安靜

【摘要】 目的：探討西妥昔單抗對食管鱗狀細胞癌患者療效及腫瘤標志物、Caveolin-1表達的影響。方法：選取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的104例食管鱗狀細胞癌患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組52例。對照組給予順鉑+氟尿嘧啶化療方案治療，觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶化療方案治療。比較兩組臨床療效、Caveolin-1陽性表達率、血清腫瘤標志物水平[癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）]、生存期指標、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組失訪3例、未嚴格執(zhí)行化療方案2例，對照組失訪2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治療后，觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于對照組的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，兩組CEA、SCC、CA50水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。第1、2、3個療程后，觀察組Caveolin-1陽性表達率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對食管鱗狀細胞癌患者治療效果顯著，能夠提升患者的疾病控制率和客觀緩解率，降低腫瘤標志物水平，抑制Caveolin-1的陽性表達，延長患者的生命周期，治療安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 食管鱗狀細胞癌 順鉑 氟尿嘧啶 西妥昔單抗 腫瘤標志物

Effect of Cetuximab on the Expression of CEA， SCC， CA50 and Caveolin-1 in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma/AN Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -159

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cetuximab on the expression of tumor markers and Caveolin-1 in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Method： A total of 104 patients with esophageal squamous cell carcinoma admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2017 to March 2019 were selected， they were divided into observation group and control group according to random number table method， 52 cases in each group. The control group was treated with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy， while the observation group was treated with Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy. The clinical efficacy， positive expression rate of Caveolin-1， serum tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma associated antigen （SCC）， sugar chain antigen 50 （CA50）]， survival indices and incidence of adverse reactions were compared between two groups. Result： In the observation group， 3 patients were lost to follow-up and 2 patients did not strictly follow the chemotherapy regimen， while in the control group， 2 patients were lost to follow-up and 2 patients voluntarily withdrew from the study， they were eliminated. After treatment， the objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of the observation group were 44.68% （21/47） and 63.83% （30/47）， respectively， which were higher than 25.00% （12/48） and 41.67% （20/48） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， CEA， SCC and CA50 levels of both groups were lower than those before treatment， and those of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After the first， second and third course， the positive expression rates of Caveolin-1 of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） of the observation group were longer than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Cetuximab combined with Cisplatin + Fluorouracil chemotherapy is effective in the treatment of patients with esophageal squamous cell carcinoma， which can improve the disease control rate and objective remission rate， reduce the level of tumor markers， inhibit the positive expression of Caveolin-1， prolong the life cycle of patients with good safety.

[Key words] Esophageal squamous cell carcinoma Cisplatin Fluorouracil Cetuximab Tumor markers

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.038

食管癌為臨床常見的上消化道惡性腫瘤，是食管上皮細胞在各種誘因的作用下導致的癌變，病理分型以鱗癌居多[1-2]。食管癌在發(fā)病早期無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為隱約的食物梗噎感、胸骨后燒灼感[3-4]。此時多已失去最佳的手術(shù)治療時機，化療已成為治療食管癌的主要手段，部分食管癌術(shù)后患者給予化療可提升食管癌患者的治療效果。DF化療方案是以順鉑+氟尿嘧啶雙藥聯(lián)合治療方案，經(jīng)過大量的臨床實踐已發(fā)展成為食管癌化療的一線方案，也是目前中國臨床腫瘤學會推薦的結(jié)腸癌化療方案[5-6]。但長期應(yīng)用后對患者的病灶癌細胞的控制力下降，并有著較強的不良反應(yīng)，療效提升動力不足，仍需要聯(lián)合其他治療手段以提高患者的治療效果。近些年生物制劑的快速發(fā)展，靶向分子藥物不斷開發(fā)應(yīng)用于臨床，使得食管癌的藥物治療進入了靶向治療時代。西妥昔單抗則是一種具有靶向單克隆抗體類生物制劑，可靶向阻斷對癌細胞生長過程中有促進作用的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子（EGFR），進而發(fā)揮高效的抗腫瘤作用[7-8]。為此，本研究選取食管鱗狀細胞癌患者，實施西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案治療，觀察評估其對患者的治療效果及癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）、Caveolin-1陽性表達率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2019年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的104例食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：（1）患者經(jīng)組織病理學檢查確診為食管癌，符合文獻[8]中的相關(guān)診斷標準;（2）食管癌組織分型為鱗癌;（3）均為中晚期患者，預(yù)計生存周期≥3個月;（4）患者對本研究化療治療方案能夠耐受;（5）患者依從性良好。排除標準：（1）合并精神類疾病;（2）臨床觀察指標數(shù)據(jù)不完善。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組52例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者對研究內(nèi)容知情并自愿參與本項研究。

1.2 方法 對照組給予DF化療方案治療，在給藥前0.5～1 h時給予西咪替丁注射液（生產(chǎn)廠家：山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H37023309，規(guī)格：2 mL︰0.2 g）2 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注;給予患者注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，每個療程的第1～5天滴注;給予注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20046375，規(guī)格：10 mg） +0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，劑量為40 mg/m2，每個療程的第1～3天滴注，以21 d為1個療程，治療3個療程。觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案治療，DF化療給藥方案與對照組完全相同，同時患者給予西妥昔單抗治療，在給藥前0.5～1 h時給予西咪替丁注射液使用方法和劑量同對照組，給予西妥昔單抗注射液（商品名：愛必妥，生產(chǎn)廠家：德國默克公司，批準文號：國藥準字S20050095，規(guī)格：100 mg︰50 mL）加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注給藥，初始劑量為400 mg/m2，其后每次給藥劑量為250 mg/m2，每周給藥1次，治療9周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效。在3個療程結(jié)束后進行療效評估，完全緩解（CR）：CT探查顯示患者食管癌病灶完全消失持續(xù)超4周;部分緩解（PR）：患者的病灶體積減小超過50%，持續(xù)超4周;穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不超過50%，增大不超過25%持續(xù)超4周;進展（PD）：患者食管癌病灶無減小[9]?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組化療開始前后的腫瘤標志物水平。采集患者的空腹靜脈血5 mL，以Sigma1-14型高速離心機（德國西格瑪公司）進行離心，5 000 r/min，離心10 min后分離得到血清標本，采用放射免疫分析法檢測組織癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）水平。（3）比較兩組化療開始前、化療第1、2、3個療程結(jié)束后的Caveolin-1陽性表達率，采用免疫組化法進行檢測。檢測儀器MAGLUMI4000型全自動化學發(fā)光免疫分析儀（廈門海菲生物公司），檢測試劑盒購置于德國R-Biopharm公司，陽性表達由免疫組化分析儀檢測得出。（4）比較兩組生存周期。兩組患者經(jīng)為期18個月的隨訪，無進展生存期（PFS）即時間是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的這段時間?？偵嫫冢∣S）指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 以SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)，計量資料包括CEA、SCC、CA50、DFS、PFS、OS等用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料臨床療效、Caveolin-1陽性表達率、不良反應(yīng)發(fā)生率以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組失訪3例、未嚴格執(zhí)行化療方案2例，對照組失訪2例、自愿退出研究2例，剔除本研究。治療后觀察組ORR、DCR分別為44.68%（21/47）、63.83%（30/47），均高于對照組的25.00%（12/48）、41.67%（20/48），差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、SCC、CA50水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組CEA、SCC、CA50水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組Caveolin-1陽性表達率比較 治療前，兩組Caveolin-1陽性表達率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;第1、2、3個療程后，觀察組Caveolin-1陽性表達率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組生存周期比較 隨訪18個月，觀察組進展12例，無進展生存期為（7.11±1.02）個月，對照組進展21例，無進展生存期為（5.09±0.86）個月。兩組無進展生存期比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.772，P=0.000）。觀察組死亡6例，總生存時間為（12.98±2.76）個月，對照組死亡17例，生存時間為（9.02±2.09）個月。兩組總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.983，P=0.000）。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.28%（10/47）、14.58%（7/48），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.724，P>0.05），見表5。

3 討論

近些年由于各種因素的影響，如工作、生活壓力的增加，不良生活習慣、飲食習慣的形成。目前，臨床對于食管癌的治療主要是手術(shù)切除、放射治療、化學藥物治療。其中化療是食管癌患者治療的主要手段，部分失去手術(shù)治療時機的患者以化療為主，而有一些手術(shù)患者也需進行術(shù)后的輔助化療進一步提高治療效果。在化療方案選擇中，以順鉑和氟尿嘧啶組成的雙藥聯(lián)合化療方案是食管癌患者的主要治療方案，該化療方案也是美國NCCN指南和中國CSCO指南明確推薦應(yīng)用于中晚期食管癌患者的一線治療方案。氟尿嘧啶的應(yīng)用干擾腫瘤細胞DNA的合成，順鉑通過對癌細胞的DNA的堿基對的破壞，從而抑制腫瘤細胞的增殖，因此兩藥合用可從不同的作用途徑達到協(xié)同增效的目的[10-11]。本研究中對照組患者以單純的DF化療方案治療，雖療效尚可，但ORR、DCR仍有可上升的空間。

近些年隨著生物制劑的發(fā)展及靶向治療藥物的不斷進展，各種單抗類抗腫瘤藥物在食管癌的治療中體現(xiàn)出了較好的效果。本研究中觀察組患者在DF方案治療期間給予西妥昔單抗治療，患者的ORR、DCR得到顯著提升，表明西妥昔單抗的輔助應(yīng)用能夠進一步提高食管癌患者的治療效果。這是因為西妥昔單抗是近幾年逐步應(yīng)用于臨床的一種靶向抗腫瘤藥物，該藥為特異性針對EGFR、IgG1的單克隆抗體生物制劑，其作用機理是通過競爭性阻斷內(nèi)源性配體和EGFR的結(jié)合，并競爭性阻斷EGFR和其他配體，進而阻斷相關(guān)激酶的磷酸化作用，阻斷腫瘤細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導途徑，進而抑制癌細胞的增殖分化，誘導癌細胞的凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13]。而大多數(shù)食管癌患者中均存在EGFR的高表達，即EGFR過度表達與食管癌的發(fā)病進展有密切關(guān)聯(lián)，而西妥昔單抗正是通過阻斷食管癌患者的EGFR過表達而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。本研究中，觀察組治療后CEA、SCC、CA50水平均低于對照組（P<0.05），表明經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案的應(yīng)用能顯著抑制食管癌腫瘤細胞的生長，進而降低機體的腫瘤標志物水平。

Caveolin-1是一種細胞表面的穴樣內(nèi)陷中的主要膜內(nèi)在蛋白，是Caveolae家族中的一員，本質(zhì)上是一種存在于細胞膜表面的整合膜蛋白。在細胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運、信號轉(zhuǎn)導、增殖、分化、遷移、凋亡等的調(diào)控中有重要作用。隨著研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在各項腫瘤患者人群中呈現(xiàn)高表達。何苗[15]在研究中表明食管癌鱗癌患者Caveolin-1多呈陽性高表達，具有促進腫瘤細胞的增殖分化、抑制腫瘤細胞凋亡的作用，并與腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)[16-17]。本研究中，觀察組第1、2、3個療程結(jié)束后的Caveolin-1陽性表達率均低于對照組（P<0.05），從分子生物學角度有力證明了西妥昔單抗應(yīng)用對于食管癌患者的顯著治療作用[18]。這可能是因為西妥昔單抗通過阻斷EGFR受體，通過對與EGFR受體結(jié)合的酪氨酸激酶的抑制作用，繼而破壞了Caveolin-1的結(jié)構(gòu)和功能，降低其陽性表達率。在遠期療效對比中，觀察組患者的PFS、OS等生存期指標均高于對照組，表明西妥昔單抗的應(yīng)用能夠改善患者的治療效果，抑制腫瘤細胞的增殖速度，延緩患者的生存周期[19-20]。觀察組以西妥昔單抗治療，不良反應(yīng)未顯著增加，主要是該藥為單克隆抗體類生物制劑，相比于細胞毒類抗腫瘤藥物，其安全性大大提高。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對食管鱗狀細胞癌患者治療效果顯著，能夠提升患者的疾病控制率和客觀緩解率，降低腫瘤標志物水平，抑制Caveolin-1的陽性表達，延長患者的生命周期，治療安全性良好。西妥昔單抗的輔助應(yīng)用可為食管鱗狀細胞癌患者的療效提升提供新的思路。

參考文獻

[1] LORENZO F，ENRICO V，GIUSEPPE A，et al.Locally advanced gastro-oesophageal cancer：recent therapeutic advances and research directions[J].Cancer Treatment Reviews，2018，29（12）：1063-1069.

[2] KUNZMANN A T，THRIFT A P，JOHNSTON B T，et al.External validation of a model to determine risk of progression of Barrett’s oesophagus to neoplasia[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2019，28（11）：2712-2716.

[3]王軍，肖林林，程云杰.局部進展期食管癌新輔助治療研究進展[J].中華放射腫瘤學雜志，2018，27（8）：709-720.

[4] OTANI T，ICHIKAWA H，HANYU T，et al.Long-term trends in respiratory function after esophagectomy for esophageal cancer[J].Journal of Surgical Research，2019，245（13）：168-178.

[5]蘇旭軍，邵佳，朱晨，等.三維適形放療聯(lián)合DF化療方案治療中晚期食管癌的近期療效及遠期預(yù)后生存分析[J].癌癥進展，2018，29（13）：891-896.

[6]童華杰，張遠強，楊純平，等.不同鉑類化療方案對中晚期食管癌調(diào)強適形放療患者的預(yù)后影響[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（1）：22-25.

[7]趙渭東，王勇.西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移20例[J].中國藥業(yè)，2015，29（19）：113-114.

[8]中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會，中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會.中國食管癌放射治療指南（2019年版）[J].國際腫瘤學雜志，2019，46（7）：385-398.

[9]白日蘭，崔久嵬.實體腫瘤免疫相關(guān)療效評價標準的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（7）：663-668.

[10]程欣宇，吳慧，張瑞瑞，等.307例Ⅱ-Ⅲ期食管癌同期放化療預(yù)后分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2018，29（2）：140-144.

[11] HIROSHI O，YUSUKE T，TADASHI S，et al.Definitive chemoradiotherapy with Docetaxel，Cisplatin，and 5-Fluorouracil （DCF-R） for advanced cervical esophageal cancer[J].Esophagus，2018，31（12）：1-5.

[12]劉志軍，何忠良，陳國興，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療中晚期食管癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2019，16（23）：156-159.

[13]韓玉秋，鄭德文，杜振元.西妥昔單抗聯(lián)合FP方案治療中晚期食管癌的療效及對血清CEA、SCC水平和生存質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2019，27（8）：66-71.

[14] RADES D，BARTSCHT T，HUNOLD P，et al.Radiochemotherapy with or without cetuximab for unresectable esophageal cancer：final results of a randomized phase 2 trial （LEOPARD-2）[J].Strahlentherapie Und Onkologie，2020，32（3）：782-786.

[15]何苗.西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效觀察[J].海峽藥學，2019，31（1）：113-114.

[16]史崔潔，高社干.西妥昔單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶加順鉑化療治療中晚期食管癌的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志，2021，53（1）：107-109.

[17]吳潔清.西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對中晚期食管癌患者治療效果的分析[J].臨床研究，2019，27（4）：56-57.

[18] HISANO O，NONOSHITA T，HIRATA H，et al.Additional radiotherapy following endoscopic submucosal dissection for T1a-MM/T1b-SM esophageal squamous cell carcinoma improves locoregional control[J].Radiation Oncology，2018，13（1）：14-19.

[19]李慧妍，辛桂月.西妥昔單抗聯(lián)合DF化療方案對食管癌的治療作用研究[J].世界復(fù)合醫(yī)學，2019，5（7）：110-112.

[20]由婷，孫濤，車瑛琦，等.西妥昔單抗聯(lián)合TP方案對食管癌患者血清VEGF，bFGF水平的影響[J/OL].現(xiàn)代醫(yī)學與健康研究電子雜志，2020，24（16）：49-50.

（收稿日期：2021-07-05） （本文編輯：張明瀾）