肝硬化是各種慢性肝病逐漸發(fā)展演變?yōu)楦闻K彌漫性纖維化、假小葉形成為主要特征的病理階段。肝硬化與發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，晚期肝硬化是一種危及生命的疾病且治療選擇有限。因此，肝硬化造成了很大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)

。2014年全球肝硬化疾病新負(fù)擔(dān)估算研究表明

，肝硬化在2010年造成超過(guò)100萬(wàn)人死亡。

采用單因素變量法考察了稱樣量對(duì)測(cè)定的影響。分別選用稱樣量為0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0g進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見表3。由表3可見：當(dāng)稱樣量不大于1.0g時(shí)，測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)較大，這可能是因?yàn)榉Q樣量太小，樣品代表性較差；當(dāng)稱樣量大于1.0g時(shí)，測(cè)量結(jié)果的RSD較小?？紤]到稱樣量大于3.0g時(shí)，消耗的硝酸-酒石酸混酸和滴定液體積會(huì)相應(yīng)增多，最終實(shí)驗(yàn)選擇稱樣量為2.0g。

本研究采集80例就診于福建省立醫(yī)院消化內(nèi)科的肝硬化患者及40名福建省立醫(yī)院體檢中心健康志愿者的糞便標(biāo)本，通過(guò)16s rDNA測(cè)序技術(shù)檢測(cè)糞便腸道菌群。首先，分析比較肝硬化組與健康對(duì)照組腸道菌群多樣性及組成的差異；其次，比較肝硬化代償期組與肝硬化失代償期組、不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化組、肝硬化無(wú)合并腹水組與肝硬化合并腹水組腸道菌群的變化；再通過(guò)腸型分析，預(yù)測(cè)肝硬化腸型對(duì)于疾病及嚴(yán)重程度的判斷，旨在初步分析肝硬化患者腸道菌群的變化，為臨床輔助評(píng)估肝硬化病情提供多一個(gè)無(wú)創(chuàng)的新指標(biāo)，也為從微生態(tài)角度治療肝硬化提供多一些臨床證據(jù)。

1 資料與方法

選取2019年1月至2019年12月就診于福建省立醫(yī)院消化內(nèi)科的肝硬化患者80例，同期選取福建省立醫(yī)院體檢中心健康志愿者40名。肝硬化患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或影像學(xué)符合肝硬化者可診斷為代償期肝硬化；在診斷肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等者可診斷為失代償期肝硬化。肝硬化患者的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎等臟器功能不全者(不包括肝性腦病、肝肺綜合征、肝腎綜合征)；(2)既往有胃腸道手術(shù)病史及消化道腫瘤、腸易激綜合征、炎癥性腸病、感染性腹瀉等其他消化道疾??；(3)孕期、哺乳期婦女及兒童；(4)采集糞便標(biāo)本前4周內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗生素及微生態(tài)制劑。健康志愿者的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)等慢性疾病者；(2)脂肪肝、糖尿病等代謝性疾病者；(3)BMI≥24 kg/m

；(4)酗酒者；(5)孕期、哺乳期婦女及兒童；(6)采集糞便標(biāo)本前4周內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗生素及微生態(tài)制劑。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)[倫審科研第(K2018-09-010)號(hào)]，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

收集研究對(duì)象基本臨床資料及留取當(dāng)天第1次新鮮糞便標(biāo)本0.3～0.5 ml(1 h內(nèi)保存至標(biāo)本盒)。樣本送至杭州晶佰生物科技有限公司，該公司采用天根生化科技(北京)有限公司的糞便基因組DNA提取試劑盒(DP328)提取樣品DNA，進(jìn)行V3-V4 rDNA擴(kuò)增子文庫(kù)構(gòu)建(擴(kuò)增引物：5′-CCTACGGGNGGCWGCAG-3′和5′-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3′)。每個(gè)樣品文庫(kù)質(zhì)控合格后，進(jìn)行文庫(kù)Pooling及上機(jī)測(cè)序。使用軟件cutadapt(v1.18)將原始數(shù)據(jù)PE(paired-end)去引物，以確保數(shù)據(jù)是目標(biāo)片段；使用軟件pandaseq(v2.11)將不含引物PE(paired-end)序列拼接成長(zhǎng)tags；使用軟件python3對(duì)拼接長(zhǎng)tags進(jìn)行質(zhì)控；采用軟件vsearch對(duì)高質(zhì)量長(zhǎng)序列進(jìn)行去嵌合體；對(duì)去除嵌合體的高質(zhì)量數(shù)據(jù)按相似度97%進(jìn)行操作分類單元(operational taxonomic unit，OTU)聚類，挑選代表序列；使用rdp-classifier(v2.12)對(duì)代表序列進(jìn)行物種注釋(數(shù)據(jù)庫(kù)為rdp-classifier)；使用Qiime流程得到OTU豐度表和物種豐度表，使用軟件R(v3.5.2)語(yǔ)言統(tǒng)計(jì)繪制物種組成柱狀圖、差異物種圖、主坐標(biāo)分析(Principal Coordinats Analysis, PCoA)、腸型等圖表。

姜超，男，1978年10月生，陜西長(zhǎng)安人，高級(jí)工程師，主要從事土地綜合開發(fā)和交通項(xiàng)目建設(shè)管理，E-mail：16361273@qq.com

2 結(jié)果

該研究共納入肝硬化患者80例，男50例，女30例，年齡(57.0±13.6)歲；健康志愿者40名，男20名，女20名，年齡(57.7±13.5)歲。兩組的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)。在肝硬化患者中，肝硬化代償期34例，肝硬化失代償期46例；Child-Pugh A級(jí)組45例，Child-Pugh B級(jí)組24例，Child-Pugh C級(jí)組11例。

2.4.1 差異物種比較：Child-Pugh A級(jí)組中主要有

__

、

、

，Child-Pugh B級(jí)組中主要有

、

、

，Child-Pugh C級(jí)組中主要有

(見圖5)。

2.3.2 腸型分析：腸道菌群以

(埃希氏菌屬)為主的肝硬化患者發(fā)展為失代償期肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是腸道菌群以

(普氏菌屬)為主的3.64倍(

<0.05，見圖4、表2)。因此可以推測(cè)，腸型Ⅰ(

)是肝硬化發(fā)展為失代償期的危險(xiǎn)因素。

2.4.2 Child-Pugh評(píng)分與腸道菌群主要物種相關(guān)性分：

、

、

平均相對(duì)豐度百分比與Child-Pugh評(píng)分呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

<0.05)；

、

、

平均相對(duì)豐度百分比與Child-Pugh評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

<0.05)(見表3)。

2.3.1 差異物種比較：在屬水平，肝硬化失代償期組

__

、

、

平均相對(duì)豐度百分比小于肝硬化代償期組(

=0.004、0.029、0.004)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

、

平均相對(duì)豐度百分比大于肝硬化代償期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.003、0.001)(見圖3)。

2.2.2 腸型分析：腸道菌群以

(埃希氏菌屬)為主的人群罹患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是腸道菌群以

(普氏菌屬)為主的人群的5.28倍(

<0.05)(見圖2、表1)。因此可以推測(cè),腸型Ⅰ(

)是罹患肝硬化的危險(xiǎn)因素。

在屬水平，肝硬化并發(fā)腹水組

__

、

平均相對(duì)豐度百分比小于肝硬化未并發(fā)腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.025、0.001)；

、

平均相對(duì)豐度百分比大于肝硬化未并發(fā)腹水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=-0.002、0.047)(見圖7)。

在此次提交的報(bào)告中，有一個(gè)來(lái)自O(shè)ECD國(guó)家和中國(guó)的稅收和轉(zhuǎn)移支付前后基尼系數(shù)變化的圖表，采用的是2000年-2010年OECD國(guó)家和中國(guó)的數(shù)據(jù)。從表中可以看出，在稅收和轉(zhuǎn)移支付之前，除希臘與德國(guó)以外，各國(guó)基尼系數(shù)都在0.4以上，超過(guò)警戒線，于是各國(guó)都采取了稅收和轉(zhuǎn)移支付政策（如補(bǔ)貼），在這10年的區(qū)間內(nèi)，大部分國(guó)家通過(guò)減稅和補(bǔ)貼，基尼系數(shù)都有明顯的下降，甚至降到警戒線以下。只有中國(guó)僅從0.443降至0.41，調(diào)節(jié)作用微乎其微。

2.2.1 差異物種比較：在屬水平，肝硬化組

(普氏菌屬)、

(糞棲桿菌屬)、

(羅斯拜瑞氏菌屬)、

__

(瘤胃球菌科下的未知屬)平均相對(duì)豐度百分比小于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.042、0.000、0.000、0.013)；

(埃希氏菌屬

志賀氏菌屬)、

(鏈球菌屬)平均相對(duì)豐度百分比大于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.023、1.702×10

)(見圖1)。

表2是2004—2018年國(guó)內(nèi)移動(dòng)閱讀研究排名前10位的高被引文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)主要來(lái)自于圖書情報(bào)學(xué)科領(lǐng)域，主題涉及移動(dòng)圖書館的應(yīng)用、移動(dòng)信息服務(wù)、移動(dòng)閱讀推廣、手機(jī)移動(dòng)閱讀等方面。高產(chǎn)作者茆意宏有3篇文章位列被引頻次前十名，其3篇高被引文章重點(diǎn)關(guān)注了手機(jī)移動(dòng)閱讀的過(guò)程及影響因素、圖書館移動(dòng)信息服務(wù)的現(xiàn)狀及需求滿足對(duì)策等。

2.4.3 腸型分析：腸道菌群以

(埃希氏菌屬)為主的肝硬化患者發(fā)展為Child-Pugh C級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)是腸道菌群以

(普氏菌屬)為主的患者的7.2倍(

<0.05)(見圖6、表4)。因此可以推測(cè)，腸型Ⅰ(

)是肝硬化患者發(fā)展為Child-Pugh C級(jí)的危險(xiǎn)因素。

（2）黃土凍融循環(huán)的相關(guān)研究中仍然存在一個(gè)問(wèn)題沒有攻克，即三場(chǎng)耦合的影響，該方面的相關(guān)研究結(jié)論較少，黃土體由于受到氣候、自重、其他附加荷載等多種因素影響，因此其自身溫度場(chǎng)、水分場(chǎng)、應(yīng)力場(chǎng)均處于動(dòng)態(tài)變化的狀態(tài)。同時(shí)，由于沒有現(xiàn)實(shí)成果作為支持，這一研究沒能從現(xiàn)實(shí)角度解決問(wèn)題，對(duì)于該問(wèn)題未來(lái)將仍需要進(jìn)行研究，研究成果出現(xiàn)后才能解決困擾諸多專業(yè)學(xué)者的季節(jié)性凍土地區(qū)黃土災(zāi)害問(wèn)題。

3 討論

腸道有100萬(wàn)億個(gè)微生物，有1 000～1 150種微生物群

。根據(jù)其功能大致可分為三類

：共生菌或益生菌，即專性厭氧的腸道優(yōu)勢(shì)菌，如乳酸菌、雙歧桿菌、擬桿菌等；共生菌即條件致病菌，如大腸埃希菌、腸球菌和鏈球菌等，其在適合數(shù)量時(shí)具有一定的生理功能，但達(dá)到一定數(shù)量時(shí)則致?。贿^(guò)路菌，多數(shù)具有致病性，如變形菌門、綠膿桿菌等，它們?cè)谖⑸鷳B(tài)環(huán)境保持平衡的情況下數(shù)量較少不致病，但在腸道菌群失調(diào)的情況下可轉(zhuǎn)化為致病菌。

越來(lái)越多的研究表明，腸道微生態(tài)的變化與肝硬化的發(fā)生及其發(fā)展密切相關(guān)。已有研究表明，肝硬化患者在腸道菌群構(gòu)成、菌群失調(diào)指數(shù)等方面與健康人均有顯著性差異

。本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸道菌群存在微生態(tài)的失衡，如

的減少和

、

、

、

的增多。失代償性肝硬化組腸道菌群主要表現(xiàn)為

__

、

、

的減少及

、

的增多。另外，

和

的平均相對(duì)豐度百分比與Child-Pugh評(píng)分呈顯著正相關(guān),與既往研究

大致相同。膽汁酸代謝異常、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及小腸動(dòng)力紊亂、病理性細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥、免疫防御受損是腸道菌群參與肝硬化發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。

可產(chǎn)生膽酸鹽水解酶，參與膽汁酸的正常代謝過(guò)程。在肝硬化患者中可以觀察到膽汁酸的減少，從而導(dǎo)致如腸桿菌科等致病菌群和促炎微生物的過(guò)度生長(zhǎng)。而

可與

協(xié)同釋放內(nèi)毒素和炎癥因子，從而破壞腸道屏障功能

。革蘭氏陰性菌(尤其是大腸埃希菌)、腸球菌和鏈球菌最易轉(zhuǎn)移至腸系膜淋巴結(jié)，尤其是大腸桿菌是肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌感染最常見的病原菌

。某些大腸埃希菌菌株在暴露于炎癥應(yīng)激時(shí)，腸黏膜移位更為嚴(yán)重

。據(jù)統(tǒng)計(jì)

，Child-C級(jí)肝硬化患者病理性細(xì)菌移位的發(fā)生率是Child-A級(jí)和Child-B級(jí)患者的4～10倍。病理性移位的細(xì)菌可通過(guò)釋放細(xì)胞因子和一氧化氮引發(fā)炎性反應(yīng)，加速肝硬化的發(fā)展。同時(shí)，

的增加和

的減少可以抑制肝臟TLR4，進(jìn)一步導(dǎo)致膽汁酸減少，加重了腸道菌群紊亂等惡性循環(huán)

。

這些具有裝備背景的案例加入后，明顯提高了學(xué)員學(xué)習(xí)的興趣，也使老師可以由這些案例引出機(jī)械制造工藝知識(shí)點(diǎn)，分析制造過(guò)程，加工缺陷防治，使課程案例式教學(xué)能順利開展。案例庫(kù)課堂應(yīng)用結(jié)果表明，案例庫(kù)的使用明顯提高了教學(xué)效果，課程內(nèi)容有了依托，有了支撐，不再空洞難懂；老師的授課更加生動(dòng)、高效。

短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)是胃腸道中發(fā)酵膳食纖維的細(xì)菌產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，包括丁酸鹽、丙酸鹽、乙酸鹽等，其在腸道的上皮屏障、炎癥抑制、能量代謝等方面發(fā)揮了重要的作用。在腸道菌群中，

、

可產(chǎn)生乙酸鹽，

、

、

可產(chǎn)生丙酸鹽，

、

、

可產(chǎn)生丁酸鹽

。而Faecalibacterium能夠分泌具有抗炎特性的蛋白質(zhì)

。在本研究中我們觀察到，在肝硬化患者腸道菌群中，能夠產(chǎn)生SCFAs或抗炎物質(zhì)的菌群如

、

、

、

、

明顯減少,與Valerio等

的研究結(jié)果相一致。

(2)突發(fā)的大量漏漿，若是由于槽壁中的先天孔洞，應(yīng)馬上停止施工，并加大孔內(nèi)送漿量，以保持孔內(nèi)泥漿面的高度；然后挖出導(dǎo)墻外側(cè)對(duì)應(yīng)位置的土體，查找漏漿源頭進(jìn)行封堵，待處理完成后才能繼續(xù)進(jìn)行。

Santiago等

研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)腹水的患者相比，肝硬化腹水患者的血清微生物中脂多糖結(jié)合蛋白水平較高(一種微生物易位的標(biāo)志)。在本研究中，肝硬化并發(fā)腹水患者的腸道菌群主要表現(xiàn)為

__

、

的減少及

、

的增多。這些致病菌與內(nèi)毒素血癥、病理性細(xì)菌移位有顯著相關(guān)性，其產(chǎn)生的大量?jī)?nèi)毒素通過(guò)受損的腸屏障進(jìn)入體循環(huán)，激活肝臟Kupffer細(xì)胞，使之釋放大量促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重肝臟的損傷。因此，當(dāng)患者未合并明顯的自發(fā)性腹膜炎，預(yù)防性抗感染治療可能是需要的。

既往研究

根據(jù)腸道菌群相對(duì)豐度百分比的差異將人類腸道菌群類型分為三種，分別是腸型Ⅰ(

)、腸型Ⅱ(

)、腸型Ⅲ(

)。研究表明

，腸型與長(zhǎng)期飲食相關(guān)，其中腸型Ⅰ富含擬桿菌屬，與蛋白與動(dòng)物脂肪為主的飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)；腸型Ⅱ中普氏菌屬豐度較高，與碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)。本研究通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的腸型與健康人群不同，主要為腸型Ⅰ(

)、腸型Ⅱ(

)、腸型Ⅲ(

)，并且研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)以

為主的個(gè)體更容易罹患肝硬化且更容易發(fā)展為嚴(yán)重的肝硬化，而以

為主的腸道菌群結(jié)構(gòu)似乎是肝硬化的保護(hù)因素，研究表明

，以消耗碳水化合物的偏素飲食者的腸道菌群中，

占主導(dǎo)地位。但是否能夠運(yùn)用腸型預(yù)測(cè)肝硬化的罹患風(fēng)險(xiǎn)及作為肝硬化進(jìn)展的參考生物標(biāo)志物，是否提倡肝硬化患者以碳水化合物為主食的飲食結(jié)構(gòu)需要進(jìn)一步研究證明。

在本研究中，我們通過(guò)16s rDNA測(cè)序技術(shù)對(duì)肝硬化患者腸道微生物群進(jìn)行初步分析發(fā)現(xiàn)，有益菌群的減少而潛在致病菌的增加是肝硬化患者腸道菌群的特征，且此特征與肝硬化的嚴(yán)重程度呈明顯的正相關(guān)。但本研究納入的例數(shù)尚較少，肝硬化患者及健康志愿者均來(lái)自福建省立醫(yī)院，因此還需要大樣本多中心的研究。

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