林長藝，宋明輝，吳培埕

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明市第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，福建 三明 365000)

緩解性血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)綜合征最早由McCarty等[1]于1985年報(bào)道，其臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為四肢凹陷性水腫，急性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，血清類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)陰性，對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，放射學(xué)無明顯的骨侵蝕。RS3PE綜合征被認(rèn)為是一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的變異類型，臨床表現(xiàn)與血清陰性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(seronegative rheumatoid arthritis, SNRA)和風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)類似，臨床醫(yī)師區(qū)分RS3PE綜合征和SNRA時(shí)經(jīng)常遇到困難。目前國內(nèi)外未見比較RS3PE綜合征和SNRA特征的報(bào)道。此外，RS3PE綜合征還常被描述為副腫瘤性疾病。副腫瘤性關(guān)節(jié)炎通常表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，主要影響手腕和手指，RF和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA)通常為陰性。本研究通過比較RS3PE綜合征和SNRA患者的一般資料、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征，旨在幫助臨床醫(yī)師區(qū)分RS3PE綜合征和SNRA。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2009年1月至2020年12月期間在我院診治的RS3PE綜合征患者(RS3PE綜合征組)12例，納入同期SNRA患者(SNRA組)36例。RS3PE綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(以下6條中滿足4條)[2]：①急性發(fā)?。虎诎l(fā)病年齡>50歲；③對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎伴手和(或)足的雙側(cè)可凹性水腫；④非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；⑤RF或ACPA陰性；⑥糖皮質(zhì)激素治療有效。SNRA診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(EULAR/ACR)標(biāo)準(zhǔn)[3]。最初診斷為RS3PE或PMR，后來診斷為SNRA的患者被納入SNRA組。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、腫瘤及其他風(fēng)濕性疾病患者。在研究期間被診斷為患有另一種風(fēng)濕性疾病的患者不再進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪。本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1臨床資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病程等。記錄患者臨床特征，包括關(guān)節(jié)腫痛情況及合并癥情況。關(guān)節(jié)腫痛情況包括關(guān)節(jié)腫痛數(shù)目，大關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)(包括肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié))和小關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)(包括近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、第2～5跖趾關(guān)節(jié))。合并癥情況包括2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、骨質(zhì)疏松、間質(zhì)性肺病及腫瘤等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 包括血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、乳酸脫氫酶(LDH)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組的發(fā)病年齡較大，男性占比較高(均P<0.05)。兩組病程、身高、體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組臨床特征比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組小關(guān)節(jié)腫脹較少、累及踝關(guān)節(jié)較多、累及手關(guān)節(jié)較少(均P<0.05)，見表2。與SNRA組比較，RS3PE綜合征組腫瘤發(fā)生率較高(P<0.05)，骨質(zhì)疏松、高血壓、2型糖尿病、間質(zhì)性肺病、高脂血癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表2 兩組關(guān)節(jié)腫痛情況比較[例(%)]

表3 兩組合并癥情況比較[例(%)]

2.3兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與SNRA組比較，RS3PE綜合征組血清CRP較高(P<0.05)；兩組ESR、Hb、LDH等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討 論

RA是一種以慢性進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的炎癥性自身免疫性疾病, 可導(dǎo)致多關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。除了典型的RA外，還有幾種特殊類型，比如RS3PE綜合征和SNRA。RS3PE綜合征最初被認(rèn)為是與SNRA和PMR相同的疾病[4]，但是，逐漸有研究報(bào)道了PMR和RS3PE綜合征的不同[5]。許多研究描述了RS3PE綜合征不同的臨床特征及與其他疾病可能的聯(lián)系，包括各種實(shí)體器官腫瘤和血液惡性腫瘤。此外，風(fēng)濕性疾病，包括顳動(dòng)脈炎、脊柱關(guān)節(jié)病、干燥綜合征、最常見的晚發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和PMR也已被描述。SNRA是指RF檢查陰性，但其他臨床癥狀又符合RA診斷的一種關(guān)節(jié)炎。RF在RA整個(gè)病程中不是固定不變的，有些患者起初RF陰性，但隨著病情的發(fā)展演變?yōu)镽F陽性，有些患者經(jīng)過治療后RF由陽轉(zhuǎn)陰。SNRA的關(guān)節(jié)腫痛等癥狀常發(fā)生在肩、肘、膝等大關(guān)節(jié)，較少發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。關(guān)節(jié)外受累的表現(xiàn)，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、皮膚血管炎、雷諾現(xiàn)象等也較少見。SNRA患者ESR、CRP的升高以及關(guān)節(jié)破壞也較RF陽性的RA輕[6]。所以，臨床上SNRA與RS3PE綜合征的臨床表現(xiàn)相近，難以區(qū)分。目前國內(nèi)未見關(guān)于這兩種疾病臨床特征比較的研究報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，RS3PE綜合征組發(fā)病年齡較大，平均發(fā)病年齡73.5歲，高于SNRA組(平均發(fā)病年齡61.9歲)，此外，RS3PE綜合征更常見于男性，而SNRA更常見于女性。Kimura等[7]納入RS3PE患者28例，發(fā)現(xiàn)RS3PE綜合征患者男性多見，且平均年齡為75歲。Karmacharya等[8]對(duì)331例RS3PE綜合征患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧及薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，RS3PE綜合征主要見于男性，發(fā)病年齡為(71±10.4)歲。上述研究均與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，RS3PE綜合征組與SNRA組均易累及小關(guān)節(jié)，但SNRA組累及小關(guān)節(jié)更常見。RS3PE綜合征組踝關(guān)節(jié)的病變更多見且更嚴(yán)重，與Karmacharya等[8]報(bào)道相似。兩組ESR、Hb、LDH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但RS3PE綜合征組CRP水平更高。這意味著RS3PE綜合征和SNRA本質(zhì)上是不同的疾病。RS3PE綜合征患者經(jīng)常被報(bào)道為人類白細(xì)胞抗原-B7、-Cw7和-DQw2陽性，但人類白細(xì)胞抗原-DRB1陰性，后者在RA中呈陽性[9]。此外，RS3PE綜合征患者的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)與基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)水平高于RA患者[10]。提示RS3PE綜合征的發(fā)病機(jī)制與SNRA不同。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和超聲等成像方式有助于觀察RS3PE綜合征特征性的皮下水腫和伸肌腱鞘炎[11]，但由于成本和可用性，MRI的使用受到限制。最近有研究表明，超聲可用于區(qū)分RS3PE綜合征患者和晚發(fā)性RA患者。與晚發(fā)性RA相比，RS3PE綜合征有輕度但更廣泛的關(guān)節(jié)滑膜炎和更頻繁的滑膜積液。此外，盡管與腕伸肌肌腱的腱鞘炎相似，但RS3PE綜合征患者的指伸肌腱鞘炎和皮下水腫更為常見[12]。另外，能量多普勒超聲和MRI可以早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、滑膜肥大和滑膜炎、滑液過多、骨破壞、肌腱損傷。關(guān)節(jié)超聲在血清陰性和血清陽性RA的早期診斷中十分重要，作為一種可靠的非侵入性方法，它可以單獨(dú)用于血清陰性和血清陽性RA的早期診斷[13-14]。但是，因?yàn)楸驹航?年來才開展關(guān)節(jié)超聲檢查，故此類數(shù)據(jù)不多，未進(jìn)行比較。

與SNRA組比較，RS3PE綜合征組合并惡性腫瘤的發(fā)生率更高，而合并2型糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、間質(zhì)性肺病的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究報(bào)道，RS3PE綜合征還與實(shí)體瘤如胃泌素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、卵巢腺癌以及未分化癌有關(guān)[15]。皮質(zhì)類固醇激素的治療可能會(huì)增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是，Sibilia等[16]對(duì)13例RS3PE綜合征患者進(jìn)行了平均4.6年的隨訪，未觀察到RS3PE綜合征與惡性腫瘤的任何關(guān)系。這些針對(duì)RS3PE綜合征的研究很少，主要基于臨床表現(xiàn)，沒有使用內(nèi)窺鏡檢查或成像技術(shù)進(jìn)行徹底的癌癥篩查。我們主動(dòng)對(duì)RS3PE綜合征患者進(jìn)行了積極的癌癥篩查，以排除副腫瘤綜合征。結(jié)果與大多數(shù)的研究一致，RS3PE綜合征合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)RS3PE綜合征患者進(jìn)行惡性腫瘤的篩查，從而有助于改善患者的預(yù)后。

本研究存在局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，需要未來更多的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。其次，納入的RS3PE綜合征及SNRA患者較少，后續(xù)需要納入更多的病例進(jìn)行研究?？傊?，與SNRA患者比較，RS3PE綜合征患者更可能為老年男性，CRP水平相對(duì)較高，合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，更易累及踝關(guān)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)師對(duì)RS3PE綜合征和SNRA的鑒別診斷。此外，年齡較大、男性、有肢體水腫的RS3PE綜合征患者應(yīng)積極進(jìn)行惡性腫瘤篩查。