劉艷平 韓金

摘要：目前國內(nèi)將早產(chǎn)（preterm birth，PTB）定義為妊娠達(dá)到28周而不足37周分娩者。隨著高危產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，極早產(chǎn)生兒及超早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)病率有上升趨勢，BPD是早產(chǎn)兒尤其是極早產(chǎn)兒最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，不僅影響早產(chǎn)兒近期的存活率，而且嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，甚至可能造成不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。本文主要研究早產(chǎn)對支氣管肺發(fā)育的不良影響，并簡要探討早產(chǎn)對呼吸系統(tǒng)遠(yuǎn)期影響的影響。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn);支氣管肺發(fā)育不良;表面活性物質(zhì);機(jī)械通氣

【中圖分類號】 R563.1+2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）05--01

在全球范圍內(nèi)，每年有1500萬個(gè)早產(chǎn)兒，據(jù)估計(jì)約占所有分娩的11%，五歲以下兒童約有100萬死于早產(chǎn)[1]。來自動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，早產(chǎn)影響肺部發(fā)育，且過早暴露高氧會導(dǎo)致氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，從而導(dǎo)致肺功能異常，并可能對呼吸健康產(chǎn)生終生影響。早產(chǎn)兒呼吸機(jī)的使用，可能是支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病機(jī)制的一個(gè)促成因素[2]。肺泡表面活性物質(zhì)是由Ⅱ型肺泡細(xì)胞產(chǎn)生，肺泡表面活性物質(zhì)不足會直接影響肺泡表面活性池進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸障礙。文獻(xiàn)報(bào)道肺泡表面活性物質(zhì)在妊娠第29周至32周之間成熟，因而早產(chǎn)會中斷肺的發(fā)育，尤其是極早產(chǎn)兒[3]。早期暴露于宮外生活會影響新生兒支氣管肺部發(fā)育，胎齡（GA）<28周、28～32周及>32周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率分別為90%、30.5%、2.2%，持續(xù)正壓通氣（CPAP）使用時(shí)間>2周、腸外營養(yǎng)（PN）使用時(shí)間>30天、GA<28周為BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。雖然許多加速肺部發(fā)育和幫助提供充足氣體交換的策略使新生嬰兒受益，但最小和最早產(chǎn)的嬰兒仍處于發(fā)展為支氣管肺發(fā)育不良的最大風(fēng)險(xiǎn)之中。

1.支氣管肺發(fā)育不良

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一組異質(zhì)性的肺部疾病，通常與早產(chǎn)兒和肺表面活性物質(zhì)缺乏有關(guān)。BPD是由于早產(chǎn)肺損傷（如表面活性劑缺乏）、圍產(chǎn)期損傷（如感染）和嬰兒因氣壓傷或機(jī)械通氣引起的蝸殼損傷和補(bǔ)充氧氣引起的氧毒性之間復(fù)雜的相互作用。這些因素會導(dǎo)致嬰兒肺部的慢性炎癥，并反復(fù)出現(xiàn)肺損傷和修復(fù)循環(huán)，可能會損害發(fā)育中肺部的肺泡化和血管化[5]。目前新“BPD”的特征是，從早產(chǎn)開始，甚至在胎兒期，肺泡和血管形成中斷，并在新生兒期由于氧化、機(jī)械、感染和其他肺損傷而進(jìn)展[6]。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，胎齡與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，且早產(chǎn)兒出生后5分鐘Apgar≤7分、機(jī)械通氣≥7天，重度BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[7]。

1.1表面活性物質(zhì)

肺表面活性系統(tǒng)是出生前最后一個(gè)完善發(fā)育的系統(tǒng)之一，在妊娠29周到32周之間成熟[8]。含板層體的II型細(xì)胞出現(xiàn)在妊娠20至24周之間，而在妊娠后期（約30周），表面活性物質(zhì)開始分泌到氣道腔中[9]。由于表面活性劑缺乏引起的早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（RDS）通常是BPD的誘發(fā)因素。

1.2機(jī)械通氣

機(jī)械通氣（Mechanicai ventilation，MV）是早產(chǎn)兒呼吸支持的重要措施，發(fā)育不成熟的肺臟容易受到高濃度氧氣以及機(jī)械通氣的損害，為了保證早產(chǎn)兒的存活，有時(shí)必須使用一些可能會造成或加重早產(chǎn)兒BPD的醫(yī)療操作，高潮氣量和高氣道壓力通過直接損傷氣道和肺泡來破壞肺結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)生肺泡融合、肺氣腫、肺泡滲出等癥狀，并促進(jìn)炎癥因子的釋放，進(jìn)一步加重肺損傷，在持續(xù)高氧環(huán)境下，促炎癥因子、促纖維化因子以及凋亡因子的表達(dá)增加，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞損傷[10]。此外，MV可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，并刺激炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而損害早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)端氣道[11]。

另一項(xiàng)研究也表明在早產(chǎn)兒中，需要插管和機(jī)械通氣與呼吸機(jī)引起的肺損傷和隨后的支氣管肺發(fā)育不良有關(guān)，短時(shí)間的機(jī)械通氣即可誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子釋放，從而造成肺損傷[12]。早產(chǎn)兒出生后，因其氧療時(shí)間不斷增加，BPD早產(chǎn)兒外周血液中中性粒細(xì)胞數(shù)開始下降，這是導(dǎo)致早產(chǎn)兒容易繼發(fā)呼吸道感染可能的因素之一[13]。

2.早產(chǎn)對成年后肺部疾病的影響

出生時(shí)曾患有BPD的成年人患呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括呼吸和肺功能紊亂。成人BPD患者肺功能受損，主要表現(xiàn)為支氣管阻塞、高反應(yīng)性和彌散能力降低，其運(yùn)動(dòng)能力也會減弱[14]。肺動(dòng)脈高壓已成為支氣管肺發(fā)育不良（BPD）早產(chǎn)兒的一種威脅生命的疾病，它的發(fā)展與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，因?yàn)檠苌珊头闻萆擅芮邢嚓P(guān)。BPD相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（BPD-PH）一旦具有臨床意義，就很難控制，因?yàn)槠淇赡嫘圆?，并且?jīng)常伴有多種并發(fā)癥。BPD-PH背后的肺血管疾病過程是多種先天性和后天性因素的結(jié)果，新的證據(jù)表明，肺血管疾病從出生起就逐漸發(fā)展，在某些情況下，可能早于胎兒期[15]。

3.支氣管肺發(fā)育不良的防治

抗氧化治療的目的是減少ROS或OFRs產(chǎn)生以及蓄積，進(jìn)而減輕OS對早產(chǎn)兒肺部的損傷，最終使得BPD得以預(yù)防或治療[16]。機(jī)體的抗氧化能力越強(qiáng)越有利于減少氧化中間產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而減輕繼發(fā)炎癥反應(yīng)，因此抗氧化相關(guān)治療可能是有效預(yù)防或輔助治療早產(chǎn)兒BPD的重要手段之一。國內(nèi)大鼠實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道持續(xù)氧療明顯的提高了早產(chǎn)鼠的肺功能，并改善其肺組織的不良病理形態(tài)及肺功能[17]。早產(chǎn)兒極易發(fā)生肺損傷，早期持續(xù)鼻腔氣道正壓通氣（ENCPAP）是一種避免早產(chǎn)兒插管的有效方式，可以最大限度地減少肺損傷[18]。國內(nèi)研究報(bào)道肺表面活性物質(zhì)（PS）聯(lián)合雙水平持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）安全有效，能快速提高患兒的肺氧合功能，減輕肺泡相關(guān)炎癥以及氧化損傷，進(jìn)而縮短肺臟氧暴露時(shí)間，降低早產(chǎn)兒呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生概率[19]。

4.總結(jié)

在過去的幾十年里，早產(chǎn)率在呈現(xiàn)逐步上升的趨勢。輔助通氣治療幫助早產(chǎn)兒發(fā)育不成熟的肺得到足夠的氧合并促進(jìn)其發(fā)育，使地早產(chǎn)兒受益并提高其存活率。在治療早產(chǎn)兒肺通氣和換氣功能不足時(shí)，由于呼吸道長時(shí)間直接暴露在高氧環(huán)境中，且肺組織細(xì)胞又是氧化損傷的主要靶點(diǎn)，因此這些長期或早期暴露于高氧環(huán)境下的早產(chǎn)兒成為了BPD的高發(fā)人群。雖然早期疾病檢測對于預(yù)防慢性肺重塑和日后并發(fā)癥至關(guān)重要，但由于缺乏識別高危嬰兒的良好生物標(biāo)志物，且癥狀與肺動(dòng)脈高壓（PH）等其他疾病重疊，BPD往往難以診斷和預(yù)防[20]。由于目前缺乏對早產(chǎn)兒BPD的特效治療方法，因而預(yù)防BPD的有效措施可能是未來兒科領(lǐng)域的一個(gè)重要話題。

參考文獻(xiàn)：

[1] Walani SR. Global burden of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet. 2020;150（1）：31-33. doi：10.1002/ijgo.13195

[2] Carvalho CG， Silveira RC， Procianoy RS. Ventilator-induced lung injury in preterm infants. Rev Bras Ter Intensiva. 2013;25（4）：319-326. doi：10.5935/0103-507X.20130054

[3] Smith LJ， McKay KO， van Asperen PP， Selvadurai H， Fitzgerald DA. Normal development of the lung and premature birth. Paediatr Respir Rev. 2010;11（3）：135-142. doi：10.1016/j.prrv.2009.12.006

[4] 李俊峰. 早產(chǎn)極低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素分析探討[D].蘇州大學(xué)，2015.

[5] Hayes D Jr， Feola DJ， Murphy BS， Shook LA， Ballard HO. Pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Respiration. 2010;79（5）：425-436. doi：10.1159/000242497

[6] Hocq C， Vanhoutte L， Guilloteau A， et al. Early diagnosis and targeted approaches to pulmonary vascular disease in bronchopulmonary dysplasia [published online ahead of print， 2021 Mar 5]. Pediatr Res. 2021;10.1038/s41390-021-01413-w. doi：10.1038/s41390-021-01413-w

[7] 魯元元.極低、超低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的影響因素研究【D】.西安醫(yī)學(xué)院.2021

[8] Orgeig S， Daniels C， Sullivan L. Development of the Pulmonary Surfactant System.In： Harding R， Pinkerton K， Plopper C， editors.The Lung： Development， Aging and theEnviroment. 1st ed.， London： Elsevier Academic Press; 2004. p. 149–67.

[9] Bush A， Carlson K-H， Zach M. Growing Up with Lung Disease： The Lung in Transition to Adult Life.European Respiratory Monograph2002;7：1–24.

[10] YOU K，PARIKH P，KHANDALAVALA K，et al.Moderate hyperoxia induces senescence in developing human lung fibroblasts[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2019，317（5）：L525-L536.

[11] Melville JM， Moss TJ. The immune consequences of preterm birth. Front Neurosci. 2013;7：79.

[12] Carvalho CG， Silveira RC， Procianoy RS. Ventilator-induced lung injury in preterm infants. Rev Bras Ter Intensiva. 2013;25（4）：319-326. doi：10.5935/0103-507X.20130054

[13] 李興朝. 早產(chǎn)并支氣管肺發(fā)育不良患兒外周血相關(guān)免疫細(xì)胞的研究[D].湖北醫(yī)藥學(xué)院，2019.

[14] Vrijlandt EJ， Gerritsen J， Duiverman EJ. Bronchopulmonale dysplasie bij ex-prematuren die volwassen worden [Bronchopulmonary dysplasia in ex-prematures approaching adulthood]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151（44）：2445-2451.

[15] Hocq C， Vanhoutte L， Guilloteau A， et al. Early diagnosis and targeted approaches to pulmonary vascular disease in bronchopulmonary dysplasia [published online ahead of print， 2021 Mar 5]. Pediatr Res. 2021;10.1038/s41390-021-01413-w. doi：10.1038/s41390-021-01413-w

[16] 朱寧，劉恒，祝如愿，黃莉.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良抗氧化治療的研究進(jìn)展【J】.東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2021（05）：708-714

[17] 王娟梅. 低濃度給氧治療下間歇高氧或缺氧對早產(chǎn)大鼠肺發(fā)育的影響及Tempol的保護(hù)作用研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2019.

[18] Te Pas AB， Lopriore E， Engbers MJ， Walther FJ. Early respiratory management of respiratory distress syndrome in very preterm infants and bronchopulmonary dysplasia： a case-control study. PLoS One. 2007;2（2）：e192. Published 2007 Feb 7. doi：10.1371/journal.pone.0000192

[19] 文師俊，張運(yùn)歡，李程遠(yuǎn). PS聯(lián)合雙水平持續(xù)正壓通氣治療NRDS早產(chǎn)兒的臨床分析 [J]. 中華肺部疾病雜志. 2020 （06）

[20] Rivera L， Siddaiah R， Oji-Mmuo C， Silveyra GR， Silveyra P. Biomarkers for Bronchopulmonary Dysplasia in the Preterm Infant. Front Pediatr. 2016;4：33. Published 2016 Mar 31. doi：10.3389/fped.2016.00033