Musashi 家族是一類進化保守的RNA 結(jié)合蛋白（RBP），最早在Nakamura等的研究中命名為Musashi（Msi）基因，它通過結(jié)合RNA并在轉(zhuǎn)錄后翻譯中發(fā)揮作用，從而控制細胞的增殖和分化等；其在多種腫瘤類型中廣泛表達，且表達水平的高低與疾病的預(yù)后不良有關(guān)。Msi家族有兩位成員：Musashi1（Msi1）和Musashi2（Msi2），它們的氨基酸序列有高度同源性，為85%～95%，有兩個高度保守的N 端RNA 識別結(jié)構(gòu)域（RRMs），Msi1主要結(jié)合（G/A）U1-3AGU序列，而Msi2結(jié)合ACCUUUUUAGAA和UAG基序，其C-末端區(qū)域含有蛋白質(zhì)相互作用位點，與其他蛋白共同調(diào)節(jié)靶點的翻譯。Msi1的功能已被廣泛研究，其與癌細胞的干細胞特性密切相關(guān)，被認為是維持多潛能神經(jīng)祖細胞增殖干性和影響細胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子，在包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種實體癌癥中均有異常表達。對于Msi2的研究時間較短，2003 年，Msi2 在慢性髓性白血?。–ML）中被發(fā)現(xiàn)，并證實其與HOXA9形成融合基因，參與調(diào)控CML進展。此后的近二十年中，除血液系統(tǒng)腫瘤以外，Msi2還被發(fā)現(xiàn)在多種實體腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。本文圍繞Msi2的分子結(jié)構(gòu)、生理功能、作用機制以及近年來在多種實體瘤中的研究新進展及信號通路等進行綜述。

1 Msi2的分子結(jié)構(gòu)及生理功能

Msi2基因位于人染色體17q22，編碼328個氨基酸多肽，蛋白質(zhì)的相對分子質(zhì)量為35.2 KDa。在N端含有特異識別序列RNP1和RNP2，由于轉(zhuǎn)錄啟動子及轉(zhuǎn)錄起始位點不同，其mRNA分子有兩種轉(zhuǎn)錄變體：轉(zhuǎn)錄變體1分子全長2158 bp，包括15個外顯子及1個編碼區(qū)，編碼328個氨基酸多肽的蛋白a亞型；轉(zhuǎn)錄變體2分子全長2151 bp，包括10個外顯子及1個編碼區(qū)，編碼251個氨基酸多肽的蛋白b亞型；兩種轉(zhuǎn)錄變體的不同之處在于5'-及3'-非翻譯區(qū)及編碼區(qū)，與a亞型相比，b亞型具有不同的氮、碳末端。a亞型和b亞型均是胚胎干細胞對自我更新能力及多能性的維持中不可或缺的。

與Msi1類似，Msi2基因編碼的RNA結(jié)合蛋白N端包含兩個高度保守的串聯(lián)RNA識別基序(RRMs)，在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。其中，RRM1被認為負責(zé)提供大多數(shù)結(jié)合能力并決定結(jié)合特異性，而RRM2則主要起支持作用。Msi2蛋白的C端還有額外的蛋白質(zhì)相互作用序列，在不同情況下可發(fā)揮誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達或者抑制翻譯的雙重作用。Msi2最初也在神經(jīng)干細胞/神經(jīng)祖細胞中高表達，后來研究發(fā)現(xiàn)Msi2也廣泛的分布于各種組織中，如急、慢性白血病、肝細胞、胰腺癌、結(jié)直腸癌等，這與Msi1在哺乳動物胚胎及出生后腦組織室周區(qū)的神經(jīng)干細胞及神經(jīng)前體細胞中高度富集分布形成鮮明對比。在功能上，Msi2是造血干細胞與髓系祖細胞增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在小鼠中敲低Msi2的表達可導(dǎo)致造血干細胞植入減少；反之，Msi2被誘導(dǎo)表達的小鼠骨髓中造血干細胞和祖細胞比例明顯增加。此外，Msi2還與精子和胚胎發(fā)育有關(guān)。雖然Msi2已被證實在調(diào)節(jié)正常造血和血液系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮作用，作為具有調(diào)節(jié)祖細胞和干細胞能力的基因，Msi2的異常表達與實體瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)聯(lián)。

2 Msi2與實體瘤的發(fā)生與發(fā)展

2.1 Msi2與頭頸部腫瘤

2.1.1 Msi2與腦腫瘤 膠質(zhì)母細胞瘤是神經(jīng)系統(tǒng)中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，耐藥性是膠質(zhì)母細胞瘤治療的主要障礙。較早的研究已經(jīng)證實Msi1在神經(jīng)前體細胞中選擇性表達并與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)，但Msi2在腦腫瘤中的作用仍不明確。Jesse等通過在細胞株中敲低Msi2的表達發(fā)現(xiàn)Msi2可維持成神經(jīng)管細胞瘤的生長和膠質(zhì)母細胞瘤的增殖。Jiang等檢測Msi2在膠質(zhì)母細胞瘤組織和細胞中高表達，得出一致的結(jié)果，即發(fā)現(xiàn)沉默或過表達Msi2顯著影響腫瘤細胞的侵襲、遷移和增殖。此外，在異種移植瘤模型中，沉默Msi2顯著抑制O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達和腫瘤生長，并逆轉(zhuǎn)對替莫唑胺（TMZ）的耐藥性。Dong W等發(fā)現(xiàn)Msi2 在膠質(zhì)瘤組織和細胞中表達上調(diào)，且Msi2 的下調(diào)抑制了膠質(zhì)瘤細胞的糖脂代謝和增殖。Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2的敲除可抑制caveolin-1蛋白的泛素化水平并誘導(dǎo)其表達，最終抑制惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤（MPNSTs）的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、體外遷移和侵襲以及體內(nèi)轉(zhuǎn)移。這有助于揭示Msi2 作為抗轉(zhuǎn)移靶點治療MPNSTs的潛在機制（表1）。

2.1.2 Msi2與甲狀腺腫瘤 甲狀腺癌(TC)是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，盡管預(yù)后良好，但大多數(shù)患者存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需要進一步挖掘TC發(fā)生的潛在機制。其長非編碼RNA（LncRNAs）可作為TC的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，Wang等研究了LINC01296在TC進展中的作用，發(fā)現(xiàn)LINC01296與miR-143-3p特異性結(jié)合，共同調(diào)節(jié)Msi2的表達，LINC01296沉默或miR-143-3p過表達可抑制TC細胞的遷移、侵襲、增殖和后期凋亡，并進一步揭示了Msi2作為它們關(guān)鍵的下游效應(yīng)分子而調(diào)控TC細胞的這些現(xiàn)象。

為在漢江流域加快實施最嚴格水資源管理制度，探索流域?qū)嵤┳顕栏袼Y源管理制度的模式與方法，長江委已經(jīng)組織制訂了漢江流域水資源管理和保護管理指標(biāo)體系，編制了漢江流域水資源監(jiān)控管理系統(tǒng)可行性研究報告，提出了漢江流域水資源管理與保護聯(lián)席會議制度方案、漢江流域加快實施最嚴格水資源管理制度技術(shù)評估實施方案，并報送水利部審批。

早市的吆喝聲把他驚醒。他去敲雪螢家的門。一連敲了幾聲，均無人應(yīng)，只得頹然下樓。途經(jīng)小區(qū)花園時，兩只小鳥歪頭抓在柳樹枝上啼叫春天，細刷刷的柳枝上飛出片片翅狀的嫩黃色幼芽。春天近了。一杭無端地悲傷起來，給雪螢發(fā)了一條短信：假如有一天，我們不在一起了，也要像在一起時一樣……

（1）通過勘察，基本查明了擬建場地內(nèi)各巖土層分布范圍、埋藏深度、變化幅度、成因類型及其物理力學(xué)性質(zhì)特征。場地地基穩(wěn)定，適宜建造該擬建工程。

2.2 Msi2與胸部腫瘤

2.2.1 Msi2與食管癌 已有較多的研究證明，Msi1在食管高級上皮內(nèi)瘤變、食管早癌、Barret食管、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌(ESCC)中表達明顯高于正常組織，且可能作為化療后組織學(xué)改善的預(yù)測指標(biāo)，并與一些干細胞標(biāo)志物（如CD44、OCT-4等）相關(guān)，考慮作為一種潛在的干性指標(biāo)。然而Msi2在食管癌中的表達和作用較少研究。Li等發(fā)現(xiàn)了Msi2在食管鱗狀細胞癌組織中表達上調(diào)，并且與ESCC患者的腫瘤大小、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，是無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的獨立預(yù)測因子。提示Msi2可能作為ESCC診斷和預(yù)后的候選指標(biāo)，并可作為潛在的治療靶點。

這種復(fù)制能力與變革能力從哪里來？這就是管理要思考的首要命題。企業(yè)在小的時候，在業(yè)務(wù)模式?jīng)]有起來之前，要探索可復(fù)制能力，一定要形成經(jīng)驗，應(yīng)用到更大、更廣的范圍，管理首先是對經(jīng)驗的管理。例如：有十個業(yè)務(wù)人員，一定要將其中資歷深的業(yè)務(wù)人員的成功經(jīng)驗形成工具、方法，復(fù)制到新人身上。經(jīng)驗被放大后，在一個店能做成功，也能復(fù)制到更多的店獲得成功，往更大的范圍去做，企業(yè)也能變得更大。

該團隊繼而在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中也證實了Msi2是miR-143-3P的靶基因，闡明了miR-143-3p通過下調(diào)Msi2來阻礙細胞的生長、侵襲和遷移，從而抑制PTC的進展。

2.2.2 Msi2與肺癌 肺癌在全球范圍內(nèi)是導(dǎo)致癌癥引起的相關(guān)死亡的主要原因之一，非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型。Kudinov等研究發(fā)現(xiàn)，Msi2可作為預(yù)測NSCLC侵襲性的生物標(biāo)志物。Msi2在123例人類NSCLC腫瘤標(biāo)本中表達明顯升高，且與疾病進展相關(guān)。在小鼠模型和人NSCLC細胞系中，Msi2的缺失不僅降低了侵襲和轉(zhuǎn)移潛能；還顯著誘導(dǎo)與上皮特性相關(guān)的蛋白表達，包括緊密連接蛋白[claudin 3（CLDN3）、claudin 5（CLDN5）和claudin 7（CLDN7）]，和下調(diào)與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的直接翻譯靶標(biāo)，包括TGF-β受體1(TGFβR1)、SMAD3以及鋅指蛋白SNAI1(SNAIL)和SNAI2(Slug)，但也降低了E-cadherin 的表達，反映了混合的上皮-間充質(zhì)表型；Topchu等通過免疫組化（IHC）方法檢測40例NSCLC患者的Msi2蛋白在正常肺組織與腫瘤組織、原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤配對樣本中的表達，分析了Msi2與腫瘤相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)Msi2在原發(fā)性NSCLC腫瘤中的表達升高與預(yù)后不良相關(guān)，可作為NSCLC患者新的潛在預(yù)后標(biāo)志物。但該結(jié)論仍需要擴大臨床樣本進一步證實。

肺腺癌是NSCLC 最主要的亞型。有研究指出Msi2在肺腺癌中發(fā)揮促腫瘤作用，其具體機制為轉(zhuǎn)錄因子ETV4 與Msi2 的啟動子區(qū)域結(jié)合從而激活其轉(zhuǎn)錄，即ETV4以一種Msi2依賴的方式促進肺腺癌細胞的增殖和侵襲；肺腺癌的發(fā)生往往與表皮生長因子受體（EGFR）的突變有關(guān)，患者使用EGFR 抑制劑（EGFRTKI）可獲得良好的療效。Yiming等發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達可以增強干細胞核蛋白Nanog的表達，從而賦予腫瘤干細胞潛能；作者還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)和體外實驗均證實Msi2可增加細胞對EGFR-TKI的藥物抵抗能力，甚至在不存在EGFR突變的細胞中也觀察到這一現(xiàn)象，提示Msi2 的表達有可能是肺癌治療抵抗的普遍機制。Makhov等的研究進一步證實了該結(jié)論：EGFR突變細胞的增殖依賴于Msi2 的表達，Msi2 的缺失可增加EGFR抑制劑在肺癌細胞中的活性，以上研究均提示阻斷Msi2對非小細胞肺癌具有治療價值。

2.2.3 Msi2與乳腺癌 Msi2在乳腺癌中的作用尚有爭議。Katz等通過對癌癥基因組圖譜(TCGA)中的基因組和RNA測序(RNA-seq)數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)Msi2在50%的乳腺癌中存在上調(diào)；進一步分析發(fā)現(xiàn)，Msi2與Msi1相似，其表達與乳腺癌腔上皮狀態(tài)有關(guān)，即在低轉(zhuǎn)移的腺腔樣乳腺癌細胞系和乳腺癌組織中高度富集，而在高轉(zhuǎn)移、強浸潤的基地樣乳腺癌細胞系和乳腺癌組織中低表達；其功能為負責(zé)維持癌細胞的上皮狀態(tài)。而Choi等確定Msi2是乳腺癌缺失基因2（DBC2）的一個新的泛素化靶蛋白。Msi2與DBC2直接相互作用并被泛素化及降解。過表達和敲除實驗表明DBC2抑制了Msi2 相關(guān)的致癌功能并誘導(dǎo)細胞凋亡。作者認為，Msi2與抑癌基因DBC2在乳腺癌中存在負相關(guān)關(guān)系，具有一定的臨床病理價值。

雌激素受體（ER）是維持乳腺癌細胞增殖的重要因素，是乳腺癌的主要治療靶點。Kang等證明Msi2在雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌中表達明顯，并且作為上游調(diào)控基因，Msi2的表達與雌激素受體1（ESR1）的表達及包括ESR1下游靶基因的表達顯著相關(guān)；Msi2通過結(jié)合ESR1 RNA中的特定位點和增加ESR1蛋白的穩(wěn)定性來改變ESR1功能以影響乳腺癌細胞生長。然而，通過使用公共數(shù)據(jù)進行生存分析發(fā)現(xiàn)，Msi2高表達的患者較低表達者具有較好的預(yù)后，對于ER陽性且接受靶向藥物他莫昔芬治療的患者，Msi2可預(yù)測其預(yù)后情況，表明Msi2有可能成為ER陽性患者的替代治療靶點。

“三嚴”和“三實”不是獨立的關(guān)系，它是相輔相成、有機整體的統(tǒng)一?！叭龂馈笔腔A(chǔ)，是為人為官為政的根基和基礎(chǔ)。有了修身做人的基礎(chǔ)，“三實”才有可靠的支撐和保障。如果沒有這個基礎(chǔ)，“三實”可能就是水中月、鏡中花，就是無源之水、無本之木。

2.3 Msi2與腹部腫瘤

2.3.3 Msi2 與腸癌 Wang 等通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)Msi2在盲腸、結(jié)腸、直腸的腺癌中均表達上調(diào)。在26對結(jié)腸癌及鄰近非腫瘤組織中，Msi2表現(xiàn)為明顯的腫瘤組織中過表達，甚至比已確定的致癌基因c-MYC的高表達趨勢更一致。免疫組織化學(xué)分析結(jié)果顯示，Msi2的上調(diào)與結(jié)腸癌分期相一致，提示Msi2的表達是結(jié)腸癌發(fā)生的早期事件。Li等證明在腸上皮中Msi1和Msi2具有類似的致癌作用。此外，分別對Msi1/2誘導(dǎo)的基因表達程序的比較和對Msi1/2結(jié)合RNA的轉(zhuǎn)錄組分析顯示出顯著的功能重疊，包括誘導(dǎo)PDK-Akt-mTORC1軸。最終證明伴隨兩個Msi家族成員的功能喪失足以扼殺人類大腸癌細胞的增殖，并且Msi基因的缺失可以抑制幾種小鼠腸癌模型的腫瘤發(fā)生，表明Msi1和Msi2是腸癌發(fā)生所需的功能冗余癌蛋白。He等探討了Msi2在結(jié)腸癌中的瘤內(nèi)表達與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達與不良預(yù)后相關(guān)，且可能是結(jié)直腸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。

小學(xué)語文閱讀文章的篇幅比較短，大多是幾段，每一段也由幾句話組成。從文章整體上看，完整的文章由段落組成，段落則由句子組成，句子由詞語或者文字組成。因此，培養(yǎng)學(xué)生的綜合閱讀能力，需要關(guān)注詞句基礎(chǔ)訓(xùn)練。

Msi2 在肝癌中可能還與腫瘤細胞的干性有關(guān)：Fang等證明Msi2在肝臟腫瘤干細胞（LCSCs）中高表達，與LCSC相關(guān)基因的表達、自我更新以及對化療的耐藥性有關(guān)。通過小鼠異種移植模型，發(fā)現(xiàn)Msi2可顯著增強其致瘤性，Msi2的過度表達導(dǎo)致了干細胞特性相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白Lin28a的上調(diào)，而Lin28a基因敲除可顯著降低Msi2過表達引起的細胞毒性和化療耐藥性。此外，Msi2和Lin28a水平與HCC患者的臨床嚴重程度和預(yù)后呈正相關(guān)，揭示了Msi2可能通過Lin28a依賴的方式在維持肝癌CSC的干性和化療耐藥中發(fā)揮重要作用，提示Msi2和Lin28a有可能成為根除LCSC的潛在治療靶點。Wang等在82例肝癌標(biāo)本組織中發(fā)現(xiàn)Msi2的表達與腫瘤干細胞標(biāo)志物CD44 v6的高表達呈正相關(guān)，并與腫瘤的分化程度進一步相關(guān)。綜上，Msi2有望成為肝癌干細胞靶向治療的潛在分子靶點。

特征點識別出后需計算特征值，接著對這些特征值與袖帶充氣式電子血壓計測量的SBP和DBP分別進行相關(guān)性分析，并選擇相關(guān)性比較大的特征值作為回歸變量。再接著將這些回歸變量分別與SBP和DBP進行線性回歸分析，建立血壓與這些特征值之間的回歸方程。

Hu等探討Msi2在肝外膽管癌(ECCA)中的表達及其作用，發(fā)現(xiàn)Msi2在病人標(biāo)本和癌細胞系中的表達均顯著上調(diào)，且Msi2的高表達與ECCA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期進展及預(yù)后不良有關(guān)；機制上Msi2通過促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化引起ECCA細胞的遷移和侵襲。這些都表明Msi2是ECCA患者獨立的預(yù)后因素，它可能成為ECCA患者潛在的治療靶點。

2.3.1 Msi2與胰腺癌 Msi2較早被發(fā)現(xiàn)在胰腺組織中表達是Zhu等的一項蛋白質(zhì)組學(xué)研究：作者在胰腺實性假乳頭狀瘤（SPTP）與正常胰腺組織的質(zhì)譜分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)了Msi2是差異上調(diào)蛋白，隨后采用免疫組織化學(xué)驗證發(fā)現(xiàn)在23 例SPTP 組織中Msi2 的陽性率達75%，而在正常胰腺組織中的陽性率僅有15%，預(yù)示Msi2與胰腺腫瘤的相關(guān)性。Fox等發(fā)現(xiàn)隨著胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）進展到胰腺癌，Msi（Msi1/Msi2）表達增加；此外，Msi與增殖具有明顯相關(guān)性，在循環(huán)腫瘤細胞中富集，并且具有明顯的耐藥性。Guo等發(fā)現(xiàn)Msi2亦在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中高表達，與PDAC的預(yù)后不良有關(guān)，Msi2的高表達可能與轉(zhuǎn)錄抑制因子KLF4的缺失促進PDAC的增殖、分化等有關(guān)；Sheng等在胰腺癌患（PC）者組織中發(fā)現(xiàn)Msi2高表達與腫瘤大小、UICC分期、預(yù)后不良成正相關(guān)，沉默Msi2則減少了細胞的侵襲和遷移，抑制了原發(fā)腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生；同時，Numb敲除顯著逆轉(zhuǎn)了Msi2沉默引起的細胞侵襲和遷移，首次揭示了Msi2通過下調(diào)Numb蛋白促進胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。Zhou等發(fā)現(xiàn)Msi2可能通過負調(diào)控腫瘤抑制因子肌醇-3-磷酸合成酶1（ISYNA1）相關(guān)信號通路胰腺癌細胞侵襲和遷移，進而促進PC的發(fā)生和發(fā)展。而Yang 等在PDAC 組織中發(fā)現(xiàn)Msi2 可促進PDAC 細胞增殖、侵襲和遷移，并與患者不良預(yù)后相關(guān)。以上研究表明，Msi2在胰腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并可作為胰腺癌患者的臨床預(yù)后和細胞耐藥的重要指標(biāo)之一，揭示Msi2作為胰腺癌靶點治療的可能性。

2.4 Msi2與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

2.4.1 Msi2與前列腺癌 前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展過程與雄激素受體（AR）關(guān)系密切。Zhao等重點研究了與AR相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的調(diào)控，并確定AR的mRNA和蛋白水平與Msi2水平高度相關(guān)。Msi2在前列腺癌標(biāo)本中表達上調(diào)，且與晚期腫瘤分級顯著相關(guān)。在雄激素敏感和不敏感的前列腺癌細胞中，Msi2的下調(diào)抑制了體內(nèi)腫瘤的形成，并降低了體外細胞的生長，而這可以被AR的過表達所逆轉(zhuǎn)。研究表明Msi2直接與AR mRNA的3'-非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合，增加其穩(wěn)定性，從而增強其轉(zhuǎn)錄活性。該發(fā)現(xiàn)闡明了以前未知的由Msi2-AR軸調(diào)控的前列腺癌細胞增殖的新機制，并為抗前列腺癌的策略提供了新的證據(jù)。

2.4.2 Msi2 與膀胱癌 Yang 等發(fā)現(xiàn)167 例膀胱癌（BC）標(biāo)本中有57例(34.1%)Msi2高表達，其表達與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良密切相關(guān)；Msi2的過表達和缺失分別促進和抑制了BC細胞的遷移和侵襲；Msi2可能是BC患者有價值的預(yù)后生物標(biāo)志物。Zhan等發(fā)現(xiàn)Msi2作為miR-149的靶蛋白，可受LncRNADANCR的“海綿”作用（吸收miR-149）調(diào)控而上調(diào)，從而在膀胱癌中發(fā)揮致癌作用；Tsujino等發(fā)現(xiàn)Msi2還受人工合成的miR-143的負調(diào)控，裸鼠成瘤實驗證實干擾Msi2與人工合成miR-143對裸鼠成瘤有明顯抑制作用。上述兩項研究側(cè)面證實了Msi2在膀胱癌中的促腫瘤作用。

Numb是一種參與細胞命運決定的蛋白質(zhì)，其活性與不成熟、未分化的細胞狀態(tài)有關(guān)。在血液系統(tǒng)腫瘤CML中，Msi2與Numb存在負調(diào)控關(guān)系：Msi2可抑制Numb的表達，失去Msi2控制的Numb可促進CML急變期轉(zhuǎn)變。在胰腺癌中，Sheng 等首次揭示了Msi2 通過下調(diào)Numb 蛋白促進胰腺癌的發(fā)生發(fā)展；Opdenaker 等指出，在結(jié)腸腫瘤發(fā)生過程中，Msi2/Numb 蛋白表達發(fā)生改變，表明人類結(jié)腸干細胞中Msi2/Numb信號通路與正常結(jié)腸上皮穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致死率最高的腫瘤。Lee等通過基于組織芯片的分析，首次證明Msi2在晚期漿液性卵巢癌組織中高表達，過表達Msi2促進卵巢癌細胞的活力、增殖和生長，同時發(fā)現(xiàn)Msi2在紫杉醇耐藥卵巢癌SKOV3-TR細胞中高表達，而在紫杉醇敏感細胞系中不表達，表明Msi2在紫杉醇耐藥中起重要作用。Zhao等通過對miR-149在卵巢癌中的生物學(xué)作用及其機制的研究發(fā)現(xiàn)，Msi2 是卵巢癌（OC）細胞中miR-149的有效靶點，miR-149通過直接調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）在OC細胞中發(fā)揮其生物學(xué)功能。

3 Msi2在實體瘤中調(diào)控的信號通路

綜上可知，Msi2在實體瘤中發(fā)揮的作用廣泛且多為促癌作用，涉及腫瘤增殖、干性、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療抵抗等多項進程。Msi2在實體瘤中的調(diào)控機制上與血液系統(tǒng)中有相似之處，例如其抑制Numb參與的信號通路；但亦有不同之處。Msi2主要參與調(diào)節(jié)重要致癌信號通路中蛋白質(zhì)的mRNA穩(wěn)定性和翻譯，涉及Numb及其相關(guān)信號通路（Notch、p53 和Hedgehog 通路）、Wnt/βcatenin、TGFβ/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT 等信號通路?，F(xiàn)將Msi2在實體瘤發(fā)生發(fā)展中所參與調(diào)控的信號通路匯總?cè)缦拢▓D1）。

3.1 Msi2與Numb及Numb相關(guān)信號通路

2.4.3 Msi2與女性生殖系統(tǒng) 宮頸癌（CC）是最常見的婦科惡性腫瘤。Dong等發(fā)現(xiàn)Msi2在CC組織和細胞株中均高表達且與患者不良預(yù)后相關(guān)。Msi2過表達可促進CC細胞的增殖、侵襲以及腫瘤球的形成。Liu等的一項研究得出了一致的結(jié)論，即Msi2在宮頸癌組織中表達增強，與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；Msi2基因敲除可顯著抑制宮頸癌細胞的侵襲和遷移，Msi2可作為宮頸癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

Numb能夠調(diào)控各種致癌信號通路，包括Notch、p53 和Hedgehog 通路等。已有研究表明Numb 作為Notch信號通路的抑制劑在多種癌癥中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外，Numb平衡p53和Notch活性的能力對干細胞穩(wěn)態(tài)有重大影響，這可能與腫瘤的發(fā)生與癌癥治療的耐藥性有關(guān)。Notch和Hedgehog之間的交互作用機體正常發(fā)育過程和腫瘤發(fā)生過程中都有涉及，而Numb可能是二者相互作用的主要調(diào)節(jié)器。在實體瘤中，現(xiàn)有證據(jù)表明Msi2 大多直接參與調(diào)控Notch/Hedgehog/p53通路，參與實體瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.3.2 Msi2與肝膽腫瘤 He等運用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)149例肝細胞癌（HCC）Msi1和Msi2的陽性率分別為37.6%和49.0%，而在臨近非腫瘤組織和正常肝組織切片幾乎檢測不到。通過分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)Msi2的高表達與高浸潤性肝癌的臨床病理參數(shù)和患者不良預(yù)后相關(guān)，其機制可能為Msi2誘導(dǎo)肝癌細胞發(fā)生EMT。乙肝病毒（HBV）的感染是HCC 發(fā)生的一個主要病因，Wang等研究發(fā)現(xiàn)，Msi2在乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝癌實質(zhì)細胞中表達上調(diào)。不同分期肝癌患者癌組織中Msi2 mRNA和蛋白的表達水平不同。106對組織微陣列（TMA）標(biāo)本中Msi2的免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，胞漿和細胞核Msi2表達的增加與腫瘤大小、腫瘤分化程度、復(fù)發(fā)、TNM分期、血管浸潤和Ki-67增殖指數(shù)均顯著相關(guān)。與Msi2陰性腫瘤患者相比，Msi2陽性腫瘤患者根治性手術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率明顯更高，生存率更差；Msi2高表達對無病生存期和總生存期均有不利影響。Msi2基因敲除后，肝癌細胞的遷移和侵襲受到抑制，β-連環(huán)素、T細胞因子（TCF）和淋巴增強因子（LEF）表達失調(diào)。

Notch信號在細胞增殖、分化、形態(tài)發(fā)生和存活中起著至關(guān)重要的作用，與正常胚胎發(fā)育密切相關(guān)，異常激活的Notch信號可誘導(dǎo)癌細胞的增殖、間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和干細胞化、促進腫瘤血管的發(fā)育等。在實體瘤中，Msi2可不經(jīng)過Numb直接參與對Notch的調(diào)控。例如，在乳腺癌中，Katz等的研究指出，Notch信號通路調(diào)節(jié)因子Jag1是Msi2的靶基因，Msi2可抑制Jag1進而抑制EMT過程；在肝癌中，Wang等發(fā)現(xiàn)肝癌細胞中，干細胞標(biāo)志物CD44v6陽性的細胞高表達Msi2，Msi2通過直接與Lfng mRNA和蛋白相互作用激活Notch1信號，維持了CD44 v6+CSCs的干性。

在最新研究中，Li等認為Msi2在乳腺癌中的復(fù)雜功能可能是不同亞型導(dǎo)致的，并發(fā)現(xiàn)Msi2a是三陰性乳腺癌（TNBC）中Msi2蛋白的主要功能亞型，其下調(diào)與TNBC的進展和預(yù)后不良有關(guān)，Msi2a的表達通過穩(wěn)定TP53INP1 mRNA和抑制ERK1/2活性來抑制TNBC的侵襲，揭示了Msi2a和Msi2b在TNBC的腫瘤進展中的異構(gòu)體特異性作用，以該軸為靶點可能是治療TNBC的新策略。Troschel則認為在TNBC中，Msi2與Msi1具有著相同的表達模式和功能。作者對Msi2和Msi1雙敲減發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞凋亡增加，對輻射的敏感性增強，但雙敲減導(dǎo)致的白血病抑制因子受體（LIFR）下調(diào)則導(dǎo)致細胞侵襲和遷移增強。

p53是具有促凋亡功能的核轉(zhuǎn)錄因子。該基因的體細胞突變是人類癌變過程中最關(guān)鍵的事件之一。Sheng等發(fā)現(xiàn)Msi2可下調(diào)Nmub的表達，并阻止MDM2介導(dǎo)的野生型p53蛋白泛素化降解，增強化療抵抗。此外，該團隊還發(fā)現(xiàn)Msi2通過上調(diào)MDM2和下調(diào)Numb負調(diào)控野生型p53蛋白，與PC的侵襲性和預(yù)后密切相關(guān)；Msi2以p53依賴的方式促進PC的耐藥和惡性進展。

這位1910年出生于上海，父母都是工人，依靠自學(xué)與在革命斗爭中成才的青年，1930年代便參加魯迅搞的木刻訓(xùn)練班，因參與革命宣傳曾兩次坐牢。

Hedgehog信號通路在調(diào)節(jié)脊椎動物正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，同時在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，Hedgehog 信號通路可能與Musashi 蛋白存在相互作用。Li等發(fā)現(xiàn)Msi2通過調(diào)節(jié)Hedgehog信號通路促進食管癌細胞增殖、EMT和遷移。

3.2 Msi2與Wnt/β-catenin信號通路

Wnt蛋白(Wg)是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，是胚胎發(fā)育和正常形態(tài)形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。到目前為止，已經(jīng)確定了多種功能不同的基于Wnt的信號通路，其中最具特點的是Wnt/β-catenin 途徑，Msi2 可能通過Wnt/βcatenin信號通路預(yù)測乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細胞癌的不良預(yù)后，并促進腫瘤進展。此外，Li等發(fā)現(xiàn)Msi2可通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路促進食管癌細胞增殖、EMT和遷移。但在Wang等的一項針對腸上皮的研究中發(fā)現(xiàn)，Msi2并不能激活經(jīng)典的Wnt信號通路傳導(dǎo)，Msi2與Wnt/β-catenin信號在驅(qū)動腫瘤發(fā)生過程中可能存在相互獨立的協(xié)同作用。

3.3 Msi2與TGFβ/Smad信號通路

TGFβ信號在腫瘤中涉及細胞的增殖、分化、凋亡、黏附、侵襲和細胞微環(huán)境等進程。Jiang 等發(fā)現(xiàn)Msi2的表達通過激活轉(zhuǎn)錄因子Snail和TGFβR1/Smad3信號調(diào)節(jié)上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），說明Msi2/TGFβ/Smad3信號的正反饋環(huán)激活了EMT和MGMT，可能參與了膠質(zhì)母細胞瘤的化療耐藥。Kudinov 等發(fā)現(xiàn)Msi2通過TGFβR1/Smad3信號通路促進了肺浸潤性腺癌的發(fā)生。

3.4 Msi2與PTEN/Akt/mTOR信號通路

Wang等發(fā)現(xiàn)Msi2可抑制抑癌基因PTEN并激活PDK/Akt/mTORC1信號通路。抑制PDK/Akt/mTORC1信號軸可以挽救Msi2誘導(dǎo)的致癌后果，確認PDK/Akt/mTORC1信號軸在腸上皮中是Msi2的主要作用靶點。Li等發(fā)現(xiàn)Msi1/2結(jié)合RNA的轉(zhuǎn)錄組分析顯示出顯著的功能重疊，包括誘導(dǎo)PDK/Akt/mTORC1軸。

3.5 Msi2與JAK/STAT和ERK/MAPK信號通路

Duggimpudi S 等通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)IL6ST 是Msi2的靶基因，Msi2可破壞IL6ST穩(wěn)定性，影響STAT3和ERK蛋白的磷酸化，進而影響JAK/STAT和MAPK信號通路。在膀胱癌中，Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2可通過激活JAK2/STAT3通路，促進JAK2/STAT3下游基因的表達，誘導(dǎo)膀胱癌細胞遷移和侵襲。此外，在胰腺癌中，Msi2還可通過ZEB1-ERK/MAPK信號通路促進表皮生長因子誘導(dǎo)的胰腺癌的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

父母對子女的愛，向來是只講奉獻不講回報，這就是母愛和父愛的偉大之處。然而作為子女不能因為父母要強“自己扛”而讓孝心、孝行“打折”，不能只憑電話就認定老爸老媽一切安好，要盡可能地回家看看，真實地了解父母的身體狀況、心理狀態(tài)，只有這樣，才不會留下“子欲養(yǎng)而親不待”的遺憾。

3.6 Msi2與其他信號通路

Wang 等發(fā)現(xiàn)Msi2 可激活A(yù)KT/STAT3 信號通路，而通過沉默LINC01296，減少了它與miR-143-3p的競爭結(jié)合，可抑制這一過程；Tsujino等發(fā)現(xiàn)Msi2通過直接與KRAS mRNA的靶序列結(jié)合并促進其翻譯來正向調(diào)節(jié)KRAS的表達，從而有助于維持KRAS的表達，miR-143 沉默了Msi2 和KRAS，從而通過干擾Msi2/KRAS級聯(lián)進一步下調(diào)了KRAS的表達；Yang等發(fā)現(xiàn)Msi2通過直接與Hippo信號通路成員SAV1和MOB1的mRNA結(jié)合并控制其翻譯和穩(wěn)定性，從而促進胰腺癌惡性進程。

4 Msi2與腫瘤靶向治療

基于Msi2在實體瘤發(fā)生發(fā)展、治療抵抗以及調(diào)控機制的相關(guān)研究，顯示出靶向Msi2的治療可能具有相當(dāng)大的潛力。針對RNA結(jié)合蛋白開發(fā)特異性藥物仍是一大挑戰(zhàn)，因為這類蛋白與酶不同，不具備催化口袋。已有研究顯示Msi2的小分子抑制劑在體內(nèi)或體外有效。例如，Lan等發(fā)現(xiàn)Msi1的天然抑制劑Gn同樣可破壞Msi2與Numb mRNA的結(jié)合，并認為Gn是Msi1和Msi2的雙重抑制劑；在Msi過表達者例如結(jié)腸癌患者中使用Msi1/Msi2 雙抑制劑，可能獲得更好療效。Wang等證實小分子化合物largazole可與Msi2結(jié)合，可能是Msi2的潛在抑制劑。largazole顯著降低Msi2蛋白和mRNA 水平，并抑制其下游雷帕霉素信號通路。Largazole還能抑制NSCLC和CML細胞(包括來自CML患者的骨髓單個核細胞)的增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡。這些結(jié)果表明Msi2抑制劑largazole可能有希望治療這些惡性腫瘤，但缺陷是largazole并非Msi2的特異性抑制劑。Lan等發(fā)現(xiàn)Aza-9（構(gòu)巢曲霉次級代謝產(chǎn)物的半合成衍生物）是一種Msi1/2雙重抑制劑，可以抑制Msi2-RNA相互作用。在細胞中，Aza-9-脂質(zhì)體抑制結(jié)腸癌細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡/自噬，導(dǎo)致細胞在G1期聚集，并輕度下調(diào)Notch/Wnt信號通路?？傊?，開發(fā)Msi2抑制劑的嘗試仍處于初期階段，療效確切的、高特異性的Msi2抑制劑的研發(fā)將為實體瘤的精準(zhǔn)靶向治療提供新的策略。

綜上所述，Musashi2在多種實體瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，Msi2通過不同的分子調(diào)控和信號通路，在腫瘤中高表達，促進腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力、與腫瘤的診斷、疾病進展、預(yù)后及耐藥性等相關(guān)，可作為腫瘤干細胞標(biāo)志物之一，為腫瘤基因靶向治療提供新的研究方向。但是，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程及其復(fù)雜，往往信號通路存在交叉，上下游具體分子及轉(zhuǎn)錄因子等作用仍未明朗。我們?nèi)孕柽M一步研究Msi2在不同實體瘤中的具體機制，找到Msi2能特異性作用的小分子化合物，真正實現(xiàn)Msi2作為腫瘤治療靶點，開發(fā)Msi2特異性抑制劑，以在臨床診斷和治療上發(fā)揮作用。