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        論聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子防治肺癌患者化療相關(guān)性粒細(xì)胞減少的療效

        2022-04-02 13:24:04李小麗牛衛(wèi)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院上海201100
        首都食品與醫(yī)藥 2022年7期
        關(guān)鍵詞:肺癌

        李小麗,牛衛(wèi)(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院,上海 201100)

        在全世界范圍內(nèi),肺癌的發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤首位,嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。盡管近年來出現(xiàn)了大批的靶向治療藥物、抗腫瘤血管生成藥物和免疫治療藥物,但化療(尤其是含鉑雙藥方案)仍是相當(dāng)大一部分肺癌患者的重要治療方案[2]。但是化療不良反應(yīng)大,選擇性差,并且不能很好地分辨人體的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞,致使正常細(xì)胞被殺傷,產(chǎn)生大量不良反應(yīng)[3]。由于個體差異,部分患者應(yīng)用該方案后會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓毒性,其中以WBC及ANC減少最為常見。WBC及ANC減少會導(dǎo)致人體免疫機(jī)能下降,而老年患者更容易出現(xiàn)III°-IV°WBC及ANC減少,引起粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(FN),引發(fā)繼發(fā)性感染,嚴(yán)重者出現(xiàn)感染性休克,甚至危及生命[4]。重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhGCSF)可以有效防治化療所致WBC及ANC減少[5-6],但常規(guī)rhGCSF經(jīng)腎臟代謝,半衰期短,需每日使用1次,反復(fù)注射會給患者帶來疼痛等諸多不便,而粒細(xì)胞減少所引發(fā)的感染又使患者苦不堪言,增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),占用了更多的醫(yī)療資源。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是一種長效rhG-CSF,每個療程僅需注射1次即能有效預(yù)防WBC及ANC減少,還可以避免患者反復(fù)注射導(dǎo)致的不便及疼痛,提高患者的依從性[7-10]。因此,本次實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯^察PEG-rhG-CSF預(yù)防老年肺癌患者應(yīng)用含鉑雙藥方案化療所致WBC及ANC減少的作用和效果,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院2019年10月-2021年9月期間,腫瘤內(nèi)科收治的62例采取含鉑雙藥方案化療,且第1個療程后出現(xiàn)II°-Ⅳ°WBC或ANC減少的肺癌患者為研究對象,平均年齡67歲(范圍60-82歲),體力狀況良好(PS評分0-2分)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有明顯肺功能障礙、心臟疾患、肝腎功能異常;②合并尚未控制的感染;③血糖控制欠佳的糖尿病患者;④有血液系統(tǒng)疾病病史;⑤有自身免疫性疾病病史;⑥近期輸注WBC或輸注其他血液成分的患者。

        1.2 研究方法 本研究采取隨機(jī)對照方法,所有患者化療方案均為含鉑雙藥方案,21天/療程?;熐耙汛_認(rèn)血常規(guī)及肝腎功能正常,對照組按原方案化療后,從化療后第4天開始監(jiān)測血常規(guī),每2天1次,一旦出現(xiàn)WBC或ANC減少,立即注射rhGCSF升白處理,用量5μg/kg,每天1次,皮下注射,直至WBC>10.0×109/L,且ANC>2.0×109/L停止用藥,記錄患者化療結(jié)束后第4、6、8、10、12、20天WBC及ANC數(shù)值的動態(tài)變化。試驗(yàn)組按原方案化療后,48h后皮下注射PEG-rhG-CSF,用量6mg(100μg/kg),每療程1次。自化療后第4天開始監(jiān)測血常規(guī),每2天1次,若出現(xiàn)WBC或ANC減少,參考對照組進(jìn)行處理,記錄WBC及ANC數(shù)值的動態(tài)變化。

        1.3 觀察指標(biāo) 本研究主要觀察指標(biāo)有:各觀察點(diǎn)WBC及ANC動態(tài)變化;WBC及ANC最小值、最小值出現(xiàn)時間、WBC及ANC達(dá)標(biāo)時rhG-CSF應(yīng)用天數(shù);III/IV°WBC或ANC減少及FN的發(fā)生率、繼發(fā)感染率、化療延遲率、rhG-CSF相關(guān)骨骼疼痛發(fā)生率。

        WBC及ANC參照WHO骨髓抑制分級標(biāo)準(zhǔn)[11],WBC減少分為五度:0度,WBC≥4.0×109/L;I度,WBC(3.0-3.9)×109/L;II度,WBC(2.0-2.9)×109/L;III度,WBC(1.0-1.9)×109/L;IV度,WBC<1.0×109/L。粒細(xì)胞減少分為五度:0度,ANC≥2.0×109/L;I度,ANC(1.5-1.9)×109/L;II度,ANC(1.0-1.4)×109/L;III度,ANC(0.5-0.9)×109/L;IV度,ANC<0.5×109/L。

        依據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中的感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]判斷是否存在繼發(fā)感染。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用PASW18.0統(tǒng)計軟件包錄入數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析,計量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,兩組間數(shù)值比較采用配對樣本t檢驗(yàn),率的比較采用卡方檢驗(yàn)。

        2 結(jié)果

        對照組和試驗(yàn)組WBC數(shù)值動態(tài)變化見表1,ANC數(shù)值動態(tài)變化見表2,結(jié)果顯示試驗(yàn)組第6、8、20天WBC及ANC顯著高于對照組,而兩組第4、10、12天WBC及ANC差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗(yàn)組應(yīng)用PEG-rhG-CSF后,WBC及ANC最小值明顯高于對照組,最小值出現(xiàn)時間顯著提前(P=0.027),且rhG-CSF應(yīng)用時間明顯縮短(P<0.001)。

        表1 兩組化療后WBC動態(tài)變化(±s,n=62)

        表1 兩組化療后WBC動態(tài)變化(±s,n=62)

        時間 對照組 試驗(yàn)組 t P第4天(×109/L) 2.40±0.87 3.16±1.56 -1.94 0.066第6天(×109/L) 1.28±0.64 4.26±3.50 -4.11 0.001第8天(×109/L) 2.07±2.11 6.85±3.26 -5.15 0.001第10天(×109/L) 3.09±1.70 7.75±2.88 -1.63 0.114第12天(×109/L) 3.38±1.25 8.37±2.35 1.51 0.150第20天(×109/L) 2.31±0.94 7.23±0.99 -3.61 0.002 WBC最小值(×109/L) 0.94±0.39 1.67±0.21 -9.34 0.001最小值出現(xiàn)時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.33 2.44 0.027 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 9.48 0.000

        表2 兩組化療后ANC動態(tài)變化(±s,n=62)

        表2 兩組化療后ANC動態(tài)變化(±s,n=62)

        時間 對照組 試驗(yàn)組 t P第4天(×109/L) 1.21±0.47 1.56±0.76 -0.96 0.136第6天(×109/L) 0.68±0.36 2.26±1.75 -2.11 0.000第8天(×109/L) 1.07±1.06 3.45±1.66 -2.55 0.000第10天(×109/L) 1.56±0.80 3.75±1.48 -0.81 0.115第12天(×109/L) 2.18±0.65 4.37±1.15 0.75 0.150第20天(×109/L) 1.65±0.48 3.63±0.49 -1.81 0.002 ANC最小值(×109/L) 0.48±0.36 0.83±0.76 -4.67 0.000最小值出現(xiàn)時間(天) 6.63±0.96 5.64±1.31 2.43 0.026 rhG-CSF使用時間(天) 9.75±1.61 2.74±1.44 4.74 0.000

        數(shù)據(jù)顯示(表3),未應(yīng)用PEG-rhG-CSF預(yù)防處理的對照組出現(xiàn)II°-Ⅳ°WBC或ANC減少12例(38.7%)、乏力22例(71.0%)、FN7例(22.6%)、繼發(fā)感染6例(19.4%,分別為肺部感染3例、口腔真菌感染1例、帶狀皰疹1例、牙齦炎1例)、化療延遲16例(51.6%),均明顯高于試驗(yàn)組。需要特別強(qiáng)調(diào)的是,試驗(yàn)組在應(yīng)用PEG-rhG-CSF后,Ⅳ°WBC或ANC減少的發(fā)生率、繼發(fā)感染率及FN的發(fā)生率為0,并且化療延遲率顯著降低(17.3%vs.51.6%,P=0.013)。骨髓生長因子發(fā)生率最高的副反應(yīng)是骨骼疼痛,試驗(yàn)組和對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

        表3 兩組有效性及安全性評估[例(%),n=62]

        3 討論

        化療是應(yīng)用化學(xué)藥物阻止腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移,達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方式。由于化療藥物的選擇性弱,殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷到人體正常細(xì)胞,從而出現(xiàn)不良反應(yīng),所以,在化療同時,雖然達(dá)到了抗腫瘤的目的,但是伴隨的不良反應(yīng)也會對患者產(chǎn)生不利的影響[13]。在化療反應(yīng)中,骨髓抑制比較常見,尤其是WBC及ANC易受到抑制。中性粒細(xì)胞減少癥是指經(jīng)過化療方案聯(lián)合治療后出現(xiàn)骨髓抑制,而發(fā)生的外周血中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)<2.0×109/L的疾病,主要癥狀表現(xiàn)為乏力倦怠、頭暈?zāi)垦?、食欲下降、精神萎靡等[14]。化療導(dǎo)致的WBC及ANC減少的發(fā)生時間與應(yīng)用藥物的品種和劑量相關(guān)。使用高劑量化療或劑量密集方案時,WBC及ANC常常會出現(xiàn)減少。一般來說,應(yīng)用細(xì)胞周期特異性化療藥物后的7-14天,WBC數(shù)值會出現(xiàn)低谷,14-21天恢復(fù)。而在應(yīng)用細(xì)胞周期非特異性化療藥物時,WBC最低值一般在10-14天出現(xiàn),大約21-24天恢復(fù)正常[1]。本研究采用的是含鉑雙藥方案,鉑類為細(xì)胞周期非特異性化療藥物,WBC及ANC減少發(fā)生率較高。rhG-CSF是促進(jìn)ANC生長的細(xì)胞因子,主要作用機(jī)制是通過與造血系統(tǒng)的細(xì)胞受體相結(jié)合,促使嗜中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞增殖,促進(jìn)其分化為成熟的ANC,并增強(qiáng)ANC的功能[15]。NCCN指南指出,年齡大于65歲容易發(fā)生重度ANC減少,因此合理應(yīng)用PEG-rhG-CSF是老年腫瘤患者按時、足量化療的重要保障。在臨床中,ANC減少一般出現(xiàn)在化療后第7天左右,大約第10-14天達(dá)到最小值。本研究中,大部分患者ANC減少提前到化療后第4-6天,這可能與老年人骨髓功能減退相關(guān),但由于骨髓生長因子的早期應(yīng)用,兩組最小值的出現(xiàn)時間都提前到了7天以內(nèi),試驗(yàn)組則更加明顯,試驗(yàn)結(jié)果與既往文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)類似[16]。而且預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF后,WBC及ANC最小值和化療第6、12、20天的數(shù)值均明顯高于對照組,動態(tài)變化曲線更加平滑穩(wěn)定,有利于提高患者生活質(zhì)量、降低感染風(fēng)險,縮短住院時間。需要特別強(qiáng)調(diào)的是,第20天的WBC及ANC水平直接決定下一療程化療是否能按時進(jìn)行,試驗(yàn)組化療延遲率為17.3%,比對照組顯著降低了34.3%,因此預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF更能保證患者化療按時進(jìn)行,從而保證化療療效,利于長期生存獲益。

        全球多項3期臨床研究數(shù)據(jù)顯示,應(yīng)用短效rhG-CSF預(yù)防化療相關(guān)性WBC及ANC減少需連續(xù)給藥10-11天[16-18];而本研究中對照組WBC及ANC達(dá)標(biāo)所需短效rhG-CSF應(yīng)用時間約為10天,與國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)相符,而反復(fù)多次給藥增加了患者的痛苦,降低了患者的依從性。

        臨床中,化療后WBC或ANC減少的最常見表現(xiàn)為乏力,嚴(yán)重者可伴隨繼發(fā)性感染或發(fā)熱。本研究數(shù)據(jù)顯示,對照組的老年肺癌患者中,II°-Ⅳ°WBC或ANC減少、繼發(fā)感染率的發(fā)生率為38.7%,乏力的發(fā)生率高達(dá)71.0%,F(xiàn)N發(fā)生率為22.6%,繼發(fā)感染率為19.4%,分別累及肺、口腔、牙齦、皮膚等多個器官,需要應(yīng)用抗生素進(jìn)行對癥處理;而實(shí)驗(yàn)組的患者,經(jīng)過PEG-rhGCSF預(yù)防處理后,乏力者大幅度減少,IV°WBC或ANC減少、繼發(fā)感染率以及FN的發(fā)生率均為0,預(yù)防效果顯著。研究表明,除了肺癌,應(yīng)用PEG-rhG-CSF還可預(yù)防卵巢癌及宮頸癌患者化療后粒細(xì)胞減少的發(fā)生,其效果和安全性良好[19]。

        骨髓生長因子發(fā)生率最高的副反應(yīng)是骨骼疼痛,多表現(xiàn)為搏動性酸痛,常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,通常需要使用鎮(zhèn)痛藥物治療才能緩解。本研究中對照組和試驗(yàn)組的骨骼疼痛發(fā)生率分別為47.7%和30.3%,無統(tǒng)計學(xué)差異,與既往文獻(xiàn)報道相符[20-24]。由于MGF所致骨骼疼痛與化療后骨骼酸痛及勞累所致腰背疼痛難以鑒別,在臨床中應(yīng)做到提前告知、仔細(xì)詢問、及時處理,盡可能減輕患者的痛苦。

        綜上所述,肺癌患者化療48小時后應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子具有強(qiáng)大的預(yù)防白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的效果,能夠顯著降低老年肺癌患者重度WBC/ANC減少以及FN的發(fā)生率,保證化療按時、足量進(jìn)行,提高患者的依從性,改善患者的生活質(zhì)量。

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