欒小藝，王暉，解斐

(1.山東大學藥學院，山東 濟南 250012；2.濟南市第四人民醫(yī)院風濕免疫科，山東 濟南 250031；3.山東大學齊魯醫(yī)院藥劑科，山東 濟南 250012)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。目前已知的已有1 000余種藥物具有潛在的肝毒性，在我國，抗感染藥物、抗腫瘤藥物以及中草藥相關肝損傷最為常見[3]。對于腫瘤患者而言，在使用抗腫瘤藥物的過程中，由于患者自身個體差異和藥物自身及其代謝產物等因素，都可能導致DILI的發(fā)生。同時，部分患者對中草藥無肝毒性存在錯誤認識，在化療期間使用中藥、天然藥物等，增加了DILI的風險[4]。DILI是腫瘤治療過程中不可忽視的因素之一，而腫瘤專業(yè)臨床藥師作為治療團隊中的一員，應積極參與到藥物治療當中，對患者進行用藥監(jiān)護，這對合理有效地預防和治療藥物性肝損傷具有重要的意義。本文通過對臨床藥師監(jiān)護的一例使用多西他賽聯合卡鉑化療的患者出現肝損傷的病例進行討論和分析，探討如何通過藥學監(jiān)護，預防和治療藥物性肝損傷的發(fā)生，實現藥物治療的安全、有效、經濟。

1 病史摘要

患者，女，59歲，身高 158 cm，體重49.5 kg，體表面積1.47 m2，因“右乳腺癌術后1周期化療后半月余”入院。患者5月查體發(fā)現右乳腫塊，約“大棗”大小，形態(tài)不規(guī)則，無疼痛，質硬，無壓痛，有乳頭可見凹陷，未見明顯滲血滲液，皮膚無明顯紅腫破潰等。乳腺超聲示：右乳實性占位，建議進一步檢查。7月3日于乳腺外科全麻下行右乳腺癌改良根治術，術后病理示：(右乳)浸潤性導管癌，組織學Ⅱ級(3+2+1=6分)，伴多處小灶性鈣化，腫物切面積3×1.8 cm，局灶脈管內查見癌栓；另送乳腺組織內乳暈、皮膚、底切緣及余乳腺內均為查見癌；腋窩查見淋巴結18枚，均未查見轉移癌(0/18)。免疫組化：雌激素受體(estrogen receptor，ER)(2+，90%)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)(0)，人類表皮生長因子受體2(CerbB2)(3+)，Ki-67陽性率約30%。術后排除化療禁忌于7月17日在乳腺外科行TCH(多西他賽+卡鉑+赫賽汀)6周期至H滿一年方案化療第一周期，具體方案為：多西他賽100 mg d1+卡鉑 450 mg d1，患者化療耐受性良好?，F患者為進一步診療來我院腫瘤內科就診?；颊咦园l(fā)病以來，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便未見明顯異常，體重未見明顯變化。

既往史：患者“高血壓”病史9年余，最高曾達160/110 mmHg，服用美托洛爾半片25 mg·d-1，控制可；“頸椎病”3年余；“心臟病”病史8年余，未行特殊治療；“右下肢靜脈曲張”病史8年余。否認糖尿病及其它慢性病史；否認肝炎、結核等傳染病史及密切接觸史；否認重大外傷史、手術史、及輸血史；否認食物、藥物等過敏史；預防接種史不詳。

體格檢查：體溫：36.4 ℃，心率：72次/分，呼吸次數：22次/分，血壓：112/72 mmHg，體重：49.5 kg，身高：158 cm，體表面積：1.47，卡氏功能狀態(tài)評分：90分。

輔助檢查：乳腺超聲(6月22日)：右乳實性占位，建議進一步檢查。

胸部CT(6月22日)：右肺上葉磨玻璃樣結節(jié)，建議短期隨診復查，較自帶老片無明顯變化；雙肺少許纖維灶；主動脈管壁鈣化；右側乳腺密度增高影，請結合相關檢查。

臨床診斷：乳腺癌。

治療經過：患者入院擬行第二周期化療，化療前血常規(guī)、腎功、腫瘤標志物、凝血、大便常規(guī)等正常，肝功示：谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)164 U·L-1↑，谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)83 U·L-1↑,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)168 U·L-1↑，總膽紅素(total bilirubin，TBil)7.7 μmol·L-1。醫(yī)囑給予還原型谷胱甘肽 2.4 g，ivdrip，qd，異甘草酸鎂150 mg，ivdrip，qd，雙環(huán)醇50 mg，po，tid降酶保肝，患者自述目前無口服其他藥物，術后高血壓控制可，已停用美托洛爾。保肝治療3 d后，于8月9日復查肝功，結果顯示：ALT 271 U·L-1↑，AST 207 U·L-1↑，AKP 180 U·L-1↑，TBil 11.5 μmol·L-1。因轉氨酶進一步升高，急查肝炎全套、肝病自身抗體及肝病免疫全項檢查未見異常。

藥學監(jiān)護：臨床藥師對患者用藥、飲食進行了詳細的詢問，發(fā)現患者目前無服用除保肝藥外其余藥物，飲食無特殊，但患者自手術以來一直服用蒲公英水，疑似中草藥引起的藥物性肝損傷，囑其停用蒲公英水，繼續(xù)保肝治療。8月13日復查肝功示：ALT 126 U·L-1↑，AST 75 U·L-1↑，AKP 179 U·L-1↑，TBil 10.4 μmol·L-1?；颊卟∏榫徑?，順利給予第二周期化療。9月6日患者于第三周期化療前復查肝功示：ALT 56 U·L-1↑，AST 46 U·L-1↑，AKP 120 U·L-1，TBil 12.0 μmol·L-1。9月25日患者于第四周期化療前復查肝功示：ALT 29 U·L-1，AST 42 U·L-1，AKP 122 U·L-1，TBil 6.3 μmol·L-1肝功能基本恢復正常。患者治療期間肝功指標見表1。

表1 患者治療期間肝功指標

2 討論

2.1 藥物性肝損傷診斷與排除 DILI的診斷依據主要為：化療前無基礎疾病，肝功能正常，化療后出現臨床癥狀或血生化指標異常；既往有所使用藥物導致肝損傷的相關文獻報道；可排除其他原因如肝轉移瘤、病毒性肝炎等因素導致的肝損傷；停藥后肝損傷改善，再次用藥后出現肝功能異常。符合其中3項即可基本診斷為DILI[1]。

患者第一周期化療前，肝功能正常，使用TC方案化療后于第二周期化療前復查，出現轉氨酶升高，因未服用其他藥物，且存在多西他賽和卡鉑導致DILI的相關報道，懷疑為化療藥物導致肝損傷。但是在進行3 d保肝治療之后，轉氨酶持續(xù)升高，且臨床排除肝臟轉移瘤以及病毒性肝炎導致肝損傷的可能，故排除為化療導致的DILI，同時臨床藥師進行詳細的用藥史詢問，發(fā)現患者有自服蒲公英水，因患者不認為蒲公英為中草藥，導致沒有停止服用，故懷疑為中草藥蒲公英導致的DILI，囑患者停用蒲公英水，繼續(xù)保肝治療，后復查肝功轉氨酶下降，證明了臨床藥師藥學監(jiān)護的有效。

目前DILI通常根據發(fā)病的時序特征采用排除性診斷方法，因此對患者進行全面病情和藥學評估。其中RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)評分表是公認的當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具[5]，廣泛的被各國指南推薦作為DILI診斷的因果關系評價方法[1-2]。通過對患者用藥史及病史的詳細詢問，全面系統(tǒng)的收集、分析患者用藥和臨床資料，并根據轉氨酶確定，患者可診斷為：藥物性肝損傷，R值=[ALT/ULN]÷[AKP/ULN]=[271/40]÷[180/135]=5.1，R≥5.0，肝細胞損傷型，急性。對于肝細胞損傷型的患者，化療用藥已停藥15 d后，應考慮肝損傷與化療藥物無關，不應繼續(xù)進行RUCAM評分；考慮為蒲公英導致的DILI并進行RUCAM評分，得分為8分。

2.2 循證依據 中藥化學成分眾多，藥理活性多種多樣，其致DILI的機制也十分復雜，一般認為含生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內脂類、蒽醌類衍生物及重金屬中藥，由于其本身和(或)其代謝產物多具有直接肝毒性，使得DILI發(fā)生率增加，其中生物堿類和苷類導致的DILI比例更高[6-7]。蒲公英目前已知的主要成分有黃酮類、萜類、倍半萜內酯、酚酸類等，其中大部分成分本身并無毒性，但某些特定成分在代謝過程中，其特殊官能團在代謝酶催化下，會轉化成潛在的毒性化合物，對肝臟造成直接或間接的損傷[8-9]。此外，目前DILI發(fā)生的重要因素還有中藥材種植和炮制等過程中的污染，中藥材及其相關制劑可能殘留農藥、重金屬和微生物毒素等有害物質，由于這些有害物質本身具有肝毒性，也可導致患者出現DILI。綜上所述，患者藥物性肝損傷很可能與服用蒲公英有關。

2.3 DILI的藥學監(jiān)護點 DILI的藥學監(jiān)護重點是：首要原則為及時停用可疑肝損傷藥物，避免再次使用可疑或同類藥物[10]；臨床藥師應參與到患者藥物治療過程，熟悉患者各項指標和其他基本情況，了解患者用藥方案，對患者指標進行動態(tài)監(jiān)護；嚴密監(jiān)測患者不良反應，對可疑肝損傷藥物進行鑒別；根據DILI的臨床分型，選擇合適的藥物治療，協(xié)助醫(yī)師制訂用藥方案；對患者加強用藥指導和教育，使患者掌握正確的藥物使用方法，消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性的錯誤認識。

首先停用可疑肝損傷藥物，因患者自述未使用其他藥物，8月6日R值為3.3，故推斷為化療藥物導致的混合型DILI，對于藥物性肝損傷應根據作用機制聯用不同的保肝藥物，一般情況下，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素；可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI。故選用還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑和雙環(huán)醇降酶保肝。3 d后于8月9日復查肝功發(fā)現轉氨酶持續(xù)升高，通過臨床藥師詳細的用藥史詢問，發(fā)現患者有服用蒲公英水，考慮為蒲公英導致的DILI，R值5.1為肝細胞損傷型，繼續(xù)使用之前方案保肝，8月13日復查肝功較之前明顯下降，證明藥師的臨床干預有效。同時臨床藥師對患者進行了詳細的用藥教育，囑其若服用任何其他藥物前與臨床醫(yī)師或藥師進行溝通，掌握正確的使用方法，并定期復查肝腎功。臨床藥師對患者后續(xù)治療的檢測結果持續(xù)關注，發(fā)現患者自停用蒲公英后，后續(xù)三周期化療肝功均未再次發(fā)生異常情況。

2.4 藥學監(jiān)護的意義 腫瘤患者的不良反應如DILI等會嚴重影響患者的疾病治療，輕者會導致治療時間的延長，重者則會危害生命健康。臨床藥師應針對患者的情況，給予臨床治療合理化的建議，為患者的藥學治療保駕護航。本案例中，最初懷疑為化療藥物導致DILI，因此致使初步保肝治療失敗，轉氨酶持續(xù)升高，患者自身對中藥的認知不足，經臨床藥師詳細整理患者用藥史后才發(fā)現患者有服用中藥蒲公英，這也提示了加強用藥教育對預防藥物性肝損傷存在著重要意義。

因此對于腫瘤患者，首先應在治療前進行用藥教育，除告知化療藥物可能導致的不良反應外，也應告知其他可能導致不良反應的相關因素，重視中藥肝毒性，提高患者的認識，通過藥學監(jiān)護做好預防工作，在源頭防范藥物的不良反應；其次通過藥學監(jiān)護，密切關注患者的各項動態(tài)指標和用藥變更情況，做到早發(fā)現、早治療；最后，向臨床提供合理的藥學服務，針對患者情況協(xié)助臨床制定患者的具體藥物治療方案。

3 總結

近年來，DILI得到了廣泛的重視，尤其是在抗腫瘤治療過程中，藥物治療周期較長，并且大部分藥物經肝臟代謝，因此化療合并聯合用藥時肝毒性增加，較易導致DILI 的發(fā)生。腫瘤患者的治療本身即存在復雜的合并用藥，然而部分腫瘤患者仍在院外使用中藥等其他藥物，這些現狀造成對患者監(jiān)管困難，進而增加DILI發(fā)生率，造成DILI診斷困難。臨床藥師自身的專業(yè)知識和工作模式在DILI 的防治中可發(fā)揮較大的作用，也對臨床藥師的工作提出了更高的要求。藥學監(jiān)護是藥師向醫(yī)護人員、患者及家屬等提供直接的、負責任的、與藥物使用有關的服務，這要求臨床藥師對患者各項指標和用藥進行動態(tài)監(jiān)護，結合患者自身情況、用藥史和藥物特點，判斷導致不良反應的藥物因素并提供正確的個體化的藥物治療方案和藥物使用方法；同時臨床藥師應加強對患者的安全用藥教育，以降低不良反應發(fā)生率，實現臨床藥物治療的安全、有效、經濟，體現臨床藥學監(jiān)護的價值。