王枝闊，滕忠華，余志群*

（1.浙江工業(yè)大學(xué)綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014；2.浙江海昇藥業(yè)股份有限公司，浙江 衢州 324004）

氧化還原反應(yīng)與路易斯酸堿反應(yīng)和自由基反應(yīng)共稱為三大基本反應(yīng)。通常將底物在氧化劑的作用下得電子的反應(yīng)，即氧化數(shù)升高的過程稱為氧化反應(yīng)。氧化反應(yīng)在化工合成工藝中應(yīng)用廣泛，但安全隱患大，其危險性主要表現(xiàn)在：絕大多數(shù)氧化反應(yīng)都是放熱反應(yīng)，這些反應(yīng)很多是易燃易爆物質(zhì)與空氣或氧氣反應(yīng)，其物料配比接近爆炸下限；某些氧化反應(yīng)能生成危險性更大的過氧化物，其化學(xué)穩(wěn)定性極差，受高溫、摩擦或撞擊會分解、引燃或爆炸；有些參加氧化反應(yīng)的物料是強氧化劑，如高錳酸鉀、氯酸鉀、鉻酸酐、過氧化氫等，與酸、有機物等作用時危險性更大。因此，2009 年應(yīng)急管理部就將氧化工藝列入首批重點監(jiān)管的危險化工工藝[1]。

傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器體積較大、比表面積小，往往存在傳質(zhì)傳熱效率低等問題，容易造成濃度、溫度分布不均勻。對于強放熱的氧化反應(yīng)，多數(shù)氧化反應(yīng)還是氣體參與的非均相反應(yīng)，在反應(yīng)器設(shè)計時，傳熱傳質(zhì)問題顯得尤為重要。

連續(xù)流化學(xué)，又稱流動化學(xué)，是指能使反應(yīng)連續(xù)運行的技術(shù)，包括物料輸送模塊、反應(yīng)控制模塊及后處理模塊，也可由多個模塊并聯(lián)或串聯(lián)[2-3]。相對于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器，連續(xù)流反應(yīng)器在傳質(zhì)傳熱方面有著較大的優(yōu)勢，因其比表面積大，可以將反應(yīng)產(chǎn)生的熱通過冷媒快速交換掉[4]。而大多數(shù)氧化反應(yīng)都是放熱反應(yīng)，如果不能及時地將反應(yīng)熱移除，控制反應(yīng)溫度，可能產(chǎn)生一系列副產(chǎn)物，甚至導(dǎo)致反應(yīng)失控發(fā)生爆炸。因此，將連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用在氧化反應(yīng)中，可以有效避免這些問題。此外，連續(xù)流技術(shù)還有利于自動化控制，減少人工操作，降低人工成本。

近三十年來，連續(xù)流技術(shù)發(fā)展迅速，有許多關(guān)于連續(xù)流技術(shù)的報道[5-8]，但關(guān)于連續(xù)流技術(shù)在氧化工藝方面的應(yīng)用鮮有報道。本文根據(jù)氧化劑分類，介紹連續(xù)流技術(shù)在氧化工藝中的應(yīng)用。

1 連續(xù)流氧化反應(yīng)技術(shù)

1.1 空氣或氧氣氧化法

空氣或氧氣作為綠色經(jīng)濟的氧化劑，被優(yōu)先用于多數(shù)氧化反應(yīng)工藝中?？諝饣蜓鯕庾鳛檠趸瘎┰趥鹘y(tǒng)釜式反應(yīng)中會遇到以下問題：①容易達到爆炸極限，很多反應(yīng)物具有可燃性，與空氣或氧氣混合容易發(fā)生閃爆；②氣液傳質(zhì)效果不理想，大部分試劑的溶氧量比較低，氣液傳質(zhì)差造成反應(yīng)效率低、收率低；③反應(yīng)的飛溫現(xiàn)象，大多數(shù)氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)達到一定溫度后可能會導(dǎo)致體系快速升溫，發(fā)生一系列副反應(yīng)甚至爆炸。這些問題可以在管式連續(xù)流工藝中得到很好的解決。

Pieber 等[9]在高溫高壓連續(xù)流條件下，利用空氣選擇性氧化2-芐基吡啶制備對應(yīng)的2-苯甲酰吡啶類化合物（Scheme 1）。對反應(yīng)體系進行優(yōu)化，最終確定使用5 mol% FeCl3作為催化劑，碳酸丙烯酯為溶劑。將2-芐基吡啶（2.3 mmol）和FeCl3（0.12 mmol）溶于2 mL 碳酸丙烯酯中為液相，空氣為氣相。液相和氣相流量分別為0.6 mL/min 和1.7 NL/min，兩者通過一個混合器混合后進入120 ℃保溫、內(nèi)徑為0.8 mm、長為120 m 的不銹鋼管路。該條件下收率為69%～81%。

Scheme 1

Ye 等[10]利用Pb 的催化特性，開發(fā)了一種將醇氧化為對應(yīng)的酮或醛的工藝（Scheme 2）。該工藝巧妙地先后使用了兩處混合器，先是將催化劑溶液與氣相預(yù)混合，然后再和試劑相混合。這種混合方式可以避免Pb2+被試劑相還原成Pb。使用稀釋的O2（O2/N2=8/92）作為氧化劑，以防止反應(yīng)達到爆炸下限。在100 ℃、停留時間為2.5 h 下，氣相收率達93%～98%，分離收率為73%～92%。與1-苯乙醇氧化制備苯乙酮釜式工藝相比，該連續(xù)流裝置將反應(yīng)時間從18 h 縮短至2.5 h，氣相收率由90%提高至98%，顯著提高了生產(chǎn)效率。

Scheme 2

利用連續(xù)流反應(yīng)器比表面積大的特點，將光催化和連續(xù)流技術(shù)相結(jié)合可以大大提高反應(yīng)效率。Roseau 等[11]利用連續(xù)流技術(shù)，在紫外光催化下氧化苯基三氟硼酸鹽制備對應(yīng)的苯甲醛（Scheme 3）。在7 min 保留時間下，對一系列底物拓展，收率為47%～99%。

Scheme 3

Brzozowski 等[12]提出用管中管的裝置設(shè)計，管式反應(yīng)器內(nèi)放入可滲透氣體的含氟聚合物膜材料組成的管通道，這種材質(zhì)保證僅氣體可以通過，液體無法通過。這種裝置雖然用在純氧實驗操作中，但由于避免了氧氣與反應(yīng)液的直接混合，保證了反應(yīng)的本質(zhì)安全。Petersen 等[13]利用特氟龍AF-2400 的半透性，開發(fā)了一種連續(xù)流制備1,3-丁二炔類化合物的方法（Scheme 4）。裝置中使用的3 臺泵，其中1 臺泵輸送溶劑乙腈，通過管中管裝置被充氧，另外2 臺泵分別輸送底物和催化劑（Cu（OTf）2，TEMP（三氟甲烷磺酸銅（Ⅱ）））。經(jīng)過T 形混合器混合后再與充氧后的乙腈混合，然后進入反應(yīng)段，最后分別經(jīng)過硫脲和磺酸填充段除去反應(yīng)液中的銅離子和TEMP。反應(yīng)器體積為20 mL，溶劑泵、原料泵和催化劑泵流量分別為0.9 mL/min、0.15 mL/min 和0.15 mL/min，收率達99%。

Scheme 4

1.2 臭氧氧化法

1,3-苯并二氧代-5-乙醛，又稱胡椒基甲醛，是合成鹽酸黃連素的中間體。鹽酸黃連素是治療敏感病原菌所致的胃腸炎、細菌性痢疾的藥物。目前合成胡椒基甲醛常用的方法是將黃樟素經(jīng)臭氧氧化的臭氧化物再還原得到目標產(chǎn)物胡椒基甲醛。臭氧氧化反應(yīng)是一類非常危險的反應(yīng)，操作不當(dāng)有爆炸風(fēng)險。王銀等[14]開發(fā)了一種連續(xù)流合成胡椒基甲醛的方法（Scheme 5）。將黃樟素溶于有機溶劑二氯甲烷，然后和臭氧分別經(jīng)過預(yù)冷段后同時通入反應(yīng)器進行反應(yīng)。反應(yīng)停留時間為60 s，溫度控制在0 ℃～15 ℃，所得反應(yīng)液通過氣液分離器將氣相和液相分開，再經(jīng)過后處理器還原即得到目標產(chǎn)物胡椒基甲醛，收率為85.0%。

南京普通高校開展定向運動常用的方式有1.社團或者俱樂部；2.體育課教學(xué)；3.某場活動組織。據(jù)問卷調(diào)查，參與“2018年江蘇省定向錦標賽暨江蘇定向邀請賽”中南京普通高校都具有定向運動社團或者俱樂部。這些高校的學(xué)生參與社團或者俱樂部開展活動的頻率基本集中在一周2-3次和4-5次(如表1)，其中，南京普通高校學(xué)生參與定向運動社團或者俱樂部開展定向運動的頻率為每周2-3次的占34.4%，每周4-5次的占47.2%，每周6-7次的占21%，每周0-1次的占1.6%。

Scheme 5

1.3 硝酸氧化法

3,5-二氯苯胺是一種非常重要的醫(yī)藥中間體，用于合成殺菌劑腐霉利、異菌脲、乙烯菌核利等農(nóng)藥，可由2,4-二氯-5-硝基甲苯經(jīng)氧化、脫羧、還原反應(yīng)制得，其中氧化步驟是決定產(chǎn)率高低的關(guān)鍵步驟之一。在釜式反應(yīng)器中，2,4-二氯-5-硝基甲苯硝酸氧化制備2,4-二氯-5-硝基苯甲酸的過程存在放熱量大、腐蝕性強、安全性差、反應(yīng)周期長、產(chǎn)物收率低等問題。舒家輝等[15]開發(fā)出一種連續(xù)流制備2,4-二氯-5-硝基苯甲酸的新工藝（Scheme 6）。在溫度為180 ℃、總流量為2 mL/min、硝酸與2,4-二氯鄰硝基甲苯流量比為5∶1、反應(yīng)停留時間為45 min、體系壓力為2.5 MPa 下，得到的2,4 二氯鄰硝基苯甲酸的純度約為100%。與釜式反應(yīng)相比，使用連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)可將硝酸的質(zhì)量分數(shù)從45%降低至35%，反應(yīng)過程穩(wěn)定，選擇性和轉(zhuǎn)化率高。

Scheme 6

乙醛酸常用于合成香蘭素、尿囊素、對羥基苯甘氨酸、對羥基苯乙酸等醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體，用途非常廣泛。乙二醛氧化制備乙醛酸主要有硝酸氧化法、臭氧氧化法以及雙氧水氧化法。劉建武等[16]以乙二醛為底物、硝酸為氧化劑、亞硝酸鈉為引發(fā)劑、鹽酸為助催化劑，在具有特殊微結(jié)構(gòu)的金屬微通道反應(yīng)器內(nèi)連續(xù)合成乙醛酸（Scheme 7）?？疾炝宋锪夏柋?、硝酸質(zhì)量分數(shù)、引發(fā)劑摩爾分數(shù)、助催化劑摩爾分數(shù)、溫度和停留時間對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，摩爾流量比F(HNO3)∶F(乙二醛)∶F(NaNO2)∶F(HCl)=0.85∶1∶0.15∶0.2，硝酸質(zhì)量分數(shù)為35%，溫度為55 ℃、時間為2 min 時，乙二醛轉(zhuǎn)化率為80.3%，乙醛酸選擇性為78.3%。與間歇反應(yīng)相比，連續(xù)流微通道反應(yīng)大大縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率，克服了氧化反應(yīng)過程中出現(xiàn)的飛溫現(xiàn)象，實現(xiàn)了乙二醛硝酸氧化的綠色、安全、高效合成。

Scheme 7

己二酸，又稱肥酸，是一種重要的有機二元酸，可作為醫(yī)藥合成的原料。市場需求量很大，工業(yè)生產(chǎn)己二酸的方法是用硝酸對KA 油環(huán)乙酮+環(huán)乙醇進行液體催化氧化。Pan 等[17]開發(fā)了用硝酸氧化KA 油制備己二酸的連續(xù)流工藝。并利用連續(xù)流管式反應(yīng)器建立了動力學(xué)模型，計算值與實驗值的平均相對誤差為5.7%，計算出表觀活化能為81.677 kJ·mol-1。

1.4 過氧化物氧化法

李鈺欣等[18]開發(fā)了一種以乙二醛和雙氧水為原料，在微通道反應(yīng)器中液相氧化合成乙醛酸的連續(xù)流工藝（Scheme 8）。并考察了物料比、催化劑用量、雙氧水濃度、停留時間、溫度等對反應(yīng)的影響。最終確定該法最佳工藝條件為，F(xiàn)(乙醛)∶F(H2O2)∶F(FeSO4)=1.0∶1.0∶0.13，雙氧水濃度為1.67 mol/L，停留時間為10 min，反應(yīng)溫度為30 ℃。在該條件下，乙二醛轉(zhuǎn)化率為94.7%，乙醛酸選擇性為85.4%。

Scheme 8

劉建武等[19]以丙烯酸(C3H4O2)為底物，H2O2為氧化劑，V2O5為催化劑，在具有特殊微結(jié)構(gòu)的金屬微通道反應(yīng)器內(nèi)經(jīng)液相氧化合成乙醛酸（Scheme 9）。最佳工藝條件為：摩爾流量比F(H2O2)∶F(C3H4O2)∶F(V2O5)=3.20∶1.00∶0.04，w（H2O2）=35%，反應(yīng)溫度為60 ℃，反應(yīng)時間為7.5 min，丙烯酸的轉(zhuǎn)化率為93.4%，乙醛酸的選擇性為89.4%。

Scheme 9

羥乙基磺酸同時具有強反應(yīng)性的羥基和磺酸基，化學(xué)性質(zhì)活潑，是一種重要的有機中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工等領(lǐng)域。陸雨等[20]以β－巰基乙醇為底物，過氧化氫為氧化劑，開發(fā)了一種在微通道反應(yīng)器中液相氧化合成羥乙基磺酸的連續(xù)流工藝（Scheme 10）?？疾炝宋锪吓浔?、過氧化氫濃度、反應(yīng)溫度、停留時間對氧化反應(yīng)的影響，在具有特殊微結(jié)構(gòu)的毫米通道微反應(yīng)器中，物料摩爾流量比F (H2O2)：F (β-巰基乙醇)=3.6∶1，H2O2的質(zhì)量分數(shù)為40%，反應(yīng)溫度為40 ℃，停留時間為120 s，β-巰基乙醇轉(zhuǎn)化率為96.5%，羥乙基磺酸收率為88.1%。

Scheme 10

間甲基苯甲酸是重要的有機化工原料，主要用于合成除草劑等。程昊等[21]提出了一種在脈沖混合結(jié)構(gòu)微通道反應(yīng)器中液相氧化合成間甲基苯甲酸的連續(xù)流工藝（Scheme 11）。該工藝以間二甲苯為原料，過氧乙酸為氧化劑，乙酸鈷和溴化鈉為催化劑。反應(yīng)溫度為120 ℃，停留時間為15 min，間二甲苯轉(zhuǎn)化率為50%，間甲基苯甲酸選擇性為77.5%。

Scheme 11

硫醇、硫醚和噻吩等有機硫化合物是原油中常見的難降解雜質(zhì)。未經(jīng)提煉的汽油和柴油燃燒會產(chǎn)生二氧化硫等污染物，不僅對環(huán)境有害，還會腐蝕汽車發(fā)動機。因此，實用高效的脫硫工藝是生產(chǎn)高質(zhì)量燃料的重要目標之一。Wu 等[22]開發(fā)了一種溫和的噻吩衍生物連續(xù)流氧化工藝（Scheme 12）。經(jīng)過對各種氧化劑的篩選，最終確定使用間氯過氧苯甲酸(mCBPA)作為氧化劑。使用3 eq 的間氯過氧苯甲酸，在60 ℃、保留時間為30 min 下，二苯并噻吩可完全轉(zhuǎn)化為二苯并噻吩砜。

Scheme 12

環(huán)氧化合物，是一種反應(yīng)性雜環(huán)化合物，可以作為合成香水、環(huán)氧樹脂、增塑劑、藥物和甜味劑的基礎(chǔ)材料。其中氧化苯乙烯是合成藥物和精細化學(xué)品的重要中間體，可作為鹽酸左旋咪唑的重要中間體。氧化苯乙烯可由苯乙烯在堿性條件下催化氧化得到。Wang 等[23]開發(fā)了一種連續(xù)流技術(shù)，利用過氧化氫氧化苯乙烯制備氧化苯乙烯的工藝，并對反應(yīng)動力學(xué)進行研究（Scheme 13）。在50 ℃、保留時間為39.6 s 下，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率可達94.6%，選擇性為94%。

Scheme 13

氟環(huán)唑是一種新型廣譜、持效期長的用于谷物的三唑類殺菌劑。環(huán)氧化反應(yīng)是合成氟環(huán)唑的必經(jīng)步驟，現(xiàn)有技術(shù)存在很多缺陷，如選擇性不高、產(chǎn)品外觀品質(zhì)差、工藝的本質(zhì)安全性差等。陳元元等[24]開發(fā)了1,2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-環(huán)氧乙烷的合成方法（Scheme 14）。以1-(Z-3-溴-1-(2-氯苯)-1-丙烯-2-基)-4-氟苯為主要起始原料，利用連續(xù)流、微波超聲波組合促進目標產(chǎn)物2-溴甲基-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-環(huán)氧乙烷的合成。先將原料液和70%雙氧水經(jīng)過計量泵進入微通道反應(yīng)器的微混合器中進行混合，混合后的原料液再與催化劑液一起進入乳化段。乳化后進入到微波反應(yīng)階段。反應(yīng)液后處理得到產(chǎn)品粗品收率為96.2%，純化后純品收率為54.0%，含量為97.7%。

Scheme 14

1.5 高價金屬氧化法

丙硫菌唑是由德國拜耳公司研發(fā)生產(chǎn)的新型三唑硫酮類殺菌劑，在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中，高溫高壓的氧化反應(yīng)存在重大安全隱患，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。李裴竹等[25]開發(fā)了一種以中間體2-(1-氯環(huán)丙烷-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷為原料，在氧化劑作用下，連續(xù)高效合成丙硫菌唑的工藝（Scheme 15）。通過對一系列的催化劑和溶劑進行篩選，最終確定使用FeCl3作為催化劑，丙酮/H2O 為混合溶劑體系。在反應(yīng)溫度為20 ℃，反應(yīng)停留時間為12 min 時，可以完全轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物丙硫菌唑。

Scheme 15

1.6 非金屬鹽類氧化法

苯甲醛又稱安息香醛，是一種重要的精細化工中間體，廣泛應(yīng)用于香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等行業(yè)。目前，國內(nèi)仍主要采用甲苯氯化水解法生產(chǎn)苯甲醛，但該方法存在工藝流程長、需要消耗大量的氯氣以及酸和堿、排放腐蝕性氣體、能耗高等缺點。劉建武等[26]在液相條件下以苯甲醇為原料，次氯酸鈉溶液為氧化劑，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）為氧化催化劑，在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中液相氧化合成苯甲醛（Scheme 16）?？疾炝吮郊状寂c次氯酸鈉溶液的摩爾流量比、催化劑用量、反應(yīng)溫度、溶劑以及停留時間對苯甲醛合成的影響，并進行了工藝優(yōu)化。當(dāng)次氯酸鈉、苯甲醇與TEMPO 的摩爾流量比為1.25∶1∶0.01，苯甲醇與DMF 的體積比為1∶10、pH=8、反應(yīng)溫度為0 ℃、停留時間為10 min 時，苯甲醛的收率達95.1%。

Scheme 16

雷貝拉唑是一種治療胃酸相關(guān)疾病的藥物，雷貝拉唑硫化物的氧化是合成雷貝拉唑的關(guān)鍵步驟。目前雷貝拉唑的生產(chǎn)工藝采用一鍋間歇工藝，反應(yīng)效率低，穩(wěn)定性差。采用連續(xù)工藝可以大大提高生產(chǎn)效率，有效地解決上述問題。Duan 等[27]開發(fā)了一種連續(xù)流氧化制備雷貝拉唑的方法（Scheme 17）。以雷貝拉唑硫醚為原料，次氯酸鈉溶液為氧化劑合成雷貝拉唑鈉。在微反應(yīng)器中連續(xù)完成氧化、淬火、酸堿調(diào)節(jié)和萃取。在0 ℃、保留時間為56 s 下，可得到純度為98.78%的產(chǎn)品。相對于一鍋法反應(yīng)時間至少需要2 h，該連續(xù)流技術(shù)可顯著提高雷貝拉唑的制備效率。

Scheme 17

2 展望

連續(xù)流反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱效率高、易于自動化。將連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用于氧化工藝，可以提高其本質(zhì)安全化水平和生產(chǎn)效率。目前大多數(shù)連續(xù)流技術(shù)仍局限于實驗室規(guī)模，將技術(shù)從實驗室規(guī)模放大至生產(chǎn)規(guī)模，還需相關(guān)研究工作者的進一步探究。