劉玉娟，王永潔，鄧?yán)蚶?，趙馨雨，郭子右，吳清

北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 102488

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）作為現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)理論之一，由著名質(zhì)量管理學(xué)家Juran[1]于1985 年提出。2004 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在藥品管理中引入此理念[2]。此后，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）陸續(xù)頒布了Q 系列指南文件。Q8 指南定義了QbD，即以目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量作為研發(fā)的起始，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)，深入理解產(chǎn)品屬性和控制過(guò)程，研究產(chǎn)品及原料質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)之間的關(guān)系，借助數(shù)學(xué)模型建立工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間，并進(jìn)行驗(yàn)證和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[3]。目前，QbD 理念已逐步應(yīng)用于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和臨床應(yīng)用。

中醫(yī)藥是我國(guó)獨(dú)特的優(yōu)秀醫(yī)療衛(wèi)生資源。各類(lèi)政策法規(guī)支持現(xiàn)代科技促進(jìn)中藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)，以加速中藥制劑生產(chǎn)工藝的標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化。然而，中藥制劑原料來(lái)源廣泛、成分復(fù)雜、工藝單元操作變異系數(shù)大，質(zhì)量控制研究面臨很多復(fù)雜、不確定的因素。長(zhǎng)期以來(lái)，中藥制劑質(zhì)量依靠終端檢驗(yàn)而非過(guò)程控制，忽略了對(duì)原料質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝過(guò)程的理解，無(wú)法預(yù)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生的問(wèn)題，多數(shù)情況下僅依靠經(jīng)驗(yàn)判斷，難以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。與傳統(tǒng)的質(zhì)量源于檢驗(yàn)（quality by testing，QbT）理念相比，QbD 將質(zhì)量控制重心移至原料控制和制藥過(guò)程控制，制訂有針對(duì)性的策略，使產(chǎn)品質(zhì)量始終介于可接受范圍內(nèi)，適用于中藥生產(chǎn)，有利于藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理和持續(xù)改進(jìn)[4?5]。自2013 年起，QbD 理念逐漸出現(xiàn)在中藥生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)制定的前瞻性思考中。馮怡等[6]提出了基于QbD 理念的中藥新藥成型工藝的研發(fā)模式，預(yù)測(cè)中試放大和生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。徐冰等[7]分析了中藥研發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用QbD 的難點(diǎn)和特點(diǎn)，提出中藥QbD 的“四全”模式。陽(yáng)長(zhǎng)明等[8]探討了中藥復(fù)方制劑質(zhì)量設(shè)計(jì)研究的主要內(nèi)容及有效性和安全性的目標(biāo)。基于近年來(lái)的研究現(xiàn)狀，本文將綜述QbD理念在中藥制劑工藝研究中的進(jìn)展，并提出問(wèn)題與展望，為中藥質(zhì)量控制提供參考和借鑒。

1 實(shí)踐中應(yīng)用QbD理念的一般步驟

QbD 理念在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用是基于全過(guò)程的質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理，在實(shí)踐中的實(shí)施步驟見(jiàn)圖1。

圖1 制藥工藝QbD的一般步驟

確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）：CQA 是指影響藥物安全、作用強(qiáng)度、鑒別、純度的物理、化學(xué)、微生物方面的特性[9]，如質(zhì)量標(biāo)志物[10]等。確定CQA 時(shí)，要深入理解產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，確定其取值范圍，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具判別CQA。徐冰等[11]以銀杏葉片顆粒中間體為對(duì)象，以片劑抗張強(qiáng)度要求為目標(biāo)，建立了銀杏葉片顆粒中間體的CQA 辨識(shí)方法，為濕法制粒工藝控制和優(yōu)化提供依據(jù)。周浩等[12]辨識(shí)出三葉片顆粒中值粒徑（D50）和顆?？紫堵剩é牛橛绊懣箯垙?qiáng)度的CQA，并建立設(shè)計(jì)空間（0.390 mm＜D50＜0.582 mm，75.7%＜ε＜78.2%），為確定三葉片流化床制粒的工藝參數(shù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

辨識(shí)關(guān)鍵原料屬性（critical material attribute，CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameter，CPP）：中藥生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵原料既包括飲片與輔料等，也包括提取液、濃縮液等生產(chǎn)單元的物料。辨識(shí)CMA時(shí)，需固定生產(chǎn)工藝，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析、統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)制推斷等方法分析物料性質(zhì)變化時(shí)工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化情況[13?17]。李鵬程等[18]基于QbD 理念優(yōu)化黃槐片最佳處方及制備工藝，得最佳處方為黃槐顆粒0.25 g，7%交聯(lián)羧甲纖維素鈉、2%滑石粉混勻。最佳工藝條件為16目篩制粒，60 ℃干燥1 h，18目篩整粒。5 批黃槐顆粒物理指紋圖譜相似度均高于0.983，5 批黃槐顆粒參數(shù)指數(shù)均大于0.4，良好可壓性指數(shù)為4.44～5.25，結(jié)果表明，黃槐片處方科學(xué)合理，制備工藝穩(wěn)定可行。沈金晶等[19]優(yōu)化金銀花水提液的石灰乳沉淀工藝，篩選關(guān)鍵工藝為堿液滴加速度1.00～1.25 mL·min-1，pH 11.5～11.7，靜置時(shí)間1.0～1.1 h，靜置溫度10.0～20.0 ℃，在此操作空間內(nèi)，藥液純度和有機(jī)酸含量均可達(dá)標(biāo)。

建立關(guān)鍵工藝單元數(shù)學(xué)模型：工藝過(guò)程建模是構(gòu)建設(shè)計(jì)空間的基礎(chǔ)，其本質(zhì)是用數(shù)學(xué)關(guān)系式描述CMA、CPP和CQA之間的定量關(guān)系。中藥制劑工藝建模方法包括機(jī)制建模、半機(jī)制建模、統(tǒng)計(jì)建模等[20]。機(jī)制建模適用于機(jī)制清晰的中藥生產(chǎn)過(guò)程，應(yīng)用較少。半機(jī)制模型相比于機(jī)制模型較為簡(jiǎn)單，容易操作。統(tǒng)計(jì)模型能在過(guò)程機(jī)制不清晰、物化參數(shù)較少的情況下建立定量數(shù)學(xué)模型，結(jié)合使用中心復(fù)合設(shè)計(jì)或Box?Behnken 設(shè)計(jì)等方法，模型建立和結(jié)果分析可利用Design Expert 等統(tǒng)計(jì)軟件快速完成[13]。

構(gòu)建工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間：設(shè)計(jì)空間是能保證工藝品質(zhì)的CMA和CPP的范圍組合，而非固定的參數(shù)。數(shù)學(xué)模型是解釋制藥質(zhì)量傳遞規(guī)律的重要工具，工藝建模是否準(zhǔn)確可靠直接影響設(shè)計(jì)空間的建立，從而影響質(zhì)量預(yù)測(cè)和控制。在實(shí)踐中，設(shè)計(jì)空間概念已被證明是全面應(yīng)用QbD 概念面臨的最大挑戰(zhàn)之一[21?22]。徐冰等[23]提出在中藥制劑生產(chǎn)工藝中建立設(shè)計(jì)空間的構(gòu)想，并分析了其可行性和意義。

不斷改進(jìn)控制策略：工藝控制策略的先進(jìn)程度取決于對(duì)制藥過(guò)程的理解，CQA 和CPP 是隨著設(shè)計(jì)空間的不斷演變而不斷修正的。未來(lái)的工藝控制是各種先進(jìn)技術(shù)的結(jié)合體，包括專(zhuān)家系統(tǒng)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊系統(tǒng)等智能控制技術(shù)。制藥企業(yè)面對(duì)政策和市場(chǎng)的變化，應(yīng)當(dāng)改進(jìn)工藝，提高管理水平，增強(qiáng)應(yīng)對(duì)變化的能力[24?25]。

2 QbD理念在中藥制劑工藝中的研究應(yīng)用進(jìn)展

中藥制劑工藝包括提取、分離純化、干燥、制劑成型等環(huán)節(jié)，各工藝單元對(duì)中間體及制劑成品均會(huì)產(chǎn)生影響?；赒bD 理念對(duì)全過(guò)程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控，可以明確各工藝所影響的藥品質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)一步確定關(guān)鍵工藝的評(píng)價(jià)指標(biāo)。識(shí)別CQA 要結(jié)合中醫(yī)方解理論、物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床藥理活性的研究，主要包括中間體質(zhì)量和工藝效率兩方面。識(shí)別CQA 和CPP 是建立中藥制劑設(shè)計(jì)空間的前提，在保證中間體和成品質(zhì)量的穩(wěn)定傳遞中發(fā)揮重要作用。

2.1 提取工藝

提取是中藥制造過(guò)程的重要操作單元。中藥傳統(tǒng)提取方法包括煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法等，新型提取技術(shù)有半仿生提取法、超聲提取法、CO2超臨界流體萃取法等[26?27]?；赒bD 理念，優(yōu)化中藥提取工藝，由基于固定工藝參數(shù)的操作方式過(guò)渡到對(duì)工藝參數(shù)范圍的準(zhǔn)確控制中，對(duì)于保證大生產(chǎn)中提取物質(zhì)量穩(wěn)定具有重要意義。在提取工藝環(huán)節(jié)，中間體質(zhì)量主要用物理、化學(xué)性質(zhì)表征，如固體物質(zhì)提取量、指標(biāo)成分含量。工藝效率包括提取率、去除率或單位時(shí)間產(chǎn)量等。結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)，影響CQA 的CPP 的因素主要包括提取次數(shù)、提取時(shí)間、提取溫度、加溶劑量等[28]。張凱旋等[29]基于QbD 理念，建立苦參總堿提取工藝設(shè)計(jì)空間：甘草用量13.50～15.00 g，提取時(shí)間2.6～3.0 h，液料比21∶1～23∶1，在此工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行操作，苦參總堿提取率≥39.0 mg·g-1。當(dāng)工藝參數(shù)在所建立的設(shè)計(jì)空間內(nèi)改變時(shí)，產(chǎn)品依舊能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，保證工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可靠。

2.2 分離純化工藝

分離純化使有效成分或復(fù)方中某一單體成分的量得到提高，便于后續(xù)制劑工藝操作與改進(jìn)。常用的分離純化方法有醇沉法、水沉法、超濾法、色譜技術(shù)等，其中以水提醇沉法應(yīng)用尤為廣泛[30?31]。不同分離純化方法CPP 的確定需要結(jié)合理論與實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。以水提醇沉法為例，濃縮液的含固量影響濃縮液和乙醇的混合效果，乙醇體積分?jǐn)?shù)和乙醇加入量影響醇沉上清液的溶劑極性，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析方法確定為醇沉工藝的CPP。原藥材中的重要藥效成分保留率和色素等無(wú)效成分去除率往往被確定為分離純化的關(guān)鍵工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)[32?33]。Zhao等[34]優(yōu)選酸棗仁皂苷的最佳純化工藝條件：樹(shù)脂徑高比為1∶5，樣品溶液質(zhì)量濃度為2.52 mg·mL-1，樹(shù)脂吸附量為8.915 mg·g-1，用3 BV 水洗脫，吸附和洗脫流速為2 BV·h-1，洗脫溶劑為75%乙醇，洗脫溶劑體積為5 BV。在此空間內(nèi)，輸出要求范圍內(nèi)的有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)可高達(dá)94%，可應(yīng)用于較大規(guī)模的提取過(guò)程，保證工藝的穩(wěn)定。

2.3 干燥工藝

干燥是中藥制藥過(guò)程的重要工序，是由半成品到成品的關(guān)鍵步驟，常用的干燥方法包括真空干燥、微波干燥、噴霧干燥等，工藝參數(shù)有干燥溫度、干燥時(shí)間等[35?36]。例如，噴霧干燥技術(shù)主要用來(lái)干燥中藥提取液或浸膏，得到的制品質(zhì)地松脆、溶解性能好，適用于熱敏性物料[37]。然而，在噴霧干燥過(guò)程中，濃縮液的相對(duì)密度、溫度、成分、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)料速度、霧化壓力、環(huán)境濕度等因素均會(huì)對(duì)噴干粉產(chǎn)生影響，使產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。應(yīng)用QbD 理念研究噴霧干燥過(guò)程，可以提高工藝水平，涉及的CQA 包括得粉率、含水量、指標(biāo)成分含量等，CPP有進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)樣速率、霧化壓力、藥液密度等[38]。王星星等[39]基于QbD 理念優(yōu)化參蒲盆炎顆粒，推薦的操作空間范圍進(jìn)風(fēng)溫度為170～176 ℃，進(jìn)樣速率為15～20 Hz，藥液相對(duì)密度為1.15～1.20，在此空間內(nèi)操作，工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)的最小達(dá)標(biāo)率為0.91。微波真空干燥溫度低且能量利用率高、干燥時(shí)間短、易于控制，所得干燥品質(zhì)地疏松，收率高，主要影響因素有清膏相對(duì)密度、真空度和微波功率。郭鑫等[40]考察微波真空干燥對(duì)膽黃連配方顆粒中間體生物堿類(lèi)成分的影響，與傳統(tǒng)常壓和減壓干燥法進(jìn)行比較。微波真空干燥最佳真空度為-0.08 MPa，微波功率為0.5 kW，微波時(shí)長(zhǎng)為15 min，清膏相對(duì)密度為1.35（50 ℃）。微波真空干燥后的中間體生物堿類(lèi)成分含量無(wú)顯著變化，與減壓干燥、煎煮液、濃縮液的指紋圖譜相似度＞0.999。微波真空干燥對(duì)中間體生物堿類(lèi)成分無(wú)影響，且時(shí)間短，干膏質(zhì)地疏松，方法穩(wěn)定可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.4 制劑成型工藝

成型工藝對(duì)中藥制劑的質(zhì)量、藥物成分的吸收利用及制劑穩(wěn)定性等具有重要影響。中藥復(fù)方制劑主要有顆粒劑、片劑、膠囊劑及丸劑等，各類(lèi)劑型成型工序不同，影響因素及影響程度也有差別。其中，片劑成型工藝最為復(fù)雜，包括制粒、壓片、包衣等，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要選擇輔料與制備方法。制片采用較多的工藝是濕法制粒壓片，通過(guò)片劑的成型率、片質(zhì)量差異、硬度、脆碎度和崩解時(shí)限等CQA，辨識(shí)輔料（包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等）、軟材干濕度、顆粒水分和細(xì)分量等CPP，從而確定片劑的最佳處方[41]。劉濤等[42]基于QbD 理念優(yōu)選出桑枝泡騰片處方：檸檬酸15%、碳酸氫鈉20%、桑枝提取物30%、乳糖12%、微晶纖維素24%、硬脂酸鎂0.3%、10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 適量。優(yōu)選的桑枝泡騰片崩解時(shí)限、片質(zhì)量差異、硬度等指標(biāo)均符合《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版的相關(guān)規(guī)定。顆粒的粉體學(xué)特性日益受到關(guān)注，物理指紋圖譜常用于表征其多種物理質(zhì)量屬性指標(biāo)，如堆積性、均一性、流動(dòng)性和穩(wěn)定性，結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)可進(jìn)一步篩選出藥輔比、潤(rùn)濕劑、干燥時(shí)間等CPP。根據(jù)不同的藥物性質(zhì)和臨床用藥需求，可選用適當(dāng)?shù)妮o料對(duì)片劑、丸劑包衣，如藥物衣、薄膜衣等。對(duì)薄膜包衣工藝進(jìn)行考察時(shí)，可以將吸濕率、崩解時(shí)限及包衣合格率作為質(zhì)量屬性響應(yīng)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選包衣液濃度、包衣增加質(zhì)量和片床溫度作為CPP，建立設(shè)計(jì)空間并進(jìn)行優(yōu)化。韓天燕等[43]基于QbD 理念，對(duì)仙曲片的薄膜包衣工藝進(jìn)行考察，得到最佳工藝參數(shù)：片床溫度37～43 ℃，包衣液質(zhì)量分?jǐn)?shù)9%～11%，包衣增加質(zhì)量4%～5%，吸濕率、崩解時(shí)限、包衣合格率結(jié)果良好。此外，新型給藥系統(tǒng)已成為藥學(xué)研究中的熱點(diǎn)，在中藥的研究開(kāi)發(fā)中也有較多的應(yīng)用，包括靶向給藥系統(tǒng)、緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)等。基于QbD 理念對(duì)親水凝膠骨架緩釋片、結(jié)腸靶向微丸、固體脂質(zhì)納米粒的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，經(jīng)驗(yàn)證在開(kāi)發(fā)過(guò)程中是可行的[44?46]。

2.5 中藥制劑生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制

中藥原料來(lái)源多樣，制劑工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程中的每個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響。因此，應(yīng)建立中藥材、中藥飲片、中間體、制劑成品的多指標(biāo)綜合性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和可追溯體系，進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。在生產(chǎn)過(guò)程中，影響中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量的因素較多，這對(duì)前期處理及制劑成型工藝提出了更高的要求。過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）逐漸應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的中藥前處理工藝環(huán)節(jié)，通過(guò)檢測(cè)水分或目標(biāo)成分的含量、密度、固含量，為中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制提供及時(shí)、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)和決策支持。在線(xiàn)近紅外光譜技術(shù)（near infrared，NIR）可實(shí)時(shí)采集提取過(guò)程中近紅外光譜數(shù)據(jù)，對(duì)多種波段篩選方法和光譜預(yù)處理方法進(jìn)行比較。在線(xiàn)紫外分析系統(tǒng)具有較好的靈敏度和信噪比，線(xiàn)性關(guān)系良好，已初步實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用，可應(yīng)用于中藥提取過(guò)程質(zhì)量控制[47?48]。熱分析技術(shù)在一定程序控制溫度下，測(cè)定物質(zhì)的理化性質(zhì)與溫度關(guān)系，具有高度靈敏性的特點(diǎn)，目前已應(yīng)用于眾多領(lǐng)域中，特別是在藥品質(zhì)量研究過(guò)程中凸顯其獨(dú)到之處[49]。PAT 應(yīng)用于生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制，可對(duì)原料、中間體和工藝過(guò)程的CQA 進(jìn)行監(jiān)控，快速、準(zhǔn)確地獲得過(guò)程數(shù)據(jù)，促進(jìn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的透明化。

3 問(wèn)題及展望

設(shè)計(jì)是規(guī)劃工藝路線(xiàn)和生產(chǎn)中藥制劑的重要環(huán)節(jié)，更是QbD 理念的核心。其前提是對(duì)于產(chǎn)品目標(biāo)和工藝過(guò)程有深入的理解。然而，目前對(duì)中藥基原、物質(zhì)基礎(chǔ)、生產(chǎn)工藝、量效關(guān)系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏全面透徹的研究，應(yīng)用實(shí)施QbD 理念仍處于起步階段。

基于QbD 理念的中藥制劑研究可關(guān)注以下幾個(gè)方面：1）選擇合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型。部分因子實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（fractional factorial design，F(xiàn)FD）、Taguchi 等低分辨率實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)足以簡(jiǎn)化大量實(shí)驗(yàn)參數(shù)的篩選，但篩選設(shè)計(jì)僅支持線(xiàn)性響應(yīng)，如果檢測(cè)到非線(xiàn)性響應(yīng)，則需要更準(zhǔn)確的響應(yīng)參數(shù)和更復(fù)雜的設(shè)計(jì)類(lèi)型。2）規(guī)范工藝建模。中藥制劑過(guò)程的作用機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)其理解尚未深入，需充分整合藥劑學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)、信息學(xué)等多學(xué)科的理論方法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘分析，為建立模型庫(kù)提供支撐。3）加強(qiáng)工藝放大規(guī)律的研究。實(shí)驗(yàn)室研究與放大生產(chǎn)的工藝參數(shù)存在變動(dòng)，這對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成干擾和影響，研究放大規(guī)律也基于規(guī)范的工藝建模，同時(shí)應(yīng)考慮實(shí)驗(yàn)條件變化的影響。結(jié)合過(guò)程分析技術(shù)，對(duì)原料、中間體和工藝過(guò)程的CQA 進(jìn)行實(shí)時(shí)在線(xiàn)監(jiān)控，避免工藝批準(zhǔn)后變更，方便持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)，保證中藥制劑的安全有效。