張朝輝 陳 玉 王家輝

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急診與重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003)

目前抗生素耐藥性(antibiotic resistance，AMR)是一個廣泛關(guān)注的問題，病原體通常在抗生素上市后不到10年就開始產(chǎn)生AMR[1]。而新的抗生素研發(fā)需要一定的周期，在這期間能選擇的抗生素種類有限，導(dǎo)致耐藥菌廣泛出現(xiàn)并在全球范圍內(nèi)迅速傳播[2]。多重耐藥菌(multidrug-resistant organisms，MDROs)主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[3]。近年來，MDROs感染在世界范圍內(nèi)不斷流行，已成為威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題[4]。

1 多重耐藥菌的流行病學(xué)

在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)的患者通常需要采用多種侵入性操作和醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行診治，例如導(dǎo)管置入及呼吸機(jī)。因此呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染、手術(shù)部位感染及胃腸道感染等在醫(yī)院獲得性感染(hospital-acquired infection，HAIS)中最為常見[5]。另一方面，ICU患者感染情況嚴(yán)重，抗生素用量大、種類多，使得MDROs感染的風(fēng)險增加。此外，醫(yī)院感染監(jiān)控是ICU病房管理的重難點，醫(yī)護(hù)人員的手衛(wèi)生遵守程度不一，也可能導(dǎo)致MDROs的傳播?？股啬退幝实纳仙粌H增加了ICU患者的死亡率，同時浪費了更多的醫(yī)療資源，且目前對MDROs感染尚無明確有效的治療方案[6-7]。據(jù)我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)調(diào)查研究顯示，患者離開ICU時MDROs的攜帶率為51.2%，其中23.7%的患者在ICU住院期間獲得，而36%的患者在入住ICU時就已攜帶MDROs。常見耐藥菌包括：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及不動桿菌屬等，其中大部分菌株都可快速出現(xiàn)耐藥及多重耐藥現(xiàn)象[5]。在這種流行病學(xué)背景下，預(yù)防感染顯得十分重要，有效的防控和治療方案迫在眉睫。

2 多重耐藥菌的產(chǎn)生和傳播

濫用抗生素是MDROs出現(xiàn)的主要原因之一，使用的藥物劑量不足或過高、抗菌藥物治療時間過長以及不合理的使用都可能導(dǎo)致MDROs的出現(xiàn)，包括在社區(qū)和療養(yǎng)院等醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)使用的抗菌藥物[7]。同時，耐藥菌在人與其生活環(huán)境間的傳播也越來越多，且傳播途徑多樣[7]。另一方面，病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制多樣，導(dǎo)致耐藥基因的種類和傳播速度增加，使耐藥菌的克隆數(shù)量持續(xù)疊加[8]。靶位點突變、膜外受體消除及水解酶產(chǎn)生等耐藥機(jī)制的改變進(jìn)一步促進(jìn)了MDROs的出現(xiàn)[9]。此外，定植是MDROs感染的公認(rèn)危險因素，有研究表明正常腸道菌群的改變會影響機(jī)體對MDROs定植的抵抗力[10]。而MDROs的發(fā)病率上升亦可增加抗生素治療和廣譜抗生素的消耗[8]，進(jìn)一步加重了AMR的發(fā)生。

醫(yī)院內(nèi)MDROs的傳播源主要包括MDROs感染者和攜帶者的生物性傳播源和由MDROs污染的醫(yī)療器械、設(shè)備和環(huán)境構(gòu)成的非生物性傳播源。MDROs傳播途徑多樣化，其中接觸傳播是MDROs院內(nèi)傳播最主要的途徑之一。醫(yī)院是患者和病原微生物聚集的場所，交叉感染往往是導(dǎo)致感染增加的重要原因，通常由醫(yī)護(hù)人員的雙手、受到污染的醫(yī)療器械以及醫(yī)院環(huán)境導(dǎo)致[11]。因此，防控措施的不足使得病原微生物在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)廣泛傳播、感染或定植，成為新的傳播源和儲存源。

3 多重耐藥菌的防控

MDROs的傳播導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費，并增加感染率和死亡率。可利用流行病學(xué)監(jiān)測結(jié)果，針對每種耐藥菌制定有效的防控方案，對MDROs應(yīng)采取從以生物體為中心向以人為中心轉(zhuǎn)換的防控措施[12]。研究表明，抗生素管理和預(yù)防感染措施協(xié)同作用可以最大限度地利用醫(yī)療資源，減少MDROs的出現(xiàn)[13]。建立國家MDROs監(jiān)控系統(tǒng)，頒布了抗生素使用相關(guān)政策，包括對抗生素的使用進(jìn)行分層以及限制藥物處方，可在抗生素用量顯著減少的同時不增加由感染造成的死亡率[12]。

3.1 抗生素管理

抗菌藥物的濫用會導(dǎo)致MDROs的出現(xiàn)和傳播。因此，合理使用抗生素、調(diào)整最佳治療方案以減少感染擴(kuò)散，對ICU患者的治療至關(guān)重要[9]。早期篩查MDROs感染或定植的患者，適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗菌治療是醫(yī)務(wù)工作者面臨的主要挑戰(zhàn)。研究表明對血液動力學(xué)穩(wěn)定的疑似細(xì)菌感染患者，適度延遲使用抗菌藥物并不會導(dǎo)致死亡率的顯著增加[9,14]。對于嚴(yán)重感染和感染性休克的重癥患者，早期及適當(dāng)?shù)目股刂委熡葹橹匾?，治療延遲可導(dǎo)致死亡率升高[9,15]。對免疫功能低下且血液動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，應(yīng)早期使用廣譜抗生素并推遲其他抗菌藥物管理策略[9]。研究顯示，抗生素的有效管理可提高醫(yī)務(wù)人員對政策的依從性，縮短抗生素治療持續(xù)時間，減少住院相關(guān)費用[16]。此外，限制用藥處方和藥物監(jiān)測也是抗生素管理的重要組成部分[17]。

3.2 篩查與隔離

篩查高危患者、檢測MDROs攜帶者是MDROs防控的重要環(huán)節(jié)。篩查與隔離措施主要通過減少交叉?zhèn)鞑斫档透腥韭?。正在研發(fā)的臨床快速微生物檢測方法可以幫助醫(yī)務(wù)人員在短時間內(nèi)得到檢測結(jié)果，有助于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和血流感染的治療[18]。Coppere等[19]研究建議增加對高危人群在入院及住院期間的篩查，并根據(jù)危險因素實施針對性的隔離措施。研究指出多種措施被同時用于MDROs的防控是有效的[20]。另一方面，臨床中使用的拭子材料、儀器設(shè)備、技術(shù)差別、篩查頻率等都有可能影響檢出率，導(dǎo)致篩查難以標(biāo)準(zhǔn)化，部分篩查項目檢出率低而成本較高，使篩查的成本效益比率受到質(zhì)疑[17,21]。然而，盡管主動篩查的成本較高，但其對于陽性患者的早期治療、防止定植患者進(jìn)一步感染、減少MDROs攜帶者交叉?zhèn)鞑サ人@得的收益對臨床工作而言是不容忽視的[22]。

為了達(dá)到最佳治療效果，不僅要對已明確感染或定植的患者，還應(yīng)對疑似患者及高危人群實施隔離措施[17]?；颊吒綦x期間需定期監(jiān)測MDROs感染情況，關(guān)注生命體征、相關(guān)指標(biāo)、病原學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，選擇適當(dāng)?shù)乃蜋z時間，連續(xù)3個標(biāo)本(每次間隔>24 h)均未培養(yǎng)出MDROs可解除隔離。積極篩查和隔離不僅有助于了解MDROs感染和定植情況，還可通過早期消毒隔離的措施而降低感染率，對制定合理使用抗生素的最佳治療方案具有指導(dǎo)意義[23]。

3.3 手衛(wèi)生

對于住院患者，醫(yī)護(hù)人員的雙手是MDROs傳播的重要媒介[24]。研究表明，減少醫(yī)務(wù)人員與患者的直接或間接接觸、良好的手衛(wèi)生習(xí)慣是減少傳播風(fēng)險的重要途徑[25]。當(dāng)抗生素管理與感染控制措施聯(lián)合實施時，MDROs感染的發(fā)生率可降低70%，其中手衛(wèi)生在所有感染控制措施中效果最為顯著[26]。

3.4 環(huán)境清潔

醫(yī)院環(huán)境的清潔對MDROs感染的防控也十分重要[27]。加強(qiáng)對病房及周圍環(huán)境的終末消毒可有效降低下一位住院患者因耐萬古霉素腸球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起感染的風(fēng)險[28]。在ICU病房，生命體征不穩(wěn)定的患者，通常伴有嚴(yán)重的合并癥，需使用大劑量的血管活性藥物、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及抗菌藥物，中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、鼻胃管等導(dǎo)管留置時間較長，這一系列因素均可增加感染發(fā)生的風(fēng)險。另外，危重患者護(hù)理的特殊性使得ICU病房的管理更加復(fù)雜，患者獲得HAIS的風(fēng)險較普通病房更高[29]。因此，醫(yī)院環(huán)境嚴(yán)格消毒是防止感染擴(kuò)散的重要手段[17]。

4 多重耐藥菌的治療

危重癥患者往往病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速，三種導(dǎo)管類型的管理是預(yù)防和控制HAIS及MDROs的核心部分。其中，使用呼吸機(jī)輔助通氣的患者往往處于昏迷或鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)，咳嗽反射減弱，免疫力低下，病原體更容易到達(dá)下呼吸道并誘發(fā)感染[30]。因此，下呼吸道感染最為常見，其次為血流感染和手術(shù)部位的感染[31]。在MDROs治療過程中，應(yīng)根據(jù)患者的病情嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征，合理使用抗菌藥物。盡早明確感染源，與當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)相結(jié)合，縮小目標(biāo)范圍，實施經(jīng)驗性和目標(biāo)性治療，根據(jù)患者的治療反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物種類、劑量、給藥間隔、途徑以及療程，減少或避免無指征用藥。

對于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，應(yīng)盡可能避免使用高流量吸氧和無創(chuàng)機(jī)械通氣，動員患者自主呼吸，預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生。對于高度懷疑中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染時，應(yīng)結(jié)合新導(dǎo)管插入的難易程度選擇拔除或更換導(dǎo)管。對于導(dǎo)尿管相關(guān)的尿路感染，應(yīng)避免不必要的導(dǎo)尿，保持密閉的引流系統(tǒng)，盡早拔除導(dǎo)尿管。對于免疫力低下、長期使用激素及廣譜抗生素的患者，抗生素應(yīng)用在產(chǎn)生細(xì)菌耐藥的同時，易引起體內(nèi)正常菌群的平衡失調(diào)，誘發(fā)真菌感染[32]。研究發(fā)現(xiàn)，真菌可以為細(xì)菌提供保護(hù)作用，并提供某種有利的生長介質(zhì)，促進(jìn)細(xì)菌的傳播并增強(qiáng)毒力[33]。早期積極有效治療原發(fā)病是降低MDROs合并真菌感染的基礎(chǔ)，合理規(guī)范使用抗菌藥物的同時，需謹(jǐn)慎使用激素，及時有效的抗細(xì)菌及抗真菌治療是降低死亡率的關(guān)鍵[32]。增強(qiáng)機(jī)體免疫力，加強(qiáng)支持療法也是重要的治療措施。早期腸內(nèi)營養(yǎng)可提高M(jìn)DROs感染重癥患者的臨床治療效果，改善機(jī)體負(fù)氮平衡，減少組織細(xì)胞損傷，改善胃腸黏膜的防御功能[34]。此外，適當(dāng)?shù)目祻?fù)治療也是控制MDROs感染的有效措施之一。吞咽功能鍛煉、肺康復(fù)、盆底肌功能訓(xùn)練以及針灸治療等均可促進(jìn)患者機(jī)體功能恢復(fù)，防止MDROs感染的進(jìn)一步發(fā)展[35]。

5 總結(jié)

抗菌藥物在臨床發(fā)揮了重要作用，但日益突出的AMR問題給抗感染治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，MDROs在全球的流行不斷增加，保障患者的安全已成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的問題。早期監(jiān)測培養(yǎng)和及時篩查隔離，盡早識別MDROs攜帶者并對疑似MDROs病例進(jìn)行預(yù)防性隔離，合理、謹(jǐn)慎地使用抗菌藥物，強(qiáng)化醫(yī)院抗菌藥物管理及基礎(chǔ)防控措施對MDROs感染的防控至關(guān)重要。