn)不同步運動，出現(xiàn)無效射血，使其收縮效率進(jìn)一步降低［11］。

除右心室重構(gòu)外，長期后負(fù)荷過重也會使CTEPH 患者右心房大小和厚度發(fā)生改變。右心房大小可作為肺高壓患者預(yù)后預(yù)測因素之一［12］。右心房重構(gòu)，即二維超聲下右心房面積＞18 cm2的患者發(fā)生不良事件幾率比未出現(xiàn)右心房重構(gòu)的患者大［13］。右心房功能包括泵功能、管道功能、儲存器功能，右心房通過泵功能、管道功能及儲存器功能對右心室起著調(diào)節(jié)心室充盈和維持正常心搏量的作用。肺高壓患者右心房的管道功能及儲存器功能下降，世界衛(wèi)生組織心功能分級(WHO FC)Ⅱ、Ⅲ級患者右心房泵功能會發(fā)生代償性增強(qiáng)，以保證右心室正常充盈，而Ⅳ級患者右心房功能失代償，泵功能降低［14］。

2 BPA 在CTEPH 中的應(yīng)用

PEA 被認(rèn)為是CTEPH 的首選治療方式［15］，然而受合并癥及病變位置的影響，只有36.6%的患者適合行PEA［16］，31%的CTEPH 患者行PEA 后仍殘留肺高壓［17］。另外，PEA 手術(shù)具有一定挑戰(zhàn)性，僅能在高水平的心血管醫(yī)療中心開展。有研究表明，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑-利奧西呱、內(nèi)皮素受體拮抗劑-馬西騰坦等靶向藥物可改善CTEPH 患者血流動力學(xué)和活動耐量［18-19］，但仍需進(jìn)一步研究證實。

近年來，BPA 已成為不能行PEA 或PEA 術(shù)后殘留復(fù)發(fā)的CTEPH 的替代治療方式。2013 年，在尼斯召開的肺動脈高壓國際研討會［15］及2016 年ERS/ESC 肺動脈高壓指南中均提出，在不能行外科手術(shù)治療的患者，可考慮BPA 治療［18］。

BPA 最初應(yīng)用于先天性或獲得性肺動脈狹窄，1988 年開始運用于CTEPH，2001 年Feinstein 等［20］的研究證明BPA 可長期改善CTEPH 患者紐約心功能分級(New York Heart Association class，NYHA)和6分鐘步行距離(6MWD)，并降低mPAP，但因潛在的致命性并發(fā)癥——再灌注肺水腫而未被廣泛接受。直到2012 年，Mizoguchi 等［21］提出多階段分期進(jìn)行BPA 可以降低再灌注肺損傷的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。近年來血管內(nèi)成像技術(shù)的發(fā)展、球囊及導(dǎo)絲的選擇、肺水腫預(yù)測評分指數(shù)的研究等技術(shù)改良明顯降低了再灌注性肺水腫的發(fā)生率［21-23］，個別中心的再灌注性肺水腫發(fā)生率降低至2%～4.7%［24］，咯血發(fā)生率也較前明顯下降，Aoki 等［25］報道咯血發(fā)生率為6%。BPA 手術(shù)示意圖見圖1。

圖1 BPA 手術(shù)示意圖

BPA 可顯著改善CTEPH 患者的血流動力學(xué)［20，21，23，25-31］，特別是mPAP、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)，見圖2。根據(jù)日本公布的一份多中心研究數(shù)據(jù)顯示，7 家中心在2004－2013 年對308 名CTEPH 患者共行1 408 次BPA，即平均每名患者進(jìn)行4.57 次手術(shù)，mPAP 從(43.2±11.0)mmHg 下降至(22.5±5.4)mmHg，而PVR 從(853.7±450.7)dyne·sec·cm-5下降至(288.1±194.5)dyne·sec·cm-5［31］。有研究提示，BPA 還能改善右心房壓力(right atrial pressure，RAP)［21，24，26，27］、心搏量(cardiac output，CO)［26］或心臟指數(shù)(cardiac index，CI)［21，24，32］。與mPAP 及PVR 不同，CI 是否在BPA 后得到改善不同研究結(jié)論不一致，部分研究顯示，盡管mPAP 和PVR 在BPA 術(shù)后及隨訪期間顯著下降，但CI 并沒有改善［20，26-27］。這可能與不同研究納入患者基礎(chǔ)情況存在差異有關(guān)，部分研究患者CI 在術(shù)前并沒有明顯升高。BPA 能否改善CI 仍需大樣本、觀察時間更長的研究證明。除了血流動力學(xué)，BPA 可明顯提高CTEPH 患者的6MWD，改善WHO FC。Khan 的薈萃分析提示6MWD 在BPA 后增加67.3 m［33］，與利奧西呱相比，BPA 更能明顯改善患者的運動耐量，包括6MWD 及WHO FC［34］。

圖2 BPA 治療前后肺動脈造影對比

因BPA 采用的策略是對狹窄的肺動脈進(jìn)行分階段多次擴(kuò)張，不同手術(shù)次數(shù)對血流動力學(xué)改善程度不同。目前一些診療中心將BPA 治療目標(biāo)定為mPAP 降至30 mmHg 以下，是因為研究結(jié)果顯示mPAP＜30 mmHg 與更好的生存率有關(guān)［2］。當(dāng)然，由于患者年齡、肺血管病變情況、手術(shù)風(fēng)險的考量，不是所有患者都能達(dá)到此治療目標(biāo)，對于一些老年、手術(shù)風(fēng)險大的CTEPH 患者，能夠改善患者生存質(zhì)量即可。

3 BPA 對CTEPH 患者右心功能的影響

BPA 可以明顯改善CTEPH 患者血流動力學(xué)、6MWD，但是近年來關(guān)于6MWD 及血流動力學(xué)是否可以作為臨床事件的替代終點受到質(zhì)疑，而右心功能衰竭被認(rèn)為是PAH 及CTEPH 患者關(guān)鍵的預(yù)后決定因素［3-5］。

近年來，越來越多的證據(jù)表明BPA 可以改善右心功能，包括右心容積、射血分?jǐn)?shù)、收縮期張力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和減輕非同步化，且與血流動力學(xué)參數(shù)有顯著的相關(guān)性［22，32，35］。有研究還表明，mPAP 恢復(fù)正常的CTEPH 患者行BPA 后仍可改善右心室心肌重構(gòu)［36］。BPA 治療可減輕CTEPH 患者癥狀，增加運動能力和峰值攝氧量(PeakVO2)，這種功能狀態(tài)的改善與右心功能的改善、肺血管阻力的降低密切相關(guān)，而靜息時右心室功能的超聲心動圖相關(guān)指數(shù)反映了運動可調(diào)動的心血管儲備能力［37］。因右心形態(tài)的特殊性，功能評估比左心困難。美國超聲心動圖學(xué)會建議對右心進(jìn)行全面評估，而非單一參數(shù)的測量［38］。超聲心動圖的右心功能參數(shù)包括右室舒張末期直徑及面積、右心室游離壁峰值張力、右心室游離壁峰值張力面積變化參數(shù)(RVFAC)、三尖瓣環(huán)收縮期位移(TAPSE)、三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度(S′)和游離壁厚度等。Sumimoto 等［36］對45 位CTEPH 患者進(jìn)行BPA 前后超聲心動圖檢查，結(jié)果顯示，右心室面積、右心房面積明顯下降，右室游離壁峰值張力增加，65%患者BPA 后右心室收縮功能恢復(fù)正常(右室游離壁峰值張力≥20%)，且多重線性回歸分析提示右心室面積是BPA 后右心收縮功能恢復(fù)能力的獨立預(yù)測因子。Broch 等［37］發(fā)現(xiàn)BPA后RVFAC 增加6%，TAPSE 增加3 mm，右室收縮末期面積、直徑和游離壁厚度、S′均明顯下降。Tsugu等［35］的研究發(fā)現(xiàn)BPA 后右室直徑、RVFAC、右心室游離壁峰值張力顯著改善，但TAPSE、S′沒有明顯改善。RVFAC、右室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)反映右室徑向及周向收縮功能，而TAPSE、S′反應(yīng)映心室縱向收縮功能，薈萃分析提示BPA 后右心室徑向和周向收縮功能得到明顯恢復(fù)，而右心室縱向收縮功能的改善并不明顯，即使在右心室壓力過負(fù)荷顯著降低之后。這可能與縱向心肌細(xì)胞主要位于心內(nèi)膜下層，容易受到血流動力學(xué)壓力和冠脈灌注不足影響而恢復(fù)較慢有關(guān)［39］。代表右心室縱向收縮功能的TAPSE、S′在BPA 后能否改善、多長時間能改善仍需更長時間的觀察。

心臟磁共振是評價右心功能及右心重構(gòu)情況的有效方法，被認(rèn)為是量化右心室體積、質(zhì)量和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，不易受操作者經(jīng)驗影響，重復(fù)性高。Fukui等［32］通過BPA 前后進(jìn)行心臟磁共振檢查評估療效，研究發(fā)現(xiàn)CTEPH 患者右心室收縮末期容積指數(shù)(RVESVI)及舒張末期容積指數(shù)(RVEDVI)顯著升高，RVEF 降低，RVEF＜45%的患者超過85%。而BPA 后RVESVI、RVEDVI 明顯降低，伴隨著RVEF、右室大小及室間隔突出情況的改善，并通過血流動力學(xué)的改善逆轉(zhuǎn)右心室重構(gòu)、減輕右心室收縮功能障礙，且RVEDVI、RVESVI 與PVR、右心室前負(fù)荷(RAP)顯著相關(guān)；雖然RVESVI、RVEDVI、RVEF 在BPA 后得到顯著改善，但右心室每搏指數(shù)(RVSVI)并沒有得到改善。其原因可能是不同研究治療終點即mPAP 下降目標(biāo)不同，而RVSVI 會受到后負(fù)荷即mPAP 的影響，從而導(dǎo)致結(jié)果不同。

對左心室的功能影響方面，F(xiàn)ukui 等［32］的研究表明BPA 對左心室容積和功能并沒有影響，但也有報道提示左心室舒張末期容積指數(shù)、左心室每搏容積指數(shù)在BPA 治療后有所改善，原因可能是BPA降低mPAP、改善右心室功能，減輕了對左心室的影響，如室間隔移位、左右心室相互作用等因素［40］。患者基線mPAP、右心室肥厚程度不同，左心室的受壓程度不一致，可能是導(dǎo)致上述研究結(jié)果不一致的原因之一，這需要更大規(guī)模的研究進(jìn)一步確定。

Yamasaki 等［41］通過心臟磁共振測量BPA 后CTEPH 患者右心房管道功能、儲存功能及泵功能，結(jié)果提示BPA 可以糾正CTEPH 患者受損的管道功能及儲存功能，而泵功能無明顯改變，這可能與納入的患者大多數(shù)右心房壓力、CI 正常，右心功能并沒有很差有關(guān)。亞組分析提示在右心房未擴(kuò)大組中，右心房存儲功能及管道功能在BPA 前后均與PVR、BNP 水平相關(guān)，說明對于右心房還未擴(kuò)大的患者，BPA 可以改善右心房心肌重構(gòu)。

除了右心形態(tài)、功能的改善，BPA 逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)還體現(xiàn)在心電生理方面。心電圖可以反映右心室肥厚，可作為心肌重構(gòu)逆轉(zhuǎn)情況的評估手段。近年來有研究提示BPA 后12-導(dǎo)聯(lián)心電圖關(guān)于右心室肥厚的相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善，其中包括電軸右偏、順鐘向轉(zhuǎn)位、V1 導(dǎo)聯(lián)高R 波、V1 導(dǎo)聯(lián)qR 型、II 導(dǎo)聯(lián)P波升高、V5 深R 波、V1-V3 T 波倒置等指標(biāo)，且與血流動力學(xué)改善明顯相關(guān)，其中RV1+SV5 與mPAP顯著相關(guān)，BPA 后RV1+SV5 的改善提示更好的預(yù)后［42-44］。目前CTEPH 患者BPA 治療后心電生理改變的相關(guān)研究仍較少，且因此類慢性肺高壓患者經(jīng)治療后心電圖改變需要一定時間，相關(guān)研究采取的時間節(jié)點不盡相同，仍需更多研究加以證實。

4 未來展望

BPA 作為一種新的治療手段，不僅可改善CTEPH 患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)，還可能逆轉(zhuǎn)右心重構(gòu)，改善右心功能，但長期生存率及長期療效仍有待進(jìn)一步觀察。未來，BPA 適應(yīng)證的選擇、操作流程的規(guī)范、血管成像技術(shù)的運用及如何減少手術(shù)輻射暴露等也需要進(jìn)一步解決。另外，右心功能的監(jiān)測不容忽視，BPA 治療后何時進(jìn)行右心功能評估，選擇何種評估手段均需進(jìn)一步研究。