李奕璇 趙敏 陳娜 馬靜

河南大學(xué)淮河醫(yī)院呼吸內(nèi)科，開封 475000

肺腺癌是肺癌中的一種，屬于非小細(xì)胞癌，在女性肺癌患者中多見，多起源于支氣管黏膜上皮［1］。同其他類型的肺癌一樣，在腫瘤切除完全的情況下可增加生存率，但仍有近30%左右的患者術(shù)后會(huì)有復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，對(duì)患者的身心均造成了不小的傷害［2］。而晚期肺腺癌患者因機(jī)體功能低下，且癌細(xì)胞的廣泛擴(kuò)散，不能支持手術(shù)。腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與機(jī)體的免疫機(jī)制有著密切聯(lián)系，免疫治療在癌癥系統(tǒng)性治療中占據(jù)了重要位置［3］。程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-L1）是一種重要的免疫抑制分子，具有下調(diào)免疫系統(tǒng)感應(yīng)的作用，可使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的惡性發(fā)展［4］。PD-L1 抑制劑可通過抑制 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，阻斷兩者結(jié)合，激活T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別、殺傷和清除，是目前臨床認(rèn)為最為有效的治療方法［5］。帕博麗珠單抗作為PD-L1 抑制劑在肺癌患者中的應(yīng)用得到臨床的廣泛關(guān)注，稱為肺癌的治療新星，基于此，本研究對(duì)河南大學(xué)淮河醫(yī)院采用帕博麗珠單抗治療的晚期肺腺癌患者進(jìn)行療效觀察，探討其對(duì)細(xì)胞角化素蛋白片段 19（Cyfra21-1）、人半乳糖凝集素-3（Galectin-3）水平及PD-L1陽性表達(dá)率的影響。

資料與方法

1、一般資料

經(jīng)河南大學(xué)淮河醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，選取2019年5月至2021年5月在河南大學(xué)淮河醫(yī)院治療的70例晚期肺腺癌且PD-L1呈高陽性表達(dá)患者，男21例，女49例，年齡45～74（59.45±6.68）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)確診為晚期肺腺癌患者；②PD-L1 蛋白陽性表達(dá)率≥50%；③患者及家屬對(duì)本研究目的了解并同意入組。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②預(yù)計(jì)生存期不足6 個(gè)月者；③配合度較差者；④對(duì)本研究藥物及方法有禁忌者。

2、治療方法

患者在化療期間均給予營養(yǎng)支持及抗感染等基礎(chǔ)治療。藥品：帕博麗珠單抗注射液［注冊(cè)證號(hào)S20180019，愛爾蘭MSD Ireland（Carlow），100 mg/4 ml］；用法：靜脈注射；用量：200 mg；時(shí)間：每3周1次。共持續(xù)使用12周，4個(gè)周期。

3、觀察指標(biāo)

3.1、近期療效評(píng)估 參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》［6］對(duì)此次治療效果進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4 級(jí)。以影像學(xué)表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)治療后病灶完全消失為CR；病灶范圍縮小30%及以上為PR；病灶范圍縮小不到30%或增大未超過20%為SD；病灶范圍增大20%及以上或有新病灶出現(xiàn)為PD。

3.2、血清學(xué)指標(biāo) 于治療前及治療2、4周期后，抽取所有入組患者的空腹靜脈外周血，檢測(cè)Cyfra21-1、Galectin-3水平及PD-L1陽性表達(dá)率。檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）（試劑盒：上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測(cè)患者Cyfra21-1、Galectin-3 水平；采用Western blot法檢測(cè)PD-L1 陽性表達(dá)率［一抗：PD-L1 多克隆抗體試劑采自武漢益普生物科技有限公司；二抗：羊抗小鼠免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體試劑盒采自北京百奧萊博科技有限公司］。

3.3、不良反應(yīng) 記錄入組患者在治療期間出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)本研究所得相關(guān)數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，將滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料用（）表示，組間差異采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較，組內(nèi)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，當(dāng)P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、70例肺腺癌患者近期臨床療效情況

在治療 4 周期結(jié)束后，PR 26 例（37.14%），SD 34 例（48.57%），PD 10例（14.29%），總疾病控制率為85.71%。

2、70例肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況

由表 1 可知，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率在治療后有顯著下降趨勢(shì)，且隨著治療周期的推移，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率下降明顯（均P＜0.05）。

表1 70例PD-L1高表達(dá)的晚期肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況（）

表1 70例PD-L1高表達(dá)的晚期肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況（）

注：PD-L1為程序性細(xì)胞死亡受體-1，Cyfra21-1為細(xì)胞角化素蛋白片段19，Galectin-3為人半乳糖凝集素-3

PD-L1陽性表達(dá)率（%）66.58±8.11 53.67±7.54 36.39±5.69 310.869＜0.001時(shí)間治療前治療2周期后治療4周期后F值P值Cyfra21-1（μg/L）4.74±1.47 3.45±0.73 2.66±0.69 73.034＜0.001 Galectin-3（μg/L）13.19±2.41 9.47±1.54 6.09±1.36 264.081＜0.001

3、不同療效肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化比較

由表 2 可知，在治療 4 周期后，療效為 PR 和 SD 的患者，較治療前比較，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率均有下降（均P＜0.05）；療效為PD 的患者，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及PD-L1 陽性表達(dá)率與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療4 周期后PR+SD 患者的Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率明顯低于PD患者（均P＜0.05）。

表2 不同療效PD-L1高表達(dá)的晚期肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化比較（）

表2 不同療效PD-L1高表達(dá)的晚期肺腺癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化比較（）

注：PD-L1為程序性細(xì)胞死亡受體-1，Cyfra21-1為細(xì)胞角化素蛋白片段19，Galectin-3為人半乳糖凝集素-3；PR為部分緩解，SD為疾病穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展；與同組治療前比較aP＜0.05

治療4周期后31.29±5.26a 66.97±6.87 22.586＜0.001療效PR+SD PD t值P值例數(shù)60 10 Cyfra21-1（μg/L）治療前4.72±1.34 4.84±1.57 0.318 0.751治療4周期后2.31±0.51a 4.79±1.36 9.352＜0.001 Galectin-3（μg/L）治療前13.17±2.32 13.28±2.17 0.190 0.850治療4周期后4.96±1.29a 12.85±1.96 18.418＜0.001 PD-L1陽性表達(dá)率（%）治療前66.49±7.96 67.12±8.15 0.303 0.763

4、70例晚期肺腺癌患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況

在治療過程中，70 例晚期肺腺癌患者中有5 例出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，3 例出現(xiàn)血紅蛋白減少，有2 例出現(xiàn)肝功能異常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%。不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。

討 論

肺癌在我國惡性腫瘤中的發(fā)病率居于首位，嚴(yán)重威脅著我國人民的健康，肺腺癌是其中一種，起源于支氣管黏膜上皮，屬于腺上皮惡性腫瘤。腫瘤的預(yù)防和治療一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，近年來，隨著對(duì)腫瘤生理過程的深入研究，在機(jī)體免疫治療方向取得了很大的突破。PD-L1在諸多腫瘤細(xì)胞組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，其通過與腫瘤細(xì)胞中的PD-1 結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)的識(shí)別，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性發(fā)展［7］。帕博麗珠單抗作為PD-L1 免疫抑制劑的一種，具有肺癌治療新星之稱，對(duì)于中晚期肺腺癌患者、不適于手術(shù)治療者，免疫治療無疑是最佳選擇。本研究顯示，在治療4 周期結(jié)束后，總疾病控制率高達(dá)85.71%，說明帕博麗珠單抗治療PD-L1高表達(dá)的晚期肺腺癌患者有著較好的療效。

本研究顯示，70 例晚期肺腺癌患者經(jīng)治療后，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率在治療后有顯著下降趨勢(shì)，且隨著治療周期的推移，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及PD-L1 陽性表達(dá)率下降明顯。Cyfra21-1 是上皮源性的腫瘤標(biāo)志物，廣泛分布于正常組織的上皮組織中，正常情況下在機(jī)體外周血以及淋巴結(jié)腫處于低水平狀態(tài)，當(dāng)上皮組織癌變出現(xiàn)后，使Cyfra21-1 大量釋放，溶于組織液、體液及血液中，呈高表達(dá)狀態(tài)［8］。楊穎等［9］研究提到，Cyfra21-1 是非小細(xì)胞肺癌最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物。Galectin-3屬于半乳糖凝集素家族，存在于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間，有著調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和凋亡的作用，在腫瘤細(xì)胞中多有高陽性表達(dá)狀態(tài)［10］，在齊德林等［11］的研究中顯示，Galectin-3水平的表達(dá)與肺癌腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。PD-L1/PD-1 信號(hào)通路是腫瘤免疫機(jī)制重要的途徑之一，抑制PD-L1 是免疫治療最主要的機(jī)制。這說明，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率可能可以作為療效評(píng)估的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療4 周期后，療效為PR 和SD 的患者，較治療前比較，Cyfra21-1、Galectin-3水平及PD-L1 陽性表達(dá)率均有下降；療效為PD 的患者，Cyfra21-1、Galectin-3 水平及 PD-L1 陽性表達(dá)率與治療前比較均無明顯差異。這提示，在治療過程中監(jiān)測(cè)Cyfra21-1、Galectin-3 及 PD-L1 陽性表達(dá)率變化，對(duì)療效評(píng)估具有一定的價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，70 例晚期肺腺癌患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率僅為14.29%，且均未發(fā)生Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。王蕓等［12］的研究中提出，帕博麗珠單抗治療晚期非小細(xì)胞癌患者未見明顯不良反應(yīng)，本研究與其部分相似，說明帕博麗珠單抗的不良反應(yīng)較小。

綜上所述，帕博麗珠單抗對(duì)PD-L1 高表達(dá)的晚期肺腺癌患者的疾病控制效果較好，可明顯降低Cyfra21-1、Galectin-3 及PD-L1 的陽性表達(dá)率，且不良反應(yīng)較小。Cyfra21-1、Galectin-3 及 PD-L1 可作為治療效 果 的 觀察指標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突