雷風云 萬萍

摘要 集體細胞遷移在大多數(shù)生物體的發(fā)育過程中起著關鍵作用。要實現(xiàn)高效且協(xié)調(diào)的遷移行為，細胞需要整體的細胞骨架調(diào)控來產(chǎn)生整體極化的牽引力。研究表明，胞外引導信號的濃度梯度或細胞與胞外基質(zhì)的相互作用參與誘導極性的產(chǎn)生和起始遷移。集體遷移的細胞間存在相互作用，且這種細胞間的交流對于協(xié)調(diào)遷移至關重要?；诖耍C述不同模式生物發(fā)育過程中的集體細胞遷移研究模型和分子機制，以期為相關研究提供借鑒。

關鍵詞 集體細胞遷移;細胞骨架;信號;誘導;協(xié)調(diào)

中圖分類號 Q 2? 文獻標識碼 A? 文章編號 0517-6611（2022）06-0012-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2022.06.003

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Study on Research Models and Molecular Mechanisms of Collective Cell Migration

LEI Feng-yun，WAN Ping

（College of Life Science，Jiangxi Science and Technology Normal University，Nanchang，Jiangxi 330013）

Abstract Collective cell migration plays a key role during the development of most organisms. To display a coordinated migratory behavior and move more efficiently than cells migrated separately， collectively migrating cells need polarized force and cytoskeletal organization. Studies indicate that external signals， including gradients of signaling molecules and interactions with extra cellular matrix （ECM）， induce F-actin polarity and start the migration. Cellular interplay occurs during collective cell migration， and such intercellular communication is essential to coordinated migration. Based on this， the research models and molecular mechanisms of collective cell migration in the development of different model organisms are reviewed in order to provide reference for related research.

Key words Collective cell migration;Cytoskeletal organization;Signals;Induce;Coordinate

基金項目 國家自然科學基金項目（31660330）;江西科技師范大學博士啟動基金項目。

作者簡介 雷風云（1998—），女，河南周口人，碩士，從事細胞遷移研究。*通信作者，講師，博士，碩士生導師，從事細胞遷移研究。

收稿日期 2021-10-14

集體細胞遷移（collective cell migration）是指多個細胞黏附在一起成為細胞簇或細胞層進行協(xié)同性遷移，這在發(fā)育、生理和疾病中非常普遍，例如乳腺上皮層分叉（branching morphogenesis）、血管新生（vascular sprouting）、腫瘤細胞聚成一股入侵周邊組織等都涉及這一遷移[1-2]。集體細胞遷移是相互依存的細胞共同遷移，而不是簡單地集合單細胞遷移，選擇集體細胞遷移，其主要原因是因為集體細胞遷移可以：允許移動細胞攜帶其他不移動的細胞類型;允許遷移細胞相互影響，從而形成適當?shù)募毎植己徒M織;重塑組織的結構，同時保持它的完整和連續(xù)等。

單細胞遷移已經(jīng)有了廣泛的研究，其機制相對清楚。單細胞遷移過程可以簡單描述如下：細胞遷移前端由肌動蛋白（actin）聚合形成片偽足或絲狀偽足，細胞需要黏附和牽引在基底上，由整聯(lián)蛋白（integrin）形成的黏著斑或與細胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的其他作用支持。如果基底是其他細胞，那么細胞黏附分子（cell adhesion）將支持黏附和牽引。最后，細胞需要動力拉動細胞體向前和后端縮進，通常由肌動蛋白和肌球蛋白（myosin）支持向前和縮進。由此可見，單細胞遷移需在細胞前后極性形成的基礎上完成[3]。Rho家族小GTP酶參與單細胞遷移前后端極性的建立，在遷移前端，Cdc42和Rac（Ras-related C3 botulinum toxin substrate）促使細胞加速肌動蛋白聚合形成片偽足或絲狀偽足;在遷移后端，Rho促進細胞的縮進[4]。集體細胞遷移過程也需要形成前后極性，與單細胞遷移不同的是其形成的是整體的前后極性，而非單個細胞[5]。集體遷移的細胞之間存在相互作用，達到協(xié)同遷移的目的。集體細胞遷移在大多數(shù)生物體的發(fā)育過程中起著關鍵作用，參與成體的傷口愈合、組織再生和癌癥擴散等過程。要實現(xiàn)高效且協(xié)調(diào)的遷移行為，細胞需要整體的細胞骨架調(diào)控來產(chǎn)生整體極化牽引力。該研究在介紹集體細胞遷移的經(jīng)典研究模型的基礎上，介紹集體細胞遷移的形成機制，以期為相關研究提供借鑒。

1 集體細胞遷移的研究模型

1.1 網(wǎng)柄菌（ Dictyostelium ）的遷移 網(wǎng)柄菌是很好的研究細胞極化和趨化運動的模式生物，屬于簡單的真核微生物，同時也會進行非常有趣的集體細胞遷移（圖1）[6]。

網(wǎng)柄菌的集體細胞遷移受環(huán)腺苷酸小分子（cAMP）波控制。由圖1a可知，在饑餓狀態(tài)下，信號中心的細胞分泌cAMP呈螺旋波狀擴散（藍色線），細胞沿cAMP梯度移動（黑色箭頭）并在信號中心發(fā)生聚集。由圖1b可知，在蛞蝓狀態(tài)下，前區(qū)的細胞負責周期性分泌cAMP信號（綠色表示信號最活躍區(qū)）并向后梯度傳遞（藍色箭頭），細胞則向前遷移（黑色箭頭）。

網(wǎng)柄菌生活在含豐富有機物的土壤中。通常，網(wǎng)柄菌呈現(xiàn)阿米巴原蟲的外形和生活方式。只有當營養(yǎng)供給耗盡時，成百上千的網(wǎng)柄菌就向周圍發(fā)送信號——cAMP，收到信號的細胞也向其周圍發(fā)送同樣的信號，在一片互相收發(fā)的信號背景中，自發(fā)形成一個聚集中心。大量網(wǎng)柄菌聚集后，形成一個多細胞的集群進行遷移。當遷移到合適的環(huán)境時，多細胞集群變成子實體并形成孢子。網(wǎng)柄菌多細胞階段的遷移與高等動物中的集體細胞遷移非常相似，細胞既緊密相連又動態(tài)變化地朝著引導信號協(xié)同遷移[7-9]。

網(wǎng)柄菌的協(xié)同遷移由cAMP波調(diào)控。當網(wǎng)柄菌處于饑餓狀態(tài)時，cAMP波由信號中心發(fā)出并主要以螺旋波的形式向外擴散。細胞沿著cAMP的濃度梯度移動并最終聚集在信號中心。在蛞蝓移動階段，前頂端細胞周期性地產(chǎn)生cAMP信號，分散在蛞蝓全身的前端類似細胞同時接力產(chǎn)生cAMP信號，這樣從蛞蝓的前端到后端產(chǎn)生cAMP信號的周期波，從而促使蛞蝓移動[8]。cAMP對單個細胞的刺激導致細胞內(nèi)產(chǎn)生三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），它是聚集期趨化和cAMP傳遞的關鍵信號分子[10-11]。PI3K和PTEN分別催化PIP3的產(chǎn)生和降解，可在質(zhì)膜上沿cAMP生成PIP3富集區(qū)梯度。此外，PIP3還調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的胞漿調(diào)節(jié)因子CRAC，CRAC是cAMP接力所必需的[12]。

1.2 果蠅邊界細胞遷移

近20年來，果蠅卵巢里的邊界細胞在細胞遷移領域被公認為是一個很好的研究集體遷移的模式系統(tǒng)（圖2）[13-14]。果蠅的卵巢主要由卵室（egg chamber）排列成的卵巢管（ovariole）構成。每個卵室有1個卵母細胞（oocyte）、15個滋卵細胞（nurse cells）以及外圍包裹著的濾泡細胞上皮層（follicle epithelium）。邊界細胞是由6～10個濾泡細胞組成的一簇細胞，形成于卵室的最前端濾泡細胞上皮層。

果蠅的卵室模型由濾泡細胞上皮層包裹著1個卵母細胞和15個滋養(yǎng)細胞組成。其中極細胞（紫色）和邊界細胞（綠色）在第八期發(fā)生特化（圖2a），極細胞和邊界細胞在第九期脫離濾泡細胞層并發(fā)生遷移（圖2b），邊界細胞簇在第十期到達卵母細胞邊緣（圖2c）。

在卵子發(fā)生的第九期初，邊界細胞開始從它們所在的上皮層分離，侵入滋卵細胞組織，并且在其中持續(xù)向卵室后端進行協(xié)同遷移，到第十期初，這一簇細胞總共向后遷移約150 μm，到達滋卵細胞和卵母細胞的邊界處，最后參與形成精子入卵口，因此被命名為邊界細胞（border cell）。邊界細胞在組織中的遷移運動利用卵子分泌的PVF1（PDGF-and VEGF-related factor 1）和EGF（epithelial growth factor）等生長因子的濃度梯度作為引導信號[15-16]。邊界細胞來源于上皮細胞，啟動遷移的過程屬于上皮細胞間質(zhì)轉型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。在遷移過程中，邊界細胞也保持著上皮細胞的特性，具有頂端-基底端極性（apical-basal polarity）。目前認為，邊界細胞簇主要依賴其表面鈣黏蛋白（E-cadherin）與滋卵細胞表面的E-cadherin建立起細胞黏著后，才能延伸片偽足并遷移[17]。

1.3 斑馬魚側線原基遷移

側線是魚特有的感覺器官。斑馬魚側線的發(fā)育需要經(jīng)歷約100個上皮類似細胞在胚胎的肌肉組織上定向遷移（圖3）[18]，這些細胞被稱為側線原基（lateral line primordium，LLP）。

由圖3可知，斑馬魚側線的原基是由100多個細胞組成的致密上皮細胞簇，細胞簇在趨化因子SDF-1梯度引導下定向遷移，從胚胎的頭部遷移到尾部。

在超過2 d的遷移過程中，LLP有規(guī)律地每間隔一段距離形成一個感覺神經(jīng)丘[19]。LLP由斑馬魚胚胎水平膈?。╤orizontal myoseptum）中的細胞分泌的趨化因子SDF-1（stromal-derived factor 1）引導遷移。LLP前端的細胞需要表達SDF-1受體CXCR4（CXC chemokine Receptor 4）來接收趨化因子的誘導[20]。這些細胞向趨化信號SDF1的方向延伸突起，進而啟動遷移。研究表明，LLP細胞還表達另一個SDF1受體CXCR7，這個受體主要在后端細胞表達。除去CXCR7也會阻止遷移，表明CXCR7與CXCR4一起調(diào)控LLP遷移[21]。兩個信號通路調(diào)控CXCR4和CXCR7在LLP中的表達，Wnt信號在LLP前端起作用，而FGF（fibroblast growth factor）信號在后端起作用。Wnt信號抑制CXCR7在前端表達，而FGF信號抑制CXCR4在后端表達[22]。

1.4 腫瘤的侵襲轉移

在癌轉移過程中，癌細胞需要從一個組織擴散到另一個組織。擴散細胞常成片、成股、成團或者成網(wǎng)狀遷移，這些都屬于集體細胞遷移[23]。這種協(xié)同轉移在上皮癌中尤其普遍，例如乳腺癌、鱗狀細胞癌和結腸癌的癌細胞基本上都是通過集體細胞遷移形式轉移擴散[24]。很多癌細胞在體外試驗中也表現(xiàn)出集體細胞遷移，例如橫紋肌肉瘤、口腔鱗狀細胞癌、大腸癌、黑素瘤和乳腺癌[25]。對病人和小鼠模型的組織檢測，也都觀察到了癌細胞的集體細胞遷移[26]。然而，雖然集體細胞遷移在許多癌癥中很普遍，但是由于癌癥是一個緩慢發(fā)展的長期過程，不容易對癌細胞的遷移進行直接觀察，因此，癌集體細胞遷移的分子機制沒有正常生理過程中的集體細胞遷移研究得清楚。

除此之外，哺乳動物的血管分生、果蠅的氣管分生、爪蟾的神經(jīng)嵴發(fā)育和體外的傷口愈合試驗等均是很好的研究集體細胞遷移的模型[27]。

2 集體細胞遷移前后極性的形成

2.1 引導信號的誘導

在體內(nèi)，集體細胞遷移通常由趨化因子或者生長因子誘導，例如血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs）可以驅動血管內(nèi)皮細胞的集體遷移，堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）也有助于血管內(nèi)皮集體細胞遷移[28]。在集體細胞遷移中，位于細胞簇遷移方向前端的細胞被稱為領導細胞（leader cell）。領導細胞在感受環(huán)境中的可溶性因子進而促使整個細胞簇的趨化運動方面起關鍵作用。這些細胞接收外界的引導信號，并且指示整個細胞簇的遷移方向和速度。被領導細胞指揮遷移的其他細胞被稱為追隨細胞（follow cell）。成為領導細胞還是追隨細胞由細胞在細胞簇中的位置決定。由于位置原因，領導細胞可以接收到更強的外界引導信號，進而向前形成偽足啟動遷移。在領導細胞后方，追隨細胞因為團在一起不能向前形成偽足。在斑馬魚側線原基遷移中，在領導細胞中表達趨化因子受體CXCR4，就可以接收趨化因子SDF-1的信號，進而驅動集體細胞遷移[16]。

引導信號主要通過兩種方式促進集體細胞遷移。第一，形成前端偽足。大部分可溶性因子通過磷酸肌醇途徑激活Cdc42和Rac，進而促進肌動蛋白聚合形成偽足[29]。但是在斑馬魚側線原基中，SDF-1與CXCR4結合后，通過異三聚體G蛋白亞基Gβ1，促使肌動蛋白聚合形成偽足[30]。第二，通過信號通路調(diào)控基因表達，從而加強領導細胞的特性。在果蠅氣管細胞中，F(xiàn)GF促進MAPK的激活，進而上調(diào)自己的受體。FGF受體（FGFR）的增加會上調(diào)領導細胞中的Delta1，Delta1作用于追隨細胞膜上的Notch而抑制這些細胞中的FGFR-MAPK信號通路，從而加強領導細胞的特性[31]。在果蠅邊界細胞遷移中，細胞簇接收引導信號后，位于前端的領導細胞較后端的追隨細胞激活更強的RTK（receptor tyrosine kinase）信號通路。該信號通路通過Rac增強Rab11和exocyst介導的囊泡運輸，使更多的RTK受體被運輸至前端，正反饋地加強RTK信號通路，從而更利于形成前后極性[32]。

2.2 細胞與ECM的相互作用

細胞與ECM相互作用產(chǎn)生遷移極性主要是通過整聯(lián)蛋白。體外的傷口愈合試驗證明，在傷口邊緣細胞會與ECM形成新的作用，這些作用會激活整聯(lián)蛋白介導的信號通路，進而引起細胞骨架重排、細胞結構的改變和形態(tài)的極化，使細胞具有領導細胞的特征[33]。參與集體細胞遷移的整聯(lián)蛋白二聚體種類由細胞類型和細胞基底決定，內(nèi)皮細胞、表皮細胞和星型膠質(zhì)細胞都是用β1整聯(lián)蛋白二聚體。整聯(lián)蛋白參與和ECM的相互作用后，通過接頭蛋白（cortactin、paxilin、talin、vinculin）、鳥嘌呤轉移酶（GEFs）及胞內(nèi)激酶（FAK和SRC）激活Cdc42和Rac。 Cdc42和Rac活化后，促使diaphanous 2（DIA2）和IRSp53（insulin receptor Tyr Kinase substrate p53）連接Rac至肌動蛋白成核因子（actin nucleator）WAVE 和 VASP一類蛋白，使前端細胞膜附近肌動蛋白細胞骨架聚合，為形成偽足提供推動力[34]。Cdc42和Rac也會促進微管網(wǎng)絡和胞內(nèi)囊泡運輸?shù)臉O化，從而增加細胞前端的細胞膜面積和細胞膜受體，這種胞內(nèi)極化再由于正反饋作用進一步形成穩(wěn)定的極化[35]。

另外，引導信號通路和整聯(lián)蛋白信號通路間存在重要的關聯(lián)。 VEGF和bFGF通過調(diào)控整聯(lián)蛋白表達或者FAK磷酸化影響整聯(lián)蛋白信號通路[36]。由于集體遷移需要細胞黏附于ECM，所以引導信號與整聯(lián)蛋白的相互作用非常重要。在網(wǎng)柄菌向cAMP的運動中，在涂有聚乙二醇的表面，細胞不能和基底相互作用也就不能移動[37]。相反地，整聯(lián)蛋白信號通?？梢约訌娚L因子受體活性[38]。在胰腺癌細胞中表達整聯(lián)蛋白α6β4會通過促進肝生長因子（HGF）激活Rac1，從而增加腫瘤的擴散和轉移[39]。

3 集體細胞遷移的細胞間相互作用

集體細胞遷移是多個細胞的協(xié)同遷移，需要細胞間相互作用來傳遞信號和機械力，從而做到集體遷移。兩個細胞間如果緊密連接，將機械地偶聯(lián)在一起，如果運動也將協(xié)同地運動。細胞間黏連由黏合連接蛋白介導，包括鈣黏蛋白（cadherins）、免疫球蛋白家族成員和整聯(lián)蛋白。這些蛋白直接或間接調(diào)控肌動蛋白細胞骨架，因此既能提供有力的機械支撐又能調(diào)控動態(tài)的運動。很多協(xié)同遷移的細胞來源于上皮細胞，因此保留了鈣黏蛋白連接，例如黏合連接（adherens junction）[40]。細胞間的鈣黏蛋白連接可以快速重塑，從而允許細胞簇中的細胞改變位置。在上皮形成、細胞基底接觸和血管生成中，細胞分別是通過E-cadherin、N-cadherin和VE-cadherin介導黏著連接，且偶聯(lián)肌動蛋白細胞骨架。在形態(tài)發(fā)生和癌癥模型中，均有發(fā)現(xiàn)缺失E-cadherin會使細胞黏連減弱，從而導致細胞脫離和產(chǎn)生單細胞遷移[41]。

除了細胞黏連，細胞還能通過信號傳遞影響彼此。信號傳遞不一定需要直接的細胞接觸，分泌型分子也可以有效地整體組織細胞的協(xié)同性，例如cAMP誘導的網(wǎng)柄菌遷移[5]，F(xiàn)GF和WNT調(diào)控斑馬魚側線原基的極化都不要求直接的細胞接觸[18]。

細胞間除了團結還有競爭。有時，領導細胞的領導地位會受到挑戰(zhàn)，例如，在果蠅氣管分生過程中，領導細胞保持不變[42];而果蠅的邊界細胞遷移過程中，常常更換領導細胞[43]。領導地位的更換需要通過細胞間不斷的相互作用得以實現(xiàn)，在以果蠅邊界細胞遷移為模型的研究中有不少發(fā)現(xiàn)。研究表明，Rac的活性在邊界細胞簇中具有明顯的前后極性，且在單個邊界細胞中激活Rac可以誘導其具有領導細胞特征。在邊界細胞簇中，領導細胞旁邊的追隨細胞會限制Rac只在領導細胞中活化[44-45]。有研究發(fā)現(xiàn)，Rab11和Moesin參與限制追隨細胞中Rac的活化，雖然機制還不清楚，但基本上認同這需要細胞間的相互作用[46]。

4 展望

集體細胞遷移最終需要細胞調(diào)控肌動蛋白細胞骨架的解聚來產(chǎn)生遷移的動力。這種肌動蛋白細胞骨架的調(diào)控具有超細胞的協(xié)同性，例如前端的片偽足形成于一些細胞，后端收縮也涉及一些細胞，均不局限于單個細胞。雖然這種超細胞的肌動蛋白細胞骨架調(diào)控需要外界信號和細胞簇內(nèi)細胞黏連分子的聯(lián)合作用，但是具體產(chǎn)生機制并不清楚。因此，目前關于集體細胞遷移機制的研究主要聚焦于附近細胞或者周邊ECM產(chǎn)生的外界信號整合成多細胞的協(xié)同遷移機制。隨著活體顯微成像技術（live imaging）的發(fā)展，一些原認為靜止的組織被觀察到具有動態(tài)變化。學者們預計該變化會涉及集體細胞遷移，因而對集體細胞遷移進行更多地觀察研究，將為了解集體細胞遷移的分子機制提供途徑。雖然不同的集體細胞遷移具有自己的特點和調(diào)控分子，但是肯定存在通用的機械理論，揭示集體細胞遷移中通用的機械理論有助于人們更多地了解一些發(fā)育、生理和疾病過程的分子機制。

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