楊 華,悅 光,巨 容
(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科,四川 成都 610000)
早產(chǎn)兒在新生兒中較為特殊[1-2],早產(chǎn)兒人群中的小于胎齡兒由于發(fā)育不成熟和發(fā)育滯后,對(duì)外界的適應(yīng)能力較弱,在消化系統(tǒng)方面體現(xiàn)為對(duì)于喂養(yǎng)的適應(yīng)能力低下,容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。在多種因素的影響下,早產(chǎn)兒中的小于胎齡兒是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)發(fā)病的高危人群,且胎齡越小,NEC 的發(fā)病率越高,疾病程度更加嚴(yán)重,對(duì)于早產(chǎn)兒的生存率和長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后均有嚴(yán)重影響[3]。
目前在臨床工作中,喂養(yǎng)不耐受的評(píng)價(jià)指標(biāo)仍然以癥狀、體征、胃潴留量為主要指標(biāo)[4-5],缺乏對(duì)喂養(yǎng)不耐受的預(yù)測(cè)能力,也缺乏精確評(píng)估患兒喂養(yǎng)不耐受嚴(yán)重程度的能力。對(duì)于新生兒NEC 的診斷和治療,目前仍以修正的Bell’s 分級(jí)為基礎(chǔ)[6-7],缺乏對(duì)病情的早期預(yù)警能力,Bell’s 分級(jí)主要基于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和腹部X 線片對(duì)疾病進(jìn)行分級(jí),對(duì)病情嚴(yán)重程度的評(píng)估常常受到多種因素的干擾。生后早期腸道血流的穩(wěn)定性對(duì)兒童未來(lái)NEC 的發(fā)病可造成顯著影響,同時(shí)受到PDA、喂養(yǎng)、溫度等多方面因素的影響。近年研究發(fā)現(xiàn),在新生兒生后早期采用多普勒超聲進(jìn)行腸道血流的檢查,能夠評(píng)估消化系統(tǒng)的血流穩(wěn)定性,對(duì)于消化系統(tǒng)并發(fā)癥具有一定的預(yù)警能力[8-10]。受到相關(guān)研究的啟發(fā),本研究擬在極低出生體重兒生后早期采用多普勒超聲對(duì)腸系膜上動(dòng)脈血流進(jìn)行監(jiān)測(cè),通過(guò)比較小于胎齡兒和適于胎齡兒血流的不同,了解是否與喂養(yǎng)不耐受、NEC 等并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān),以期能對(duì)具有高危因素的患兒進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè),并及時(shí)治療。
納入的研究對(duì)象為2018 年1 月到2019 年10 月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院出生并立即收治入新生兒科的極低出生體重兒,出生體重在1 000~1 499g之間,根據(jù)體重和胎齡的關(guān)系分為小于胎齡兒組和適于胎齡兒組?;純喝胱⌒律鷥嚎坪?,經(jīng)初步評(píng)估和治療達(dá)到呼吸和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài),在生后12h內(nèi)、首次開奶喂養(yǎng)前完成腸系膜上動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查并記錄測(cè)量結(jié)果。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn):①瀕死者;②嚴(yán)重的致死性的先天性畸形;③住院過(guò)程中被診斷為消化道畸形;④被納入其他研究。本實(shí)驗(yàn)為觀察性研究,獲得了成都市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[倫理號(hào):科研倫審2019(10)號(hào)]?;純杭{入研究前均獲得了法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。
本研究中,小于胎齡兒為出生體重低于同胎齡兒出生體重第10 百分位,符合《實(shí)用新生兒學(xué)》(第4版)的定義[11]。呼吸和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)定義為右上肢經(jīng)皮血氧飽和度在90%~95%,平均動(dòng)脈壓不低于30mmHg,動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H>7.25,二氧化碳分壓35~45mmHg,氧分壓50~80mmHg。研究中涉及的呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、早發(fā)型敗血癥、顱內(nèi)出血、新生兒NEC 的診斷和分級(jí)均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》(第4 版)[11],影響血流動(dòng)力學(xué)的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(hemodynamic significant patent ductus arteriosus, hsPDA)符合美國(guó)兒科學(xué)會(huì)的定義[12],喂養(yǎng)不耐受的診斷和評(píng)估符合加拿大極低出生體重兒營(yíng)養(yǎng)指南的定義[13]。
本研究中所有的多普勒超聲檢查均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生完成,使用飛利浦CX-50 移動(dòng)超聲機(jī)和L12-3 線陣探頭。多普勒超聲定位的取樣容積點(diǎn)為腸系膜上動(dòng)脈從腹主動(dòng)脈起始5mm 以內(nèi),記錄連續(xù)5 個(gè)心動(dòng)周期,峰流速、谷流速、平均速度均由這5個(gè)波形測(cè)量獲得,最終的結(jié)果來(lái)自于連續(xù)測(cè)量3 次的均值。管理該患兒的醫(yī)護(hù)人員均不知曉多普勒超聲測(cè)量結(jié)果。除外與喂養(yǎng)相關(guān)的禁忌癥,患兒均在生后24h 開奶喂養(yǎng)并首選母乳。在患兒住院治療期間,繼續(xù)收集病史、診斷和治療、喂養(yǎng)、消化系統(tǒng)并發(fā)癥等資料。超聲檢查在生后12h 內(nèi)完成,檢查的測(cè)量次數(shù)為3 次。
采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布資料用四分位數(shù)表示;計(jì)數(shù)資料用百分比或率(%)表示。對(duì)于服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn);對(duì)于不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,兩組數(shù)據(jù)比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究共納入極低出生體重兒94 例,小于胎齡兒組27 例,適于胎齡兒組67 例。兩組的剖宮產(chǎn)率、5分鐘Apgar 評(píng)分、呼吸窘迫綜合征發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。
表1 兩組患兒一般情況對(duì)比[n(%),±s]Table 1 Comparison of general information of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
表1 兩組患兒一般情況對(duì)比[n(%),±s]Table 1 Comparison of general information of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
注:*非正態(tài)分布的計(jì)量資料,以四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示。
項(xiàng)目小于胎齡兒組(n=27)適于胎齡兒組(n=67)t/x2/Z P一般情況男性孕周(周)出生體重(g)住院天數(shù)(天)死亡孕產(chǎn)期情況多胎剖宮產(chǎn)1 分鐘Apgar 評(píng)分*5 分鐘Apgar 評(píng)分*10 分鐘Apgar 評(píng)分*疾病與治療NRDS BPDⅢ~I(xiàn)V 級(jí)顱內(nèi)出血hsPDA早發(fā)型敗血癥住院期間輸血次數(shù)*8(29.63)32.50±2.10 1 239.20±232.28 37.54±17.23 1(3.70)21(31.34)29.17±1.58 1 246.37±175.54 49.17±19.65 2(2.99)0.026 8.461 0.163 2.668 0.000 0.871<0.001 0.871 0.009 1.000 13(48.15)26(96.30)8.00(7.00,9.00)9.00(8.00,9.00)9.00(8.00,10.00)33(49.25)31(46.27)8.00(7.00,9.00)8.00(8.00,9.00)9.00(8.00,9.00)0.009 20.179 0.998 2.460 1.712 0.923<0.001 0.318 0.014 0.087<0.001 0.906 0.342 1.000 0.583 0.084 12(44.44)00 3(11.11)6(22.22)1(0,2)56(83.58)2(2.99)5(7.46)7(10.45)10(14.93)1(0,2)14.732 0.014 0.904 0.000 0.301
兩組患兒腸系膜上動(dòng)脈的多普勒超聲測(cè)量結(jié)果比較發(fā)現(xiàn),在各項(xiàng)指標(biāo)中,小于胎齡兒組的舒張期血流異常發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒組,以舒張期血流中斷為主,且血流中斷的發(fā)生率高于適于胎齡兒組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小于胎齡兒組的舒張期血流谷速度低于適于胎齡兒組,差別較大,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。
表2 兩組患兒腸系膜上動(dòng)脈超聲指標(biāo)對(duì)比[n(%),±s]Table 2 Contrast of ultrasonographic indexes of superior mesenteric artery of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
表2 兩組患兒腸系膜上動(dòng)脈超聲指標(biāo)對(duì)比[n(%),±s]Table 2 Contrast of ultrasonographic indexes of superior mesenteric artery of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
注:*非正態(tài)分布的計(jì)量資料,以四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示。
項(xiàng)目峰流速(cm/s)谷流速(cm/s)*平均速度(cm/s)*舒張期血流異常血流中斷血流反向小于胎齡兒組(n=27)47.45±24.33 6.27(2.92,11.15)12.14(7.78, 21.61)12(44.44)9(33.33)3(11.11)適于胎齡兒組(n=67)44.01±21.08 9.48(5.73,12.00)16.83(11.60,23.31)11(16.42)9(13.43)2(2.99)統(tǒng)計(jì)量t=0.685 Z=1.938 Z=1.245 χ2=6.351 χ2=4.923 χ2=1.168 P 0.495 0.053 0.213 0.012 0.027 0.280
在患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥方面,小于胎齡兒組在日齡7 天內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。新生兒NEC發(fā)病率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。
表3 兩組患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥對(duì)比[n(%),±s]Table 3 Comparison of feeding status and gastrointestinal complications of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
表3 兩組患兒喂養(yǎng)情況和消化道并發(fā)癥對(duì)比[n(%),±s]Table 3 Comparison of feeding status and gastrointestinal complications of VLBW infants between the two groups[n(%),±s]
項(xiàng)目開奶延遲僅強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)日齡7 天內(nèi)發(fā)生喂養(yǎng)不耐受達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的日齡(天)NEC NECⅡ級(jí)NECⅢ級(jí)腸壁積氣門靜脈積氣氣腹手術(shù)治療小于胎齡兒組(n=27)8(29.63)19(70.37)20(74.07)17.19±8.19 5(18.52)3(11.11)1(3.70)1(3.70)1(3.70)0 1(3.70)適于胎齡兒組(n=67)14(20.90)52(77.61)18(26.87)17.80±6.88 8(11.94)2(2.99)2(2.99)4(5.97)1(1.49)0 2(2.99)t/χ2 0.819 0.546 17.809 0.363 0.256 1.168 0.000 0.000 4.395 0.000 0.000 P 0.365 0.460<0.001 0.718 0.613 0.280 1.000 1.000 0.030 1.000 1.000
2012 年,來(lái)自超過(guò)100 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的新生兒相關(guān)醫(yī)學(xué)組織會(huì)議發(fā)表了世界早產(chǎn)兒報(bào)告,報(bào)告指出中國(guó)早產(chǎn)兒數(shù)量為全球第二,全球每年約有1 500 萬(wàn)個(gè)早產(chǎn)兒出生,其中約有100 萬(wàn)個(gè)早產(chǎn)兒死于其并發(fā)癥,在新生兒死亡中占比較大[14]。與此同時(shí),早產(chǎn)也是新生兒死亡的三大原因之一[1]。新生兒科工作的重點(diǎn)在早產(chǎn)兒,而極低出生體重兒又是這其中的關(guān)鍵,廣東省近年的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)由于高齡產(chǎn)婦增多、輔助生殖技術(shù)應(yīng)用廣泛等影響,小早產(chǎn)兒的數(shù)量逐年遞增[15]。極低出生體重兒指的是出生體重在1 000~1 499g 之間的新生兒,由于其生長(zhǎng)發(fā)育嚴(yán)重不成熟,支氣管肺發(fā)育不良、NEC、顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生率高,往往疾病嚴(yán)重程度較重。
小于胎齡兒指出生體重在同胎齡兒出生體重第10 百分位以下,在產(chǎn)前被稱為宮內(nèi)發(fā)育遲滯,但兩者的定義并不完全對(duì)等。我國(guó)新生兒人群中小于胎齡兒的發(fā)生率為6.61%,在早產(chǎn)兒中發(fā)生率高達(dá)13.1%,小于胎齡兒的死亡率也高于適于胎齡兒[16]。在胎兒發(fā)育的過(guò)程中,母親、胎盤、多胎、藥物、遺傳、感染等多種因素作用下導(dǎo)致了小于胎齡兒的發(fā)生。生后早期在內(nèi)環(huán)境紊亂、呼吸窘迫綜合征、喂養(yǎng)不耐受、新生兒NEC 等并發(fā)癥的發(fā)生率也遠(yuǎn)高于同胎齡的適于胎齡兒。對(duì)小于胎齡兒的喂養(yǎng),一直是目前研究的熱點(diǎn)。
喂養(yǎng)不耐受的定義尚未統(tǒng)一,本研究采用了2015 年加拿大極低出生體重兒喂養(yǎng)指南的定義[4]:因?yàn)閷?duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的消化吸收功能不全,導(dǎo)致胃潴留量超過(guò)喂養(yǎng)量的50%,伴有腹脹、嘔吐等表現(xiàn)。該定義在臨床工作中已被廣泛使用,促進(jìn)了對(duì)新生兒特別是極低出生體重兒的營(yíng)養(yǎng)和消化道管理。但該定義存在幾個(gè)較大的缺陷:第一,定義描述的內(nèi)容主要由臨床表現(xiàn)組成,缺乏檢查結(jié)果的支持,存在較強(qiáng)的主觀性;第二,檢查胃潴留量需使用胃管進(jìn)行抽吸操作,頻繁操作或負(fù)壓較大均可能對(duì)胃壁組織造成損傷,同時(shí)也會(huì)造成胃液不必要的丟失;第三,沒(méi)有對(duì)喂養(yǎng)不耐受的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí),不利于指導(dǎo)臨床實(shí)踐;第四,對(duì)疾病發(fā)生缺乏針對(duì)性,新生兒喂養(yǎng)頻繁,腹部表現(xiàn)變化較快,并非所有腹脹、吐奶都應(yīng)考慮喂養(yǎng)不耐受,特別是在健康的足月兒,偶發(fā)的腹脹或吐奶不具備明確的臨床意義,而極低出生體重兒或小于胎齡兒即使發(fā)生喂養(yǎng)不耐受,也可能首先表現(xiàn)為心率波動(dòng)、呼吸暫停等,這些情況同樣未被該定義囊括。綜合以上因素,雖然這個(gè)定義仍被廣泛使用,但在臨床和研究中已經(jīng)有了越來(lái)越多的討論。
NEC 是新生兒期嚴(yán)重的并發(fā)癥,特別是對(duì)早產(chǎn)兒,嚴(yán)重影響了其存活和生存質(zhì)量。近年統(tǒng)計(jì)該病發(fā)病率在出生體重401~1 500g 的早產(chǎn)兒中為9%,其中52%需要手術(shù)治療[17]。手術(shù)治療的患兒嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后發(fā)生率為38%,內(nèi)科保守治療的患兒嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后發(fā)生率為24%[18]。盡管近年來(lái)新生兒科的臨床診療水平不斷進(jìn)步,但NEC 的死亡率仍然保持在30%~50%,美國(guó)每年用于NEC的治療費(fèi)用在5~10 億美元[19-20]。鑒于NEC 巨大的危害,目前對(duì)該病的預(yù)測(cè)、診斷和治療有較多研究。腹部X 光片在該病的診斷和評(píng)估中具有重要作用,但近期的研究認(rèn)為,腹部X 光片的結(jié)果在不同的讀片者中有較大的差異,并且腹部平片用于診斷的合適時(shí)機(jī)、最佳體位、復(fù)查時(shí)機(jī)和頻次等目前均難以達(dá)成共識(shí)[21-22]。NEC 相關(guān)的生物標(biāo)志物研究雖然較多,但目前未能發(fā)現(xiàn)任何一種標(biāo)志物能準(zhǔn)確而敏感地預(yù)測(cè)或用于早期診斷NEC[23]。生后早期超聲監(jiān)測(cè)腸道血流,可以評(píng)估消化系統(tǒng)的血流穩(wěn)定性,對(duì)于消化系統(tǒng)并發(fā)癥具有一定的預(yù)警能力[8-10]。在本研究中,未發(fā)現(xiàn)生后早期的腸系膜上動(dòng)脈血流與NEC 密切相關(guān),因病例數(shù)量較少,尚不能認(rèn)為是最終結(jié)論。但新生兒NEC 的發(fā)病主要在生后3~4 周,特別是極低出生體重兒,胎齡越小,發(fā)病時(shí)間越晚,因此生后早期的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是否能造成長(zhǎng)期的影響,進(jìn)而導(dǎo)致NEC 的發(fā)病,目前仍需進(jìn)一步討論。
在胎兒期,胎兒心輸出量主要供應(yīng)腦部,腸道獲得的血液供應(yīng)較少,腸系膜上動(dòng)脈的血流處于高阻力的狀態(tài),普通新生兒在生后早期隨著血管床逐漸開放和外周阻力下降,腸系膜上動(dòng)脈的血流增加,為開始喂養(yǎng)做好準(zhǔn)備。國(guó)外研究多選擇生后24h 內(nèi)(首次喂養(yǎng)前)完成超聲檢查,本研究選擇生后12h,是基于新生兒科目前工作的現(xiàn)狀,通常極低出生體重兒在收治入院后,無(wú)特殊病情將在生后12h 開始喂養(yǎng),喂養(yǎng)對(duì)于腸道血流是顯著的促進(jìn)因素。我院具備全天完成新生兒床旁超聲檢查的能力,因此選擇監(jiān)測(cè)生后12h 內(nèi)的腸道血流,是可行的。新生兒開奶后腸系膜上動(dòng)脈血流會(huì)出現(xiàn)明顯增加,類似成年人“餐后血流”[24-26]。腸系膜上動(dòng)脈血流的改變體現(xiàn)了新生兒在生后對(duì)宮外環(huán)境的快速適應(yīng)能力。但小于胎齡兒適應(yīng)能力較為低下,本研究發(fā)現(xiàn)在生后早期小于胎齡兒與適于胎齡兒的腸系膜上動(dòng)脈血流差異較大,小于胎齡兒容易出現(xiàn)舒張期血流中斷,腸系膜上動(dòng)脈舒張期的血流速度也明顯低于適于胎齡兒。由于峰流速和舒張期之間的血流速度變動(dòng)較大,腸系膜上動(dòng)脈的血流體現(xiàn)為高阻力型,代表著消化系統(tǒng)在生后早期未能快速適應(yīng)宮外環(huán)境,沒(méi)有為開始喂養(yǎng)做好準(zhǔn)備。從本次研究的后續(xù)觀察可以發(fā)現(xiàn),小于胎齡兒在生后7 天內(nèi)喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率明顯高于適于胎齡兒,由此可見(jiàn)腸道血流的適應(yīng)能力在喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生中起了重要作用。通過(guò)近2 年的病例收集,本研究證實(shí)了小于胎齡兒通過(guò)腸道血流這一重要因素對(duì)于NEC 發(fā)病的影響,但是這一結(jié)論較為初步,其廣泛性和科學(xué)性受到多方面的影響,其中就包括了樣本量計(jì)算和病例的分配,在未來(lái)的進(jìn)一步研究中,我們將進(jìn)行更科學(xué)和可行的研究設(shè)計(jì),使得研究結(jié)果更具有說(shuō)服力和廣泛的適用性。
同樣地,本研究發(fā)現(xiàn)小于胎齡兒組和適于胎齡兒組達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的日齡和NEC 發(fā)病方面沒(méi)有明顯的差異。兩組均為極低出生體重兒,但分別為適于胎齡兒及小于胎齡兒,因而兩組在胎齡上有顯著差異,中位數(shù)分別為32+6周和29+4周,小于胎齡兒中胎齡較大的,達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的日齡及消化道并發(fā)癥方面接近極低出生體重兒中的適于胎齡兒,這也提示我們?cè)谂R床工作中應(yīng)關(guān)注小于胎齡兒在喂養(yǎng)方面的特殊性,不能簡(jiǎn)單地按照孕周和體重考慮喂養(yǎng)方案,對(duì)可能存在的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以特別關(guān)注,及早處理盡可能減少對(duì)患兒生存的影響。
本研究旨在揭示極低出生體重兒中,小于胎齡兒和適于胎齡兒在生后早期腸系膜上動(dòng)脈血流的差異,以及這種差異是否對(duì)喂養(yǎng)不耐受、奶量增加、NEC 等具有顯著影響。雖然本研究初步揭示了腸道血流的差異可能與消化道功能和并發(fā)癥的關(guān)系,但其中諸多細(xì)節(jié)尚未明確,在今后的研究中應(yīng)繼續(xù)探索,期待能將血流監(jiān)測(cè)廣泛用于新生兒,輔助制訂量化的、個(gè)體化的喂養(yǎng)方案,并能及早對(duì)消化道并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)警,改善新生兒特別是小于胎齡兒的預(yù)后。