馮小雙 王澤洲 鄭瑩

摘 要 我國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例超過(guò)456萬(wàn)，占全球癌癥總發(fā)病例數(shù)的23%，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。吸煙和飲酒是惡性腫瘤明確的重要危險(xiǎn)因素，本文通過(guò)全面描述吸煙和飲酒對(duì)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)交互作用的近期文獻(xiàn)報(bào)道，概述吸煙和飲酒對(duì)各類惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加存在協(xié)同作用，重點(diǎn)總結(jié)了針對(duì)頭頸部惡性腫瘤和食管鱗癌的研究結(jié)果，提示戒煙和戒酒有助于降低兩類癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，該領(lǐng)域的研究進(jìn)展為煙草和酒精這兩類常見惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的預(yù)防和控制提供進(jìn)一步的科學(xué)證據(jù)。

關(guān)鍵詞 腫瘤；吸煙；飲酒

中圖分類號(hào)：R73 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）06-0007-04

引用本文 馮小雙， 王澤洲， 鄭瑩. 吸煙和飲酒的協(xié)同作用與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（6）： 7-10， 44.

Review of the synergistic effects of smoking and drinking consumption on the risk of malignant tumors

FENG Xiaoshuang， WANG Zezhou， ZHENG Ying（Department of Cancer Prevention of Cancer Hospital of Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT There are more than 4.56 million new cases of malignant tumors in our country， accounting for 23% of the total number of cases of malignant tumors in the world， and the burden of disease is serious. Smoking and drinking have been identified as the most important risk factors of malignant tumors. This article comprehensively describes recent literature reports on the interaction between smoking and drinking on the risk of malignant tumors， overviews that smoking and drinking have synergistic effects on the increased risk of various malignant tumors， focuses on the results of studies on malignant tumors of the head and neck and esophageal squamous cell carcinoma， and suggests that quitting smoking and alcohol can help reduce the risk of two types of malignant tumors， and the research progress in this field provides further scientific evidence for the prevention and control of two common and important risk factors of malignant tumors， tobacco and alcohol.

KEY WORDS tumour； smoking； drinking

隨著社會(huì)人口老齡化的加劇和生活方式改變，惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)逐年加重，已嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)全球183個(gè)國(guó)家和地區(qū)的估計(jì)，70歲以下人群死因中，惡性腫瘤在全球57個(gè)國(guó)家和地區(qū)中排名第一位，在55個(gè)國(guó)家和地區(qū)中排名第二位[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，2020年全球范圍內(nèi)新發(fā)惡性腫瘤病例近2千萬(wàn)，死亡1千萬(wàn)，而我國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例超過(guò)456萬(wàn)，占全球癌癥總發(fā)病例數(shù)的23%；惡性腫瘤死亡病例約為300萬(wàn)，占全球的30%，5年現(xiàn)患惡性腫瘤人口近千萬(wàn)，疾病負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)峻[2]。

惡性腫瘤危險(xiǎn)因素眾多，我國(guó)常見惡性腫瘤相關(guān)的致癌風(fēng)險(xiǎn)因素已識(shí)別出包括行為、飲食、代謝、環(huán)境和感染因素五大類的23種可預(yù)防的致癌因素。其中吸煙是最明確的一個(gè)危險(xiǎn)因素，尤其是男性，31個(gè)省市自治區(qū)男性風(fēng)險(xiǎn)最高的第一位的都是吸煙，飲酒則位居第四位[3]。大量研究證明吸煙對(duì)惡性腫瘤有危害作用，我國(guó)于2012年發(fā)布《中國(guó)吸煙危害健康報(bào)告》，匯總?cè)蚣拔覈?guó)研究證據(jù)，明確煙草煙霧含有69種已知的致癌物，可最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變和惡性腫瘤的發(fā)生，增加肺癌、鼻咽癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、急性白血病等惡性腫瘤的發(fā)病或死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。Bagnardi等[5]匯總了全球572項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與不飲酒者相比，飲酒會(huì)增加口腔癌、食管鱗癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、喉癌、女性乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于食管鱗癌，即使輕度飲酒也會(huì)增加26%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

吸煙和飲酒是造成我國(guó)傷殘調(diào)整壽命年（disabilityadjusted life year，DALYs）的前十位風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。有研究者基于國(guó)際多中心腦影像數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，吸煙者對(duì)腦懲罰功能的敏感性降低，而飲酒者對(duì)腦獎(jiǎng)賞功能的敏感性升高，提供了吸煙和飲酒人群對(duì)尼古丁和酒精的依賴機(jī)制[7]。此外，有調(diào)查顯示吸煙和飲酒兩種行為常相互伴隨，吸煙者的飲酒量和頻率都顯著高于非吸煙者[8]。因此，吸煙和飲酒對(duì)疾病的危害可能不是絕對(duì)的獨(dú)立作用，尤其是針對(duì)惡性腫瘤這一發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，存在潛在的交互作用。

本文概述吸煙和飲酒對(duì)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的交互作用，為煙草和酒精這兩類常見且重要的惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的預(yù)防和控制提供進(jìn)一步的科學(xué)證據(jù)。

1.1 對(duì)總體惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的交互作用

2019年，加拿大研究者基于Alberta’s Tomorrow Project（ATP）前瞻性研究的26 607人，開展了長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪之后發(fā)現(xiàn)，與不飲酒不吸煙者相比，吸煙大于20包/年伴隨每天飲酒13.6 g以上男性總體惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加51%（95% CI：1.09～2.11），女性則增加80%（95% CI：1.34～2.43），吸煙和飲酒存在顯著的協(xié)同作用，分部位來(lái)看，對(duì)于結(jié)腸癌和前列腺癌也有相似的相加交互作用[9]。同時(shí)期，Heberg等[10]基于16 106例丹麥護(hù)士構(gòu)建的前瞻性隊(duì)列隨訪23年數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證明了吸煙和飲酒聯(lián)合作用會(huì)加重女性的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與輕度飲酒但不吸煙者相比，輕度飲酒但吸煙者的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加22%（95% CI：1.13～1.33），在此基礎(chǔ)上，改變飲酒狀態(tài)為中重度飲酒，則惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加40%（95% CI：1.30～1.51）；進(jìn)一步的，與中度飲酒但不吸煙者相比，中度飲酒且吸煙者的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加26%（95% CI：1.18～1.35），改變飲酒狀態(tài)為重度飲酒，則風(fēng)險(xiǎn)升高至49%（95% CI：1.36～1.63），這一協(xié)同效應(yīng)在吸煙高相關(guān)癌癥和酒精高相關(guān)癌癥中都體現(xiàn)的十分明顯。最新的一項(xiàng)基于荷蘭12萬(wàn)人隨訪20年的隊(duì)列研究表明，重度飲酒和吸煙的原發(fā)部位不明癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是輕度吸煙和飲酒人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的3倍以上，存在顯著的相加交互作用[11]。

1.2 對(duì)頭頸部惡性腫瘤（除外甲狀腺和鼻咽癌）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的交互作用

大量研究表明，吸煙和飲酒對(duì)頭頸部惡性腫瘤的影響高于其他部位，是其高致病危險(xiǎn)因素[12-13]。早在20世紀(jì)80年代，國(guó)際上就開展了關(guān)于吸煙、飲酒對(duì)頭頸部惡性腫瘤交互作用的研究，包括口腔癌、喉癌、下咽癌、口咽癌等。1982年，哈佛大學(xué)的研究者基于病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，初步發(fā)現(xiàn)重度飲酒聯(lián)合吸煙的喉癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是輕度飲酒聯(lián)合吸煙者的18.5倍[14]。進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，研究者在歐洲527例病例和1 297例對(duì)照中發(fā)現(xiàn)，重度飲酒聯(lián)合吸煙的喉癌風(fēng)險(xiǎn)是飲酒不吸煙者的177倍之高，兩者之間的交互作用不是簡(jiǎn)單的相加協(xié)同，而是顯著的相乘交互作用[15]，并且存在著劑量反應(yīng)關(guān)系[16]。另一項(xiàng)法國(guó)的研究表明，在對(duì)喉癌和下咽癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中，即使戒煙者，仍然與重度飲酒存在著協(xié)同作用[17]。2019年，一項(xiàng)基于我國(guó)8個(gè)省份的多中心大規(guī)模病例對(duì)照研究揭示了吸煙和飲酒對(duì)于頭頸部惡性腫瘤總體及分部位的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響，與不吸煙飲酒者相比，吸煙飲酒者的總體頭頸部腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的OR值為4.12（95% CI：2.92～5.80），其中對(duì)于口咽癌的風(fēng)險(xiǎn)影響最高，OR值為26.90（5.43～133.24）[18]。

病例對(duì)照研究存在對(duì)照選擇及回憶偏移等局限性，隨后同樣在歐洲開展的12萬(wàn)人前瞻性隊(duì)列研究在隨訪17年后，驗(yàn)證了吸煙和飲酒對(duì)頭頸部腫瘤（口腔癌、口咽癌和喉癌）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相乘交互作用，但作用效應(yīng)與病例對(duì)照研究結(jié)論相比有所降低，與不吸煙飲酒者相比，不吸煙但飲酒30 g以上人群的頭頸部惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了近2倍（RR：2.97，95% CI：0.78～11.40），不飲酒但每天吸煙20次以上人群的頭頸部惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.8倍（RR：3.81，95% CI：1.71～8.51），而每天吸煙20次以上并且飲酒30 g以上人群的頭頸部惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則陡然增加至8.28倍（95% CI：3.98～17.22）[19]。亞洲人群中的前瞻性隊(duì)列證據(jù)則有限，基于印度65 553名男性隊(duì)列研究?jī)H在喉癌中發(fā)現(xiàn)了吸煙與飲酒的交互作用，在下咽癌中則未得到類似結(jié)果[20]。

1.3 對(duì)食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的交互作用

吸煙和飲酒的協(xié)同作用在不同人群中差異較大，來(lái)自于美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，雖然同時(shí)暴露于重度吸煙（≥1包/d）和飲酒（≥85 g/周）大大增加食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是在非裔人群中體現(xiàn)的更為明顯，與輕度吸煙和飲酒者相比，RR值可達(dá)149.2，白種人中RR值為35.4[21]。南美地區(qū)的一項(xiàng)多中心研究也顯示，協(xié)同作用在男性中的作用高于女性[22]。亞洲作為全球范圍內(nèi)的食管癌高發(fā)地區(qū)，自20世紀(jì)90年代開始研究吸煙和飲酒對(duì)于食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的協(xié)同作用。2014年，一項(xiàng)納入了我國(guó)3項(xiàng)研究和亞洲其他兩個(gè)國(guó)家研究的薈萃分析結(jié)果表明，吸煙和飲酒對(duì)食管鱗癌風(fēng)險(xiǎn)增加的單獨(dú)效應(yīng)在20%～30%，但是兩者聯(lián)合作用后食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.28倍，協(xié)同效應(yīng)值（synergy factor，SF）為1.85[23]。我國(guó)最新的一項(xiàng)研究為在江蘇農(nóng)村地區(qū)開展的以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，納入近3 000例食管癌患者和8 019例對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)吸煙大于30包/年或經(jīng)常飲酒單獨(dú)作用于食管癌時(shí)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為1.2～1.5，但是兩者聯(lián)合之后食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙和飲酒者的2.72倍，SF為1.54[24]。同年，日本基于16萬(wàn)男性隊(duì)列進(jìn)行隨訪，再一次確認(rèn)了吸煙和飲酒對(duì)食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有協(xié)同作用，SF為2.01[25]。

鑒于吸煙和飲酒對(duì)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的協(xié)同作用，尤其是頭頸部腫瘤和食管癌，研究者們開展了一系列戒煙、戒酒以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的研究。國(guó)際頭頸部癌癥流行病學(xué)聯(lián)盟[International Head and Neck Cancer Epidemiology（INHANCE）Consortium]基于全球數(shù)據(jù)得出，相較于吸煙和飲酒者，戒煙和戒酒1～4年則頭頸部惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低26%（95% CI：0.47～1.17），戒煙和戒酒5～19年則風(fēng)險(xiǎn)降低接近60%（95% CI： 0.27～0.68），戒煙和戒酒20年以上則風(fēng)險(xiǎn)降低75%（95% CI：0.13～0.48），而單獨(dú)戒酒20年以上的研究對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)降低值為50%[26]，提示了同時(shí)戒煙與戒酒的重要性。

世界衛(wèi)生組織于2005年制定了《世衛(wèi)組織煙草控制框架公約》，覆蓋全世界90%以上的人口，并于2008年提出MPOWER六項(xiàng)措施：（1）監(jiān)測(cè)煙草使用與預(yù)防政策；（2）保護(hù)人們免受吸煙危害；（3）提供戒煙幫助；（4）警示煙草危害；（5）禁止煙草廣告、促銷和贊助；（6）提高煙稅。針對(duì)這六項(xiàng)措施對(duì)全球進(jìn)行控?zé)煴O(jiān)測(cè)，并進(jìn)行煙草使用估計(jì)。我國(guó)針對(duì)控?zé)熥龀隽碎L(zhǎng)期的努力，1987年，國(guó)務(wù)院頒布了公共場(chǎng)所衛(wèi)生管理?xiàng)l例，1991年衛(wèi)生部發(fā)布了該條例的實(shí)施細(xì)則，在細(xì)則中，對(duì)有些公共場(chǎng)所，規(guī)定禁止吸煙。截止目前，全國(guó)已有北京、上海、深圳、青島、蘭州、長(zhǎng)春、西安、武漢、秦皇島、張家口等20多個(gè)城市對(duì)控?zé)煶晒α⒎ǎ⑶页躏@成效。2018年中國(guó)成人煙草調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)15歲及以上人群吸煙率為26.6%，其中男性為50.5%，女性為2.1%，相較于2010年呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[27]，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，2025年我國(guó)男性吸煙率將比2000年降低15%，女性則降低36%[28]。

中國(guó)酒文化源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，超過(guò)半數(shù)男性和15%的女性有飲酒習(xí)慣，據(jù)調(diào)查和估計(jì)，2016年我國(guó)15歲及以上人群的人均酒精消費(fèi)量為7.2升，其中白酒等烈酒所占比例為67%，啤酒為30%[29]。2017年我國(guó)飲酒致死的人數(shù)達(dá)到67.03萬(wàn)，是1990年的1.82倍，飲酒所占15～69歲人群死亡歸因百分比增長(zhǎng)了44%，飲酒所致死亡數(shù)量和死亡歸因百分比均在不斷上升[30]。我國(guó)目前限制有害飲酒的策略中，包括“醉駕入刑”和限制酒類廣告花費(fèi)比例等措施，但與周邊國(guó)家及部分發(fā)達(dá)國(guó)家相比，有待進(jìn)一步的完善。

我國(guó)男性的吸煙率和飲酒率居高不下，加重了我國(guó)惡性腫瘤，尤其是食管癌和頭頸部惡性腫瘤的疾病負(fù)擔(dān)。有必要針對(duì)性的開展教育科普和戒煙戒酒等一級(jí)預(yù)防措施和食管癌內(nèi)鏡篩查等二級(jí)預(yù)防手段，綜合降低惡性腫瘤的發(fā)生和提高早診早治率，延長(zhǎng)生存。

（1）吸煙和飲酒如何通過(guò)協(xié)同作用影響惡性腫瘤腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制。盡管目前對(duì)吸煙和飲酒協(xié)同作用對(duì)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是頭頸部腫瘤和食管癌的人群流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)足夠一致和強(qiáng)到進(jìn)行推薦，但是這些協(xié)同作用的生物學(xué)機(jī)制仍未被清晰地闡明。

（2）我國(guó)尚缺乏吸煙和飲酒對(duì)各部位惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)。此類證據(jù)的累積可以提供我國(guó)人群吸煙飲酒共同作用所致疾病負(fù)擔(dān)值，為精準(zhǔn)防控提供理論依據(jù)。如基于我國(guó)死因監(jiān)測(cè)和中國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的研究提示，飲酒可導(dǎo)致我國(guó)8.82萬(wàn)人的肝癌死亡和4.87萬(wàn)人的食管癌死亡，若能避免飲酒，我國(guó)居民的期望壽命將增長(zhǎng)0.43歲，西部地區(qū)甚至將增加0.52歲[31]，基于此實(shí)施控酒措施，將為《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中提到的2030年我國(guó)人均預(yù)期壽命較目前再增加約3歲的目標(biāo)提供助力。

（3）同時(shí)戒煙與戒酒的干預(yù)對(duì)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響。目前我國(guó)尚無(wú)此類干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，不能明確同時(shí)戒煙與戒酒對(duì)人群及個(gè)體的健康收益。同時(shí)，惡性腫瘤患者是否可以通過(guò)聯(lián)合戒煙、戒酒降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，更大程度的提高生存，也有待進(jìn)一步的研究。

（4）吸煙、飲酒與其他因素的協(xié)同作用。有研究顯示，同時(shí)吸煙、飲酒與嚼食檳榔三者聯(lián)合對(duì)頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生存在顯著的協(xié)同作用，對(duì)比三者暴露均無(wú)研究對(duì)象，三者聯(lián)合的頭頸部惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了20～40倍[18，32]；飲用熱茶-吸煙-飲酒三者聯(lián)合將增加5倍的食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33]。因此，有必要進(jìn)一步探索吸煙飲酒與其他危險(xiǎn)因素的聯(lián)合作用，并開展針對(duì)多種危險(xiǎn)因素同時(shí)暴露高危人群的預(yù)防和干預(yù)措施，進(jìn)一步降低惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提高人群健康水平。

吸煙和飲酒是兩大重要的癌癥危險(xiǎn)因素，由于吸煙和飲酒對(duì)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加存在協(xié)同作用，特別是頭頸部惡性腫瘤和食管鱗癌，提示戒煙和戒酒有助于降低兩類癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這兩大危險(xiǎn)因素常常是共存的，往往可以一同采取人群防治措施。中國(guó)人群兩大危險(xiǎn)因素流行較為廣泛，為了順利實(shí)施重點(diǎn)癌癥防控措施，仍需要提供更多研究證據(jù)。

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