黃偉 彭博 丁趁趁 劉霖

糖尿病心肌病是以心肌細(xì)胞凋亡、心肌間質(zhì)纖維化及炎癥反應(yīng)為主要病理特征的心肌病變，患者長期心肌代謝紊亂，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引起左室舒張功能不全或收縮功能不全[1]。糖尿病心肌病早期無特異性臨床表現(xiàn)，發(fā)病隱匿且進(jìn)展緩慢，大部分患者就診時(shí)已呈現(xiàn)出心功能不全的癥狀。目前臨床以對癥治療為主[2]，中醫(yī)學(xué)在糖尿病心肌病治療上具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療本病在多個(gè)方面體現(xiàn)出了優(yōu)勢[3]，中醫(yī)治療本病以養(yǎng)陰益氣、活血祛瘀為主要原則[4]。本文對56例糖尿病心肌病心功能不全患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用滋陰補(bǔ)氣活血法治療，探討該治法對患者心功能的影響。結(jié)果總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年2月至2020年8月在上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科就診的114例糖尿病心肌病心功能不全患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組與對照組。治療組57例，脫落1例，剩余56例，其中女性23例，男性33例；年齡44～78歲，平均(54.83±8.12)歲；病程5～18年，平均(13.72±2.80)年；心功能不全等級(jí)分為1級(jí)24例、2級(jí)32例。對照組57例，脫落1例，剩余56例，其中女性21例，男性35例；年齡46～77歲，平均(54.12±8.59)歲；病程5～17年，平均(13.10±2.38)年；心功能不全等級(jí)分為1級(jí)27例、2級(jí)29例。兩組患者的一般資料相比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本研究符合上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)符合心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)心功能不全分級(jí)為1～2級(jí)；(4)符合氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，包括心悸、氣短、胸悶、氣短、倦怠乏力、口干欲飲、舌淡苔白、脈細(xì)數(shù)；(5)患者自愿參與本研究，簽訂知情同意書；(6)生命體征平穩(wěn)；(7)近1個(gè)月血糖控制在正常范圍內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)肝、肺、腎等臟器功能不全者；(2)嚴(yán)重高血壓、擴(kuò)張性心臟病、瓣膜型心臟病、心力衰竭等其他心臟病變；(3)對本研究選用的藥物過敏；(4)伴有其他急、慢性感染病變；(5)伴有周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病等其他糖尿病并發(fā)癥；(6)近1月內(nèi)接受抗凝、調(diào)脂、免疫抑制劑等相關(guān)治療。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)失訪者；(2)各種原因主動(dòng)退出者；(3)病情惡化，需改變治療方案。

1.5 治療方法

對照組：全部患者給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括口服地高辛片(賽諾菲杭州制藥有限公司，規(guī)格：0.25 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20180119，20190520，20200117)，每日1次，每次0.125 mg；口服螺內(nèi)酯片(上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：20 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20171209，20190703，20200118)，每日1次，每次20 mg；口服纈沙坦分散片(桂林華信制藥有限公司，規(guī)格：80 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20180113，20190803，20200206)，每日1次，每次80 mg；口服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20180104，20190617，20200209)，每日1次，每次50 mg。

治療組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合滋陰補(bǔ)氣活血法治療，方中組成：黃芪30 g、丹參15 g、黨參15 g、鱉甲15 g、茯苓15 g、當(dāng)歸10 g、麥冬15 g、桂枝6 g、五味子6 g、連翹12 g。處方加減：正虛邪戀者加沙參10 g、太子參20 g、麥門冬10 g，胸悶者加瓜蔞30 g、郁金15 g、丹參15 g，心悸者加茯神20 g、酸棗仁10 g，痰多者加瓜蔞15 g、枳殼10 g。每日1劑，由我院中藥房統(tǒng)一煎制，每劑取汁200 mL，分裝2袋，早晚兩次溫服。兩組在連續(xù)治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參考?xì)怅巸商撟C癥狀評(píng)分量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)擬定[7]，按照無、輕、中、重分別記為0～3分，各癥狀評(píng)分的總和為證候積分，分為：(1)顯效，癥狀、體征基本消失，心功能分級(jí)提高2級(jí)，證候積分降低≥70%；(2)有效，癥狀、體征顯著減輕，心功能分級(jí)提高1級(jí)，30%≤證候積分降低<70%；(3)無效，癥狀、體征、心功能無變化，證候積分降低<30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/56×100%。

1.6.2 血清指標(biāo) 治療前后采集患者肘正中外周靜脈血6 mL，經(jīng)抗凝、離心處理后，采集上層清液進(jìn)行檢測，運(yùn)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀(上海纖檢M15型)進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清中氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2)的水平。

1.6.3 心功能指標(biāo) 運(yùn)用彩色多普勒超聲儀(飛依諾VINNO M50型)檢測患者治療前后心功能主要指標(biāo)的水平，包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏?心房收縮期之最大速度(early mitral diastolic maximum velocity/atrial systolic maximum velocity，E/A)、左心室內(nèi)徑(left ventricular diameter，LVD)。

1.6.4 病情程度 運(yùn)用6分鐘步行試驗(yàn)距離(6-minute walking distance，6MWD)測定患者的病情嚴(yán)重程度[8]，記錄患者6分鐘內(nèi)在30米直線走廊進(jìn)行往返行走的最長行走距離。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組總有效率顯著高于對照組的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組糖尿病心肌病心功能不全患者總有效率比較[例(%)]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組的證候積分無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的證候積分明顯降低(P<0.05)，以治療組降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組糖尿病心肌病心功能不全患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組患者血清指標(biāo)比較

治療前，兩組的NT-proBNP、CRP、TGF-β1、MMP-2無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的NT-proBNP、CRP、TGF-β1、MMP-2均顯著降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組糖尿病心肌病心功能不全患者NT-proBNP、CRP、TGF-β1、MMP-2比較

2.4 兩組患者心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組的LVEF、E/A、LVD無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組的LVEF、E/A明顯升高，LVD明顯降低(P<0.05)；治療組的LVEF、E/A高于對照組(P<0.05)，LVD低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組糖尿病心肌病心功能不全患者LVEF、E/A、LVD比較

2.5 兩組患者6MWD評(píng)分比較

治療前，兩組的6MWD評(píng)分無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的6MWD明顯升高(P<0.05)，以治療組升高更明顯(P<0.05)。見表5。

表5 兩組糖尿病心肌病心功能不全患者6MWD評(píng)分比較米)

3 討論

糖尿病心肌病是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，與糖脂代謝紊亂、微血管病變有關(guān)，最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常[9]。糖尿病心肌病的發(fā)病與炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、間質(zhì)纖維化、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡、線粒體損傷、自噬等因素有關(guān)[10]。糖尿病患病人群增加是造成心血管事件的重要因素之一，糖尿病心肌病的患病的人群也逐年上升[11-12]。目前臨床治療本病以對癥治療為主，由于該病病機(jī)復(fù)雜，個(gè)體間療效差異較大，整體療效不理想。中西醫(yī)結(jié)合療法為糖尿病心肌病的臨床治療提供了新的治療途徑。

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病心肌病的主要病位在心，與肝、脾、胃、腎等關(guān)系密切，屬于本虛標(biāo)實(shí)證。消渴病日久不愈，肺脾燥熱，不斷耗傷氣陰，久病累及于心，心氣受損，氣血乏力，瘀血阻礙心脈，陰損及陽，心脈失于溫熙，心肌失于濡養(yǎng)，瘀血內(nèi)結(jié)，日久形成瘀毒，壅阻心脈，導(dǎo)致氣血凝滯，發(fā)為糖尿病心肌病心功能不全[13]。本研究采用滋陰補(bǔ)氣活血法治療，自擬方劑主要由《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》黃芪保心湯中化裁而來。以黃芪、麥冬用作君藥，黃芪能健脾益氣、托毒排膿、利尿固表；麥冬能養(yǎng)陰生津、清心潤肺。以丹參、黨參、鱉甲、當(dāng)歸、連翹、茯苓用作臣藥，茯苓能滲濕、利水消腫、健脾寧心；黨參能健脾益氣、補(bǔ)中益肺；丹參能活血祛瘀；當(dāng)歸能活血補(bǔ)血、通經(jīng)止痛；鱉甲能滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)；連翹能清心除煩、解毒。以桂枝用作佐藥，能通陽化氣、溫通心陽。以五味子用作使藥，能益氣養(yǎng)陰、寧心生津。全方合用，共同發(fā)揮養(yǎng)陰益氣、祛瘀解毒、通絡(luò)活血之效，符合糖尿病心肌病心功能不全的病機(jī)，全方養(yǎng)陰益氣是扶正治本之法，祛瘀解毒是祛瘀之法，通絡(luò)活血是調(diào)節(jié)氣血陰陽之效，全方合用標(biāo)本兼治，祛邪固本。

本研究顯示，治療組的治療效果和6MWD均高于對照組。結(jié)果表明，滋陰補(bǔ)氣活血法有助于提高糖尿病心肌病心功能不全的臨床療效，控制病情發(fā)展。本文使用中藥中多種成分對心肌細(xì)胞具有良好的治療效果?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能通過抑制鈉-鉀-ATP通路及磷酸二酯酶的活性來發(fā)揮顯著的強(qiáng)心作用，對心肌缺血、再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用，還能改善心肌細(xì)胞的代謝能力水平，穩(wěn)定心肌細(xì)胞超微機(jī)構(gòu)[14]。黃芪甲苷還具有降脂、降糖、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用，有助于降低糖尿病心肌病等并發(fā)癥的病理性損傷[15]。麥冬中含有甾體皂苷、多糖、高異黃酮等有效成分，能降低血糖、抗炎，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對心血管系統(tǒng)具有良好保護(hù)作用[16]。丹參中含有多種活性成分，能有效降低缺血性心肌再灌注損傷，還能保護(hù)線粒體功能、改善能量代謝、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，清除氧自由基[17]。黨參能改善心肌能量代謝，抑制心肌細(xì)胞氧化，提高心功能，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐氧量，調(diào)節(jié)血脂，抑制血小板聚集，抗凝，保護(hù)心肌功能[18]。當(dāng)歸具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，能抗血栓、抗凝血、抗炎、減輕心肌細(xì)胞炎性損傷[19]。連翹具有一定的強(qiáng)心、利尿作用，能促使血管擴(kuò)張、改善血液循環(huán)、增加心輸出量[20]。茯苓能拮抗醛固酮活性，對心性水腫具有顯著的利尿作用，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能，有助于降低心肌細(xì)胞的炎性損傷[21]。桂枝具有解熱、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、利尿、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、強(qiáng)心作用，廣泛用于心力衰竭、心律失常、冠心病等[22]。

NT-proBNP是公認(rèn)的心臟損傷標(biāo)志物，參與機(jī)體排鈉、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)等生理進(jìn)程，能改變心肌血管通透性，可用于評(píng)估患者病情和預(yù)后[23]。CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，其水平與機(jī)體炎癥程度成正比，在心肌損傷、心功能不全等病理進(jìn)程中呈現(xiàn)高表達(dá)[24]。TGF-β1主要由成纖維細(xì)胞表達(dá)，可降解多種膠原蛋白和彈性蛋白，促使細(xì)胞外基質(zhì)降解，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞膜通透性，促使新血管形成[25]。MMP-2參與細(xì)胞外基質(zhì)的增殖和沉積，加快心肌間質(zhì)纖維化，引起心肌順應(yīng)性降低和舒縮功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致患者心功能持續(xù)下降[26]。本文顯示，治療組的NT-proBNP、CRP、TGF-β1、MMP-2低于對照組。結(jié)果提示，滋陰補(bǔ)氣活血法有助于控制糖尿病心肌病心功能不全的炎癥反應(yīng)，降低心肌損傷，延緩心肌纖維化進(jìn)程。本文發(fā)現(xiàn)，治療組的LVEF、E/A高于對照組，LVD低于對照組。表明，滋陰補(bǔ)氣活血法能提高糖尿病心肌病心功能不全患者的心功能，發(fā)揮良好的保護(hù)作用。

綜上所述，滋陰補(bǔ)氣活血法可提高糖尿病心肌病心功能不全的療效，有助于降低心肌炎性損傷和延緩心肌纖維化進(jìn)程，對心功能具有保護(hù)作用。