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        二維核磁共振技術(shù)解析鹽酸帕羅西汀

        2022-04-07 08:50:04毛偵軍
        分析測試技術(shù)與儀器 2022年1期

        毛偵軍

        (浙江大學 化學系,浙江 杭州 310058)

        鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride,PXH),化學名7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R, 2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸水合物,可用于治療抑郁癥,由葛蘭素史克公司開發(fā)并于1991年上市的抗抑郁藥物[1].PXH是一種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥,具有高度的選擇性5-HT再攝取阻滯作用,其抗抑郁作用強度與三環(huán)類抗抑郁藥相似,而副作用較三環(huán)類抗抑郁藥明顯較小,屬于第三代抗抑郁藥物[2],其結(jié)構(gòu)式如圖1所示.

        圖1 鹽酸帕羅西汀的結(jié)構(gòu)式及碳原子標記順序

        核磁共振是測定有機物分子結(jié)構(gòu)最有用工具之一[3-7].截止目前,關(guān)于鹽酸帕羅西汀的制備和藥理學研究有較多文獻報道[8-11].但是文獻未對目標化合物進行全面的波譜學研究,該化合物詳細的核磁結(jié)構(gòu)解析未曾報道.本文利用武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司開發(fā)的400 M高分辨核磁共振波譜儀,對鹽酸帕羅西汀的核磁氫譜(1H-NMR)、核磁碳譜(13C-NMR、DEPT 135°)、二維核磁相關(guān)譜(1H-1HCOSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC)進行核磁共振波譜研究,并對其碳氫進行了歸屬解析,這將對鹽酸帕羅西汀分子和有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證提供有力支持和科學依據(jù).

        1 試驗部分

        1.1 儀器與試劑

        WNMR-I 400 MHz核磁共振儀(武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司),鹽酸帕羅西汀原料藥(某藥業(yè)股份有限公司提供),氘代二甲亞砜(DMSO-d6, 99.8%, 薩恩化學技術(shù)有限公司).

        1.2 試驗方法

        1H-NMR、13C-NMR、DEPT 135°、1H-1H COSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC均在武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司的400 MHz核磁共振波譜儀上測定.1H-NMR的觀測頻率為400 MHz,13C-NMR的觀測頻率為101 MHz.核磁共振試驗采用5 mm直徑核磁管,一維、二維核磁共振試驗均在控溫下進行.

        2 結(jié)果與討論

        2.1 1H-NMR譜和1H-1HCOSY譜

        1H-NMR譜如圖2所示,顯示分子中共有16組質(zhì)子信號,共21個質(zhì)子,對應(yīng)化合物的21個質(zhì)子,其中δ2.51的質(zhì)子信號為溶劑DMSO的信號.

        圖2 鹽酸帕羅西汀的核磁共振氫譜

        1H-1HCOSY譜如圖3所示,顯示δ1.84, 2.10的質(zhì)子與δ2.83的質(zhì)子有耦合關(guān)系,δ1.84, 2.10的質(zhì)子與δ2.88, 3.47的質(zhì)子有耦合關(guān)系,δ2.53的質(zhì)子與δ2.83和δ2.94, 3.34的質(zhì)子有耦合關(guān)系,δ3.50, 3.58的質(zhì)子與δ2.53的質(zhì)子有耦合關(guān)系,δ6.18的質(zhì)子與δ6.48和δ6.73的質(zhì)子有耦合關(guān)系,δ7.15的質(zhì)子與δ7.24的質(zhì)子有耦合關(guān)系,因此可知上述質(zhì)子分別處于相鄰位置.

        圖3 鹽酸帕羅西汀的氫-氫相關(guān)譜

        2.2 13C-NMR譜和 DEPT 135°譜

        13C-NMR如圖4所示,顯示出樣品分子有17組C信號,部分同性碳在同一位置出峰,分子中共含19個碳,對應(yīng)化合物19個碳原子.DEPT 135°譜如圖5,顯示出5組仲碳,7組叔碳或伯碳,其余7組為季碳.

        2.3 綜合解析

        首先,將鹽酸帕羅西汀結(jié)構(gòu)式中碳原子標記如圖1.1H-1HCOSY譜中顯示,δ5.92的仲碳質(zhì)子與其它質(zhì)子無耦合關(guān)系,結(jié)合化學位移,確定δ5.92的仲碳質(zhì)子為H-7.結(jié)合HSQC譜(如圖6所示),可知C7對應(yīng)δ101.49.HMBC譜(如圖7所示),顯示季碳δ141.82, 148.32與H-7質(zhì)子有遠程相關(guān),由此判斷該季碳為C1, 2.

        圖6 鹽酸帕羅西汀的HSQC譜

        圖7 鹽酸帕羅西汀的HMBC譜

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ3.50, 3.58的仲碳質(zhì)子與δ2.53的叔碳質(zhì)子有耦合關(guān)系,結(jié)合化學位移,確定δ3.50, 3.58的仲碳質(zhì)子為H-8,δ2.53的叔碳質(zhì)子為H-9.結(jié)合HSQC譜,可知C8和C9分別對應(yīng)δ43.82和δ38.75.HMBC譜顯示季碳δ154.13與H-8的質(zhì)子有遠程相關(guān),由此判斷該季碳為C4.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ2.53的叔碳質(zhì)子與δ2.83的叔碳質(zhì)子有耦合關(guān)系,確定δ2.83的叔碳質(zhì)子為H-10.結(jié)合HSQC譜,可知C10對應(yīng)δ41.25.HMBC譜顯示季碳δ139.25與H-10的質(zhì)子有遠程相關(guān),由此判斷該季碳為C14.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ1.84, 2.10的仲碳質(zhì)子與δ2.83的叔碳質(zhì)子有耦合關(guān)系,則δ1.84, 2.10的仲碳質(zhì)子為H-11.結(jié)合HSQC譜,可知C11對應(yīng)δ30.28.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ1.84, 2.10的仲碳質(zhì)子與δ2.88, 3.47的仲碳質(zhì)子有耦合關(guān)系,則δ2.88, 3.47的仲碳質(zhì)子為H-12.結(jié)合HSQC譜,可知C12對應(yīng)δ46.13.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ2.53的叔碳質(zhì)子與δ2.94, 3.34的仲碳質(zhì)子有耦合關(guān)系,則δ2.94, 3.34的仲碳質(zhì)子為H-13.結(jié)合HSQC譜,可知C13對應(yīng)δ68.45.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ6.18的質(zhì)子與δ6.48和δ6.73的質(zhì)子有耦合關(guān)系,結(jié)合化學環(huán)境,由此判斷δ6.18的質(zhì)子為H-5.結(jié)合HSQC譜,可知C5對應(yīng)δ106.11.HMBC譜顯示叔碳C5與δ6.48的質(zhì)子有遠程相關(guān),由此判斷該質(zhì)子為H-3,則δ6.73的質(zhì)子為H-6.結(jié)合HSQC譜,可知C3和C6對應(yīng)δ98.31和δ108.42.

        1H-1HCOSY譜中顯示,δ7.15的質(zhì)子與δ7.24的質(zhì)子有耦合關(guān)系,兩組質(zhì)子各含兩個質(zhì)子,HMBC譜顯示季碳C14與δ7.15的質(zhì)子有遠程相關(guān),由此判斷δ7.15的質(zhì)子為H-16, 18,則δ7.24的質(zhì)子為H-15, 19.結(jié)合HSQC譜,可知C16,18對應(yīng)δ115.83, 116.04,C15,19對應(yīng)δ129.47, 129.54.

        結(jié)合上述分析,將剩下的季碳δ161.48歸屬為C17,剩下的質(zhì)子δ9.49歸屬為NH的質(zhì)子.至此,對鹽酸帕羅西汀分子中的碳氫進行了全部歸屬.其結(jié)果如表1、2所列.

        表1 鹽酸帕羅西汀的1H-NMR及1H-1H COSY數(shù)據(jù)

        表2 鹽酸帕羅西汀的 13C-NMR、DEPT 135o、HSQC、HMBC數(shù)據(jù)

        3 結(jié)論

        運用一維和二維核磁共振技術(shù),對鹽酸帕羅西汀分子中21個氫原子和19個碳原子進行了合理的歸屬,這對于鹽酸帕羅西汀原料藥的進一步開發(fā)應(yīng)用以及合成過程中有關(guān)物質(zhì)的鑒定具有重要意義.

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