馮鈺容，武忠

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

無(wú)論男性或者女性，非同一天內(nèi)2次血尿酸(serum uric acid，SUA)水平超過(guò)420 μmol/L即可稱(chēng)之為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)[1]。HUA多由嘌呤代謝紊亂引發(fā)，與患者的遺傳因素、性別、年齡及生活飲食方式密切相關(guān)，而嘌呤部分來(lái)源于外源性攝入，比如頻繁食用高嘌呤食物如海鮮、啤酒、動(dòng)物內(nèi)臟、豆類(lèi)等，還有相當(dāng)一部分來(lái)源于某些相關(guān)疾病引起的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解，如血液疾病、惡性腫瘤等[2]。無(wú)癥狀高尿酸血癥起病較為隱匿，雖然在我國(guó)的發(fā)病率逐年走高并且日益年輕化，但是其就診率相對(duì)較低。很大一部分患者確診之后也未予以足夠的重視，未能及時(shí)管理和控制SUA，甚至直到引發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作才有所警覺(jué)。根據(jù)2015年Meta數(shù)據(jù)剖示，我國(guó)HUA的總體患病率為13.30%，目前我國(guó)約有1.8億HUA患者。很多研究都揭示了本病的隱性危害極大，HUA也被證實(shí)是心血管疾病及腎臟疾病發(fā)生進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。因而多項(xiàng)研究把臨床頻見(jiàn)的合并癥歸因于HUA，包括缺血性卒中、心力衰竭、高血壓、胰島素抵抗、冠心病以及腎臟疾病等[4]，比如劉凌等[5]通過(guò)對(duì)血尿酸水平與原發(fā)性高血壓關(guān)系的Meta分析得出尿酸增高是原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素，另外，相關(guān)研究表明HUA可增加高血壓患者總死亡及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究表明尿酸具有潛在的致癌作用，與惡性腫瘤的發(fā)病及進(jìn)展有一定關(guān)系，血尿酸所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了相對(duì)適宜的微環(huán)境[6]。

HUA已逐漸成為危害人類(lèi)健康的又一緊要因素，故針對(duì)這類(lèi)患者的血尿酸管理具有重要意義。如何有效且安全地控制和維持SUA水平對(duì)于防止高尿酸血癥進(jìn)展為痛風(fēng)及引發(fā)其它嚴(yán)重合并癥是臨床中的重難點(diǎn)。對(duì)于HUA，臨床上多采用口服藥來(lái)維持SUA水平，常用的藥物可分為排尿酸藥、抑制尿酸生成藥以及促進(jìn)尿酸分解藥物。排尿酸藥中較為常用的是丙磺舒、苯溴馬隆，其不良反應(yīng)主要是可能引起尿酸鹽晶體在尿路中沉積，從而引發(fā)腎絞痛以及腎損害，另外，苯溴馬隆還具有潛在肝毒性。抑制尿酸生成藥中以別嘌醇較為常用，該藥作為無(wú)癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥，療效顯著，但是中國(guó)人群在服用過(guò)程中可能有發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生超敏反應(yīng)，致死率高達(dá)30.00%，并且長(zhǎng)期使用別嘌醇會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激，引發(fā)肝功能異常，并對(duì)血液系統(tǒng)產(chǎn)生損害，可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。促進(jìn)尿酸分解藥物中較為常用的是尿酸酶類(lèi)藥物。這類(lèi)藥物不僅價(jià)格昂貴，還有引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，一般用于難治性痛風(fēng)患者。

總的來(lái)說(shuō)，上述這些藥物臨床治療效果較佳，都可以明顯降低SUA的水平；但同時(shí)副作用也較多，如若長(zhǎng)期持續(xù)性服用，部分降尿酸藥物會(huì)對(duì)肝腎功能、胃腸道、皮膚等產(chǎn)生不良反應(yīng)，用藥安全難以保障。一旦停藥，血尿酸水平又會(huì)反復(fù)升高，致使患者的依從性降低，難以堅(jiān)持治療。近年來(lái)，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療HUA取得了良好的進(jìn)展，關(guān)于中醫(yī)藥和中醫(yī)外治療法治療HUA的實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察逐步增多，為后續(xù)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療本病提供理論支撐和科學(xué)依據(jù)。

1 歷代醫(yī)家對(duì)HUA的認(rèn)知

古代文獻(xiàn)中對(duì)于無(wú)癥狀HUA并沒(méi)有相應(yīng)病名，也無(wú)明確的記載。當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶沉積而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)，可將其歸類(lèi)為“瘍證、痛風(fēng)、白虎歷節(jié)”等范疇論治。現(xiàn)代醫(yī)家仝小林則表明SUA升高多由于膳食方式不平衡，過(guò)食肥甘厚膩，中滿氣血運(yùn)行受阻，積聚成濁邪，進(jìn)一步流注關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，不通則痛進(jìn)而發(fā)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，將HUA歸為“膏濁病”[7]范疇，其致病特點(diǎn)與人們常說(shuō)的“三高”相類(lèi)似。究其病因，仝小林認(rèn)為本病與代謝異常相關(guān)，所以也將HUA等同于古代的“尿酸濁”。朱良春[8]則認(rèn)為現(xiàn)代人的飲食習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝障礙，日久停結(jié)成瘀，將HUA 歸屬為“濁瘀痹”。

2 歷代醫(yī)家對(duì)HUA病因病機(jī)的闡述

中醫(yī)各家對(duì)HUA的辨證不盡相同。朱良春[9]概括本病的病機(jī)為“濕濁瘀滯”，提出HUA的根源在于飲食不節(jié)，而致脾胃功能失常，氣化不利，水液代謝障礙，停聚成濕濁，與氣血相搏結(jié)而成為濁瘀。李明權(quán)[10]則認(rèn)可朱良春的觀點(diǎn)，認(rèn)為HUA初期以邪實(shí)為主，然而疾病后期，日漸耗傷陰血，最終累及肝腎、脾胃受損，故李明權(quán)強(qiáng)調(diào)治療本病時(shí)宜重視補(bǔ)虛。倪青等[11]認(rèn)為脾腎不足、濕熱內(nèi)生是本病的發(fā)病機(jī)制，脾臟運(yùn)化失常，致使水液停滯，從而生濕生濁；腎主水，主管水液代謝，參與津液代謝的臟腑須依賴于腎氣、腎陰腎陽(yáng)的調(diào)控；脾腎不足從而導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，日久積而化熱。黃春林[12]將HUA歸責(zé)于脾、腎、肝功能受損。孫維峰認(rèn)為[13]，HUA的致病因素不外乎“濕濁痰濕”，認(rèn)為本病是“痰、瘀”作祟的結(jié)果。目前臨床上將HUA通常分為脾腎陽(yáng)虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血內(nèi)阻、痰濕阻滯、肝腎陰虧等證型。在治療上以清熱利濕法、祛瘀泄?jié)岱?、健脾補(bǔ)腎法、滋補(bǔ)肝腎法為基本治則?？傊静〉脑\治應(yīng)當(dāng)注重調(diào)節(jié)脾腎兩臟的臟腑功能，同時(shí)注意祛除濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物，以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

3 中醫(yī)治療的研究現(xiàn)狀

3.1單味藥治療 研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物[14]和葛根提取物[15]都可以影響肝臟黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)的活性，從而抑制SUA合成。薛雪梅等[16]發(fā)現(xiàn)高良姜總黃酮可抑制尿酸的生成，進(jìn)而降低HUA小鼠的血清尿酸，可作為防治HUA的潛在藥物。秦皮活性成分香豆素類(lèi)化合物具有促進(jìn)尿酸排泄的效用，被視為降低SUA水平的有效成分[17]。近年來(lái)“腸道菌群”成為了醫(yī)學(xué)上的熱點(diǎn)，通過(guò)中藥調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)防治疾病的研究日益增多。有研究表明HUA的腸道觸發(fā)因素可能在于菌群。研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，菊苣提取物能下調(diào)HUA大鼠小腸濃度型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體(CNT2) mRNA和蛋白相對(duì)表達(dá)水平，抑制腸道中嘌呤的吸收，并影響嘌呤代謝酶的活性。李醒等[20]采用果糖聯(lián)合氧嗪酸鉀造模HUA大鼠，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)桑黃乙醇提取物能顯著降低大鼠的SUA，其機(jī)制可能與抑制XOD和腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)的活性，增加腸道乳桿菌屬的比例有關(guān)。一些研究致力于使用中醫(yī)藥來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，通過(guò)改善菌群來(lái)達(dá)到防治HUA的目的，為臨床治療本病提供了新角度和新思路。

3.2中藥方劑治療 項(xiàng)婷等[21]將102例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各51例，前者予以中藥尿酸方(國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)：ZL 2007 1 0030097.0)；后者予以別嘌醇，均治療3個(gè)月后停藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后的SUA水平較治療前均明顯降低，然而監(jiān)測(cè)停藥后30 d的發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的SUA水平明顯高于觀察組。WU Y S等[22]發(fā)現(xiàn)矢志方不僅可通過(guò)上調(diào)HUA大鼠rOAT1和rOAT3蛋白和基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)SUA的排泄，還可以改善HUA大鼠的腎損傷。陳芝燕[23]認(rèn)為本病的致病因素在于“痰濁”，故選取痰濁阻滯型HUA患者入組，結(jié)果證明在療程前期，苯溴馬隆維持SUA水平的效果優(yōu)于加味五苓散；然而在病程后期加味五苓散的優(yōu)勢(shì)得以顯現(xiàn)，不僅降低SUA的效果優(yōu)于西藥，停藥后的復(fù)發(fā)率低于苯溴馬隆。同時(shí)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)本方能明顯降低痰濁阻滯型HUA患者的血糖、血脂以及同型半胱氨酸的數(shù)值，降低了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，現(xiàn)代藥理研究[24-26]證實(shí)五苓散既可以通過(guò)抑制ADA和XOD的活性而抑制尿酸生成，又可以通過(guò)下調(diào)mURAT1和mGLUT9以促進(jìn)尿酸排泄，同時(shí)對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。王海金等[27]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)五苓散加減治療HUA及痛風(fēng)臨床療效優(yōu)于降尿酸藥物，安全性也優(yōu)于西藥。

3.3中藥復(fù)方顆粒治療 張媛等[28]應(yīng)用徐紅教授的驗(yàn)方復(fù)方芪苓配方顆粒給HUA大鼠連續(xù)灌胃14 d，結(jié)果表明復(fù)方芪苓配方顆粒不僅能顯著降低HUA大鼠的SUA，還可以降低大鼠的血肌酐、尿素氮、總膽固醇等水平，證實(shí)了本方可以改善HUA大鼠的腎功能，還可以調(diào)節(jié)其血脂代謝。師曉毅等[29]采取間隔給予造模劑的方法以減少造模過(guò)程中對(duì)大鼠的腎損傷，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方土茯苓顆粒能降低HUA痰濕證患者的SUA水平，并且呈一定的量效關(guān)系。相較于非布司他，復(fù)方土茯苓顆粒在降低SUA的同時(shí)，還可以改善肝功能和血脂，其機(jī)制可能與抑制HUA大鼠mURAT1蛋白的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。

3.4中醫(yī)外治法 劉旭峰[30]予以HUA大鼠模型針刺療法，腎俞組針刺“腎俞”“太溪”，每日1次，肝俞組針刺“肝俞”“太沖”。治療結(jié)束后，選取大鼠的腎臟病理切片結(jié)合血肌酐水平的變化來(lái)判定各個(gè)組別的腎臟受損程度，結(jié)果表明通過(guò)針刺“腎俞”—“太溪”穴可以抑制了大鼠腎臟URAT1的表達(dá)，并增加腎臟OAT1的表達(dá)，最終達(dá)到降低SUA水平的作用，同時(shí)可減輕HUA對(duì)腎臟的損害，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。朱娟[31]則運(yùn)用糖腎灌腸方保留灌腸，發(fā)現(xiàn)糖腎灌腸方不僅可以有效降低SUA，還可以降低空腹血糖，減少微量蛋白尿。區(qū)潔新等[32]采用穴位貼敷法與別嘌醇做對(duì)比，選用自擬解毒散作為貼敷藥物，選取患者雙側(cè)肺俞、心俞、脾俞、腎俞等背俞穴進(jìn)行貼敷治療，對(duì)照組予以口服別嘌醇，結(jié)果顯示穴位貼敷組SUA水平低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率也更低。譚麗[33]采用腺嘌呤結(jié)合鹽酸乙胺丁醇灌胃造模HUA大鼠，選取委中穴、足三里及豐隆穴附近的血絡(luò)進(jìn)行刺絡(luò)瀉血，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在上述部位刺絡(luò)泄血可有效抑制以腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少SUA合成，同時(shí)可以改善肝腎功能損傷。林廣鋒等[34]將116例濕熱體質(zhì)的HUA患者分為治療組和對(duì)照組，兩組均進(jìn)行飲食控制及運(yùn)動(dòng)療法。治療組再采用火罐法聯(lián)合耳穴貼壓治療，先沿著督脈、膀胱經(jīng)進(jìn)行走罐，然后在后背部排罐留罐 5～8 min；另外耳穴取脾、胃、大腸、三焦、內(nèi)分泌、神門(mén)等穴位。結(jié)果表明治療組總有效率為78.33%，顯著高于對(duì)照組。此外，當(dāng)HUA引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，針灸療法、刺絡(luò)放血拔罐術(shù)、中藥熏洗等均可有效緩解臨床癥狀，減輕患者疼痛。

4 問(wèn)題與不足

對(duì)于臨床觀察試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，問(wèn)題與不足分為以下三點(diǎn)：首先，由于總療程時(shí)間、地域、患者依從性等客觀因素，治療和觀察周期相對(duì)較短，由于缺少長(zhǎng)期隨訪，故其遠(yuǎn)期療效尚未明確，并且患者樣本量相對(duì)較小，患者大多來(lái)自同一地區(qū)，對(duì)研究結(jié)果可能有一定的影響；其次，中醫(yī)癥狀的記錄來(lái)自于患者的主觀性描述，客觀性不足，積分?jǐn)?shù)據(jù)可能存在偏倚；最后，很多研究主要以臨床觀察為主，缺乏對(duì)相關(guān)藥理作用機(jī)制以及血尿酸降低相關(guān)機(jī)制的探索。以上三點(diǎn)是制約中醫(yī)藥和中醫(yī)外治療法治療HUA在臨床上廣泛推進(jìn)使用的主要原因，因而加緊中醫(yī)藥和中醫(yī)外治療法對(duì)HUA的系統(tǒng)化研究至關(guān)重要。 對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，也存在些許不足之處。首先是模型制備方面，由于時(shí)間和經(jīng)費(fèi)有限的緣故，在建立HUA動(dòng)物模型時(shí)，大部分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是單一化造模。然而實(shí)際臨床中患者的病因較為繁雜，并不能一概而論，與人體的尿酸代謝機(jī)制始終存在著不可忽視的差異。實(shí)驗(yàn)中可能存在操作不當(dāng)造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部分死亡，以及實(shí)驗(yàn)樣本量相對(duì)較少，可能會(huì)出現(xiàn)所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分的問(wèn)題。總的來(lái)說(shuō)，在今后的研究當(dāng)中可適當(dāng)開(kāi)展大樣本、長(zhǎng)周期、多區(qū)域的聯(lián)合研究，進(jìn)一步完善中醫(yī)癥狀記錄過(guò)程，同時(shí)應(yīng)當(dāng)重視相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以此探究中醫(yī)藥及中醫(yī)外治療法降低SUA的作用機(jī)制，以期得出更為精準(zhǔn)的研究結(jié)果，為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療HUA提供更加堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

5 展望

HUA患者前期無(wú)明顯癥狀及不適，因此不易被重視，但相關(guān)研究表明[35]HUA是多種代謝性疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，比如說(shuō)高血壓、高脂血癥以及糖尿病，因此高尿酸血癥的早期干預(yù)和控制具有重要意義，充分體現(xiàn)了祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“治未病”思想。目前有大量研究證實(shí)越來(lái)越多的中藥提取物可以通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)降低SUA水平，可將其作為臨床中防治HUA的潛在性藥物。此外，關(guān)于中醫(yī)方劑治療HUA的臨床療效觀察也逐漸增多，以治病求本為指導(dǎo)思想，兼顧患者的體質(zhì)，根據(jù)證型來(lái)確立治則治法和處方遣藥，并結(jié)合了現(xiàn)代藥理研究，從而降低SUA，實(shí)現(xiàn)對(duì)HUA患者的整體化診療。此外，值得一提的是中醫(yī)外治法也得到了越來(lái)越多的醫(yī)家重視，用數(shù)據(jù)說(shuō)明了中醫(yī)外治法治療該病不僅療效確切可靠，相對(duì)于內(nèi)服藥物，外治法還有更加簡(jiǎn)單便廉、副作用少、成本低的優(yōu)點(diǎn)。且由于西藥的副作用和不良反應(yīng)等因素，或許在不久的將來(lái)，中醫(yī)藥新藥和中醫(yī)外治療法在臨床上廣泛開(kāi)發(fā)并推進(jìn)使用將會(huì)是大勢(shì)所趨。