賀晨露，沈子園，王 穎，張 顥，王 飛，顧偉英，史玉葉，王春玲，朱太崗，王英杰，苗雨青，王 玲，葉靜靜0，紀春巖0，桑 威，徐開林，夏瑞祥，劉沁華，淮海淋巴瘤協(xié)作組

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)具有高度侵襲性，約占非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)的40%[1-2]。與年輕患者比較，老年DLBCL患者合并癥更多、侵襲程度更高、復發(fā)風險更高、預后更差[3]。相關(guān)研究[4]顯示，腫瘤患者的療效及長期預后與機體營養(yǎng)及免疫狀態(tài)密切相關(guān)。老年營養(yǎng)風險指數(shù)(geriatric nutritional risk index，GNRI)是在營養(yǎng)風險指數(shù)(nutritional risk index，NRI)基礎(chǔ)上發(fā)展的一種新型營養(yǎng)評估方法，最初被用于評估老年患者的營養(yǎng)狀況[5]。目前GNRI已被證實與多種腫瘤患者的預后相關(guān)，近年來其與淋巴瘤患者預后的相關(guān)性也得到了關(guān)注[3,6-8]，然而仍缺乏GNRI對老年DLBCL患者的預后影響研究。傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)可以均衡組間的協(xié)變量，從而減少混雜因素對結(jié)局效應估計的干擾。該研究擬通過PSM評估GNRI對老年DLBCL患者的預后影響，以期為臨床提供方便快捷的評估工具。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2009年10月—2021年1月淋巴瘤協(xié)作組中7家醫(yī)療中心醫(yī)院確診的505例老年DLBCL患者(≥60歲)的臨床資料。

1.2 診斷標準參照世界衛(wèi)生組織2017版淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標準[9]，所有入選病例均經(jīng)2名病理學家共同診斷。納入標準：① 所有病例均為初診患者；② 患者均具有明確的病理診斷；③ 有完整的臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)。排除標準：① 其他腫瘤相關(guān)疾??；② 合并自身免疫性疾病；③ 特殊類型的DLBCL(原發(fā)胃腸大B細胞淋巴瘤，原發(fā)中樞和原發(fā)睪丸大B細胞淋巴瘤以及原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤)。

1.3 研究指標篩選符合診斷的DLBCL患者，收集患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細胞計數(shù)(neutrophilicgranulocyte,NE)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、紅細胞計數(shù)(red blood cell count,RBC)、淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte count,LYC)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,Alb)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、國際預后指數(shù)(international prognostic index,IPI)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、ECOG評分等指標。根據(jù)中國體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)參考標準，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2被定義為超重，BMI≥28 kg/m2被定義為肥胖。

1.4 GNRI算法GNRI根據(jù)患者的血清白蛋白及體質(zhì)量計算，公式：GNRI=1.489×血清白蛋白(g/L)+41.7×(實際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量)，當實際體質(zhì)量大于理想體質(zhì)量時記為1，當實際體質(zhì)量小于理想體質(zhì)量時，記為該比值的實際結(jié)果。本研究的理想體質(zhì)量根據(jù)實際身高計算，理想體質(zhì)量=22×身高(m)×身高(m)。

1.5 隨訪通過查閱患者電子病歷系統(tǒng)及紙質(zhì)病史記錄，確認患者住院治療情況，對患者進行電話隨訪，隨訪時間截至2021年7月?？偵嫫?overall survival,OS)定義為患者確診DLBCL到任何原因死亡或隨訪結(jié)束之間的時間間隔。

1.6 統(tǒng)計學處理對連續(xù)變量分布采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態(tài)性分析，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距(IQR)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料組間比較采用Pearson χ2檢驗。基于MaxStat算法獲取GNRI的最佳截斷值。采用傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)將兩組患者進行1 ∶1最鄰近匹配，卡鉗值設(shè)置為0.02，組間均衡性的評價標準為標準差異，標準差異<0.1則認為組間變量均衡較好。預后分析采用Kaplan-Meier曲線，組間比較使用Log-Rank檢驗，采用Cox比例風險模型進行單因素、多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0和R軟件。

2 結(jié)果

2.1 患者基線信息505例老年DLBCL患者中，男性患者273例(54.1%)，女性232例(45.9%)，年齡60～91歲，中位年齡為68歲。Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期患者268例(53.1%)，GCB型占219例(43.4%)。截止到隨訪日期，死亡患者227例(45.0%)，患者中位生存時間為62.9個月(95%CI：37.2～88.6)，中位隨訪時間為46.9個月(95%CI：44.4～49.5)。307例(60.8%)患者采用R-CHOP/R-CHOP-like治療方案，134例患者采用CHOP-like治療方案，64例患者采用強化療治療方案(其中采用MTX方案3例，BTKi方案14例，來那度胺22例，自體干細胞移植方案15例，鞘注方案10例)。

匹配后，共納入204例患者，其中男性112例(54.9%)，年齡60～88歲，中位年齡為68歲。Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期患者110例(53.9%)，GCB型88例(43.1%)。截止到隨訪日期，死亡患者110例(53.9%)，患者中位生存時間為64.0個月(95%CI：25.4～102.6)，中位隨訪時間為48.6個月(95%CI：42.8～54.4)。

2.2 預后影響因素分析采用Cox單因素回歸分析各指標對老年患者預后的影響，結(jié)果顯示，GNRI、年齡、性別、RBC、LDH、IPI、Ann Arbor分期、Alb、β2-MG和ECOG評分是患者預后的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。將單因素分析中有意義的指標引入Cox模型采用向前逐步法進行多因素分析，結(jié)果顯示，GNRI、年齡、LDH、Ann Arbor分期是DLBCL患者的獨立預后因素(P<0.05)。見表1。

表1 老年DLBCL患者預后影響因素分析

2.3 GNRI最佳截斷值的確定基于MaxStat統(tǒng)計量計算出GNRI的最佳截斷值為99，根據(jù)GNRI的最佳截斷值，將患者分為營養(yǎng)狀況不良(GNRI<99)和營養(yǎng)狀況正常兩組(GNRI≥99)。見圖1。

圖1 基于MaxStat獲得GNRI的最佳截斷值

2.4 傾向性評分匹配結(jié)果

2.4.1平衡性檢驗 以年齡、性別、BMI、LYC、WBC、NE、HGB、PLT、LDH、Ann Arbor分期10個變量為協(xié)變量，經(jīng)傾向性評分匹配分析，將GNRI<99與GNRI≥99的患者進行1 ∶1最鄰近匹配，卡鉗值設(shè)置為0.02，最終匹配兩組各102例。匹配后各協(xié)變量標準差異|d|值的分布在匹配后更為集中，均<10%，表明模型均衡性檢驗良好。見圖2。

圖2 匹配前后各變量標準差異|d|值分布

2.4.2PSM匹配前后兩組患者臨床基線特征對比 PSM匹配前，GNRI<99與GNRI≥99的兩組患者在年齡、性別、BMI、LYC、HGB、LDH、Ann Arbor分期指標上的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PSM匹配后所有納入的協(xié)變量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PSM匹配前后兩組患者的一般資料見表2。

表2 PSM匹配后兩組患者的一般資料[M(P25，P75)]

2.5 亞組分析進一步亞組分析，Kaplan-Meier曲線結(jié)果表明，GNRI可以區(qū)分BCL-2-組和BCL-6+組中預后不良的患者(P<0.05,圖3A、B)。在BCL-2-組中，GNRI<99與GNRI≥99的患者的3年OS分別為12.5%和65.5%，但在BCL-2+組中差異無統(tǒng)計學意義(P=0.062)。同樣，在BCL-6+組、CD5組、Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期和IPI評分處于中高危和高危的亞組中，GNRI<99和GNRI≥99的患者3年OS差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖3B～F)，但在BCL-6-組、GCB組、Non-GCB組、Ann Arbor分期中Ⅰ～Ⅱ期和IPI評分處于低危和低中危組中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖3 老年DLBCL患者不同亞組的預后生存曲線

3 討論

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤，具有高度異質(zhì)性。在利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化療時代，40%的患者最終仍然難治或復發(fā)[10]，而老年患者的生存情況更差。基于年齡、LDH、臨床分期、結(jié)外受累等臨床變量的國際預后系統(tǒng)是評估DLBCL預后的重要依據(jù)。本研究回顧性對淮海淋巴瘤工作組多中心505例老年DLBCL患者進行生存分析，結(jié)果表明GNRI是老年DLBCL患者的獨立預后因素，GNRI<99的患者生存情況明顯較差。

營養(yǎng)學研究[5]顯示，GNRI最初被用于評估老年患者的營養(yǎng)狀況，目前已應用于實體瘤如肺癌、腎細胞癌、食管癌等的預后分析[6-7]。在本研究中，多因素分析顯示，GNRI、年齡、LDH、Ann Arbor分期是DLBCL患者的獨立預后因素(P<0.05)。其中年齡越大，LDH水平越高，Ann Arbor分期越高，患者的預后更差，這與目前最常用的DLBCL臨床預后判斷指標IPI和NCCN-IPI中公認的不良因素一致[11]。值得注意的是，在本研究中，GNRI是影響DLBCL患者OS的獨立危險因素(P=0.008)，GNRI越高的患者生存情況更優(yōu)。這與Li et al[12]的回顧性分析結(jié)果相似，與高GNRI患者比較，低GNRI患者的OS更差。

本研究基于MaxStat算法獲取GNRI的最佳截斷值，將患者劃分為營養(yǎng)狀況正常組(GNRI≥99)和營養(yǎng)狀況不良組(GNRI<99)。本研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)狀況正常組患者生存情況較好(P<0.001)。Kanemasa et al[8]和Bouillanne et al[5]的研究均使用ROC曲線計算截斷值，分別將96.8和98.0作為GNRI的最佳截斷值，結(jié)果表明GNRI越高，患者生存狀況更好。這與本研究結(jié)果一致。進一步的分析顯示，相較于96.8，使用本研究的截斷值時，GNRI能使得患者的分層更加準確。

考慮到年齡、性別、BMI、LYC、WBC、NE、HGB、PLT、LDH、Ann Arbor分期等變量已被證明對GNRI和DLBCL患者的預后有影響[13-15]，因此為了更好控制混雜因素，評估GNRI分組后的獨立預后價值，本研究采用PSM均衡組間協(xié)變量。本研究分析顯示，PSM匹配后GNRI<99和GNRI≥99兩組協(xié)變量均無統(tǒng)計學差異，兩組患者均衡可比，一定程度上減少了混雜因素對生存結(jié)局的干擾。

進一步亞組分析表明，GNRI可以對BCL-2-組、BCL-6+組、CD5+/-組、Ann Arbor分期中Ⅲ～Ⅳ期和IPI評分處于中高危和高危組的患者進行亞組分層，當GNRI≥99時，患者具有更好的生存率(P<0.05)。因此，GNRI作為評估患者營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標可以對老年DLBCL患者的預后進行進一步的亞組分層，尤其可以對老年DLBCL患者的特殊免疫亞型進行更為精準的預后評估，有助于指導臨床對老年DLBCL患者的個體化治療。

本研究的優(yōu)點在于：① 本研究建立了多中心的老年DLBCL數(shù)據(jù)庫，減少了單中心、小樣本的研究偏倚；② 采用PSM分析減少數(shù)據(jù)偏差和混雜變量對結(jié)果的影響；③ 使用Maxstat算法計算出GNRI的最佳截斷值。

綜上所述，基于Alb水平、身高、體質(zhì)量計算得出的GNRI對預測老年DLBCL患者的預后具有重要價值。此外，經(jīng)PSM分析的GNRI可以對老年DLBCL患者的特殊免疫亞型進行更為精準的預后分層，有助于指導臨床對老年DLBCL患者的個體化治療。本研究是一項回顧性研究設(shè)計，存在一定的局限性，未來還需前瞻性臨床研究加以證實。