張順 丁秋播 莊君龍

目前，膀胱癌的治療多采用外科手術(shù)，結(jié)合化療的綜合治療模式，根據(jù)疾病階段、腫瘤位置及病人的狀況來(lái)選擇治療方式。早期膀胱癌的手術(shù)治療緩解率較高，但早期癥狀較為隱匿，絕大多數(shù)病人就診并確診時(shí)多進(jìn)入中晚期，手術(shù)治療療效差，主要采用化療控制病情[1-2]。盡管化療能一定程度控制病情，但病人從現(xiàn)有的化療藥物受益有限。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)通過(guò)阻斷抑制性調(diào)控信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞[3]，其中程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD1)是研究較為熱門(mén)的ICIs，PD1是免疫系統(tǒng)中的免疫抑制性受體，主要分布在T細(xì)胞、B細(xì)胞表面，其配體分別為程序性死亡蛋白配體(programmed death ligand 1,PDL1)及PDL2，前者主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞。PD1的ICIs通過(guò)阻斷PD1/PDL1受體結(jié)合達(dá)到解除免疫抑制的目的。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示，與單獨(dú)免疫治療相比，免疫聯(lián)合化療，即新輔助免疫治療，具有更顯著的優(yōu)勢(shì)，化療可誘導(dǎo)抗原釋放，兩者聯(lián)合可起到協(xié)調(diào)殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[4-6]。新輔助免疫治療在應(yīng)用范圍上較前有了一個(gè)較大的進(jìn)展，從晚期膀胱癌的治療到早期膀胱癌的術(shù)前新輔助治療[7]。盡管ICIs已經(jīng)被證明比化療更有效且毒性更低，但臨床醫(yī)生仍報(bào)告了免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,IRAEs)的發(fā)生。IRAEs可發(fā)生在包括皮膚、胃腸道、腎臟、肝臟、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、胰腺和內(nèi)分泌系統(tǒng)等[5-6]，有輕度和重度的多種形式。因泌尿系統(tǒng)IRAEs較為罕見(jiàn)且具有一定的隱匿性，其診斷具有挑戰(zhàn)性。在本研究中，2例接受特瑞普利單抗和吉西他濱、順鉑(GC方案)聯(lián)合的新輔助免疫治療的膀胱癌病人被診斷為免疫相關(guān)性膀胱炎。現(xiàn)將診治結(jié)果報(bào)告如下。

A：PET-MRI示膀胱后壁團(tuán)塊影、膀胱右前下壁小結(jié)節(jié)和右側(cè)髂外血管區(qū)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝均增高；B：CTU示膀胱后壁3.4 cm×3.0 cm占位；C：膀胱鏡檢查示膀胱后壁可見(jiàn)陳舊性手術(shù)瘢痕，底部瘢痕旁可見(jiàn)一較大新生物，突出，血管豐富，表面鈣化壞死，界線尚清，大小約3.3 cm×2.5 cm；D：病理活檢示膀胱高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌，癌組織浸潤(rùn)黏膜固有層，未見(jiàn)平滑肌組織送檢(HE，×40)

臨床資料

病人1，男，60歲。20年吸煙史，2020年7月因肉眼血尿2個(gè)月余轉(zhuǎn)診收入院。CT尿路成像(CTU)檢查提示膀胱后壁3.4 cm×3.0 cm占位；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-核磁共振成像(PET-MRI)顯示：膀胱后壁團(tuán)塊影、膀胱右前下壁小結(jié)節(jié)和右側(cè)髂外血管區(qū)腫大淋巴結(jié)，18F-脫氧葡萄糖(FDG)代謝均增高，考慮膀胱癌浸潤(rùn)肌層且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；膀胱鏡取腫瘤病理活檢確診膀胱高級(jí)別浸潤(rùn)性尿路上皮癌。臨床分期為T(mén)2N1M0。見(jiàn)圖1。

2020年7月行特瑞普利單抗和GC方案聯(lián)合的新輔助治療，21天為1個(gè)周期。2個(gè)周期后評(píng)估療效，膀胱平掃+增強(qiáng)(MRI)檢查顯示：膀胱壁不均勻輕度增厚，考慮炎性改變可能。與圖1A比較，膀胱后壁病灶明顯縮小，F(xiàn)DG輕度代謝，原膀胱右前下壁小結(jié)節(jié)FDG代謝增高消失，右側(cè)髂外血管區(qū)淋巴結(jié)較前明顯縮小，F(xiàn)DG代謝未見(jiàn)增高，考慮治療后改變。根據(jù)實(shí)體腫瘤指南中的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[8]，該病人行新輔助治療的療效為部分緩解(partial response,PR)。見(jiàn)圖2。

用藥3個(gè)周期，病人出現(xiàn)不明原因尿路刺激癥狀伴肉眼血尿，有持續(xù)尿道疼痛，排尿時(shí)明顯，有排尿困難。尿常規(guī)檢查：尿潛血(+++)、白細(xì)胞酯酶(+++)、紅細(xì)胞621個(gè)/L、白細(xì)胞2 236個(gè)/L、細(xì)菌53個(gè)/L。再次重復(fù)2次尿常規(guī)檢測(cè)，細(xì)菌陰性。膀胱鏡檢查：膀胱炎癥?；顧z病理檢查：急、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。依據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0,CTCAE，v5.0)[9]，病人為2級(jí)非感染性膀胱炎。停用新輔助治療，靜注類(lèi)固醇激素，起始劑量80 mg，5天后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，5周內(nèi)逐步減量類(lèi)固醇激素。復(fù)查尿常規(guī)各指標(biāo)逐漸轉(zhuǎn)陰。因免疫相關(guān)性膀胱炎，病人拒絕繼續(xù)新輔助治療。2020年10月，行機(jī)器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù)，術(shù)后病理分期pT1N0M0。隨訪至2021年11月，病人存活，無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移。見(jiàn)圖2。

A：PET-MRI示膀胱右后壁及膀胱頸區(qū)不均勻增厚，F(xiàn)DG代謝增高，漿膜外侵犯不能除外；B：輸尿管開(kāi)口清晰，膀胱兩側(cè)壁、頂前壁可見(jiàn)彌漫性紅腫，增厚，部分黏膜糜爛；C：呈新輔助治療后改變，膀胱右后壁及膀胱頸區(qū)略厚，較前明顯改善，F(xiàn)DG代謝較前減低；D： 乳頭狀高級(jí)別尿路上皮癌伴黏膜固有層浸潤(rùn)，肌層未見(jiàn)癌組織累及(HE，×40)

病人2 ，女，71歲。無(wú)吸煙史。2020年5月因全程無(wú)痛性肉眼血尿3次入院。CTU檢查：膀胱右后壁占位。行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理檢查：高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌，侵犯固有層及平滑肌組織。見(jiàn)圖3。

2020年6月行特瑞普利單抗聯(lián)合GC方案新輔助治療。2個(gè)周期，PET-MRI檢查：膀胱右后壁及膀胱頸區(qū)略厚，較前明顯改善，F(xiàn)DG代謝較前減低，治療評(píng)估病人達(dá)到PR。見(jiàn)圖3。

A：PET-MRI示膀胱后壁病灶較前縮小，F(xiàn)DG輕度代謝；B：膀胱左側(cè)壁黏膜糜爛可見(jiàn)白色凸起；C：膀胱后壁，兩側(cè)壁，前壁可見(jiàn)彌漫性黏膜紅腫，部分呈斑點(diǎn)狀；D：黏膜組織示慢性炎癥伴尿路上皮增生，局部區(qū)黏膜缺損伴肉芽組織增生及急、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×40)

用藥4個(gè)周期，病人出現(xiàn)尿路刺激癥狀，有下腹疼痛，有明顯肉眼血尿。尿常規(guī)檢查：尿潛血(+++)、紅細(xì)胞321個(gè)/L、白細(xì)胞1 236個(gè)/L。膀胱鏡檢查：膀胱兩側(cè)壁、頂前壁可見(jiàn)彌漫性紅腫，增厚，部分黏膜糜爛。病理組織活檢：黏膜組織慢性炎癥伴急性活動(dòng)。依據(jù)CTCAE5.0確診為2級(jí)非感染性膀胱炎，停用新輔助治療，靜注類(lèi)固醇激素起始劑量80 mg，7天后病人癥狀逐漸緩解，5周內(nèi)逐步減量類(lèi)固醇激素。2020年9月，行機(jī)器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)，術(shù)后病理檢查：乳頭狀高級(jí)別尿路上皮癌伴黏膜固有層浸潤(rùn)，肌層未見(jiàn)癌組織累及。病理分期：pT1N0M0，隨訪至2021年11月，病人存活，無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移。見(jiàn)圖3。

討論

目前，對(duì)免疫相關(guān)性膀胱炎還沒(méi)有一個(gè)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)普遍缺乏。膀胱炎的診斷存在難度，一方面，接受免疫治療的膀胱癌病人的早期癥狀不明顯，容易被忽略，即使進(jìn)行影像學(xué)檢查，如CT/MR表現(xiàn)不明顯，容易漏診或誤診，另一方面，臨床采用膀胱鏡檢查，病人的接受度較低，而進(jìn)行膀胱鏡檢查后又做組織活檢少之又少，因而獲得膀胱癌發(fā)生免疫相關(guān)性膀胱炎病人的影像、膀胱鏡檢、活檢病理完整資料較少。本中心膀胱癌新輔助治療共入組病人30例，有2例出現(xiàn)免疫治相關(guān)療膀胱炎，發(fā)生概率約6.6%，該不良反應(yīng)在臨床上的易被誤診為尿路感染，其發(fā)生概率可能被低估。本報(bào)告中的病人在特瑞普利單抗和GC方案聯(lián)合的新輔助治療3～4周期后發(fā)生了免疫相關(guān)性膀胱炎，主要癥狀是尿路刺激癥狀伴肉眼血尿，有持續(xù)尿道疼痛，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-11]。免疫相關(guān)性膀胱炎尿常規(guī)檢查有尿紅細(xì)胞和尿白細(xì)胞升高[12-13]，膀胱鏡檢查有膀胱壁黏膜紅腫或糜爛，病理檢查有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[10,13]。Ueki等[13]報(bào)道發(fā)生免疫相關(guān)膀胱炎的病理組織有CD8+T浸潤(rùn)、PDL-1高表達(dá)和TIA-1陽(yáng)性，Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)活檢病理組織CD8+T和CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，免疫相關(guān)性膀胱炎可通過(guò)尿常規(guī)及膀胱鏡檢查進(jìn)行確診。

近年來(lái)，IRAEs的報(bào)道迅速增加，但迄今為止免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起膀胱炎罕有病例報(bào)道。在免疫治療期間有尿路刺激癥狀，尿常規(guī)提示炎癥性改變，排除其他病因，如細(xì)菌性膀胱炎、放射性膀胱炎及其他藥物所致膀胱炎，應(yīng)考慮免疫相關(guān)膀胱炎的可能。因漏診或誤診導(dǎo)致膀胱炎不及時(shí)治療可嚴(yán)重影響病人接受新輔助治療的依從性，進(jìn)而影響治療效果。膀胱炎盡管有尿頻、尿急、尿痛的臨床癥狀，但常規(guī)抗感染治療療效不好，應(yīng)盡早使用類(lèi)固醇激素。本研究的病人發(fā)生了IRAEs，2級(jí)非感染性膀胱炎，即中度血尿、尿頻、尿急、夜尿中度增多、排尿困難。采用類(lèi)固醇激素來(lái)治療，類(lèi)固醇激素的優(yōu)勢(shì)除了高效消除炎癥反應(yīng)，而且不影響腫瘤治療療效[14-15]。IRAEs對(duì)類(lèi)固醇激素治療的不良反應(yīng)多在2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，如胃腸道毒性、肝毒性和肺毒性[16]，本研究中病人未出現(xiàn)類(lèi)固醇激素治療相關(guān)的不良反應(yīng)，可能與免疫相關(guān)性膀胱炎診斷及時(shí)和類(lèi)固醇激素逐步減量相關(guān)。

綜上所述，本組2例肌層浸潤(rùn)的膀胱癌病人，接受特瑞普利單抗和GC方案聯(lián)合的新輔助治療取得了部分緩解，但出現(xiàn)了免疫相關(guān)性膀胱炎，使用類(lèi)固醇后迅速改善，后期行腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)+回腸代膀胱術(shù)，隨訪1年預(yù)后較好。由此提示，從治療角度看，放射學(xué)圖像、膀胱鏡和膀胱活檢可提供新輔助治療泌尿免疫相關(guān)毒性管理的相關(guān)信息，為及時(shí)制定合理的治療方案及改善病人預(yù)后至關(guān)重要，從管理角度看，加強(qiáng)膀胱癌新輔助治療的全程化管理有助于提高病人對(duì)治療的依從性。