李陽, 林俊杰, 林秀球, 歐敏, 顏韻靈, 王曉華

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510091

銀屑病是由免疫、遺傳及環(huán)境等多種因素介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，具體發(fā)病機(jī)制不清。已有研究表明，與普通人群相比，高尿酸血癥在銀屑病患者中更常見[1]。近年資料顯示銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度與血尿酸變化存在關(guān)聯(lián)[2]。此外，高尿酸血癥和銀屑病有許多共同的危險(xiǎn)因素，這可能會混淆兩者的相關(guān)性[3]。本文將從病理生理學(xué)及治療方面闡述銀屑病與高尿酸血癥之間的相關(guān)性，為患有高尿酸血癥的銀屑病患者提供一定治療思路。

1 病理生理學(xué)聯(lián)系

目前普遍認(rèn)為，銀屑病與高尿酸血癥之間存在相關(guān)性，高尿酸血癥可以影響銀屑病的發(fā)生，銀屑病患者群體中的高尿酸血癥患病率高于普通人群[4]，兩種疾病共同的病理生理機(jī)制尚不明確，但具有共同的危險(xiǎn)因素，這使得兩者之間的獨(dú)立研究變得困難。而流行病學(xué)研究表明，兩者間存在著很強(qiáng)的聯(lián)系，從而表明兩者之間可能存在著共同的遺傳易感性及炎癥通路。

1.1 遺傳因素

銀屑病和高尿酸血癥都是遺傳與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的疾病，研究發(fā)現(xiàn)兩者之間存在共同的易感基因。例如，全基因組中PSORS1C1PSORS1C2基因的rs16898823位點(diǎn)與銀屑病及高尿酸血癥相關(guān)[5];白細(xì)胞介素IL-23A(rs2066808)IL-12B(rs6887695)的多態(tài)性位點(diǎn)與高尿酸血癥的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6-7]，而該位點(diǎn)同時會影響關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriasis arthropathic，PsA)的免疫應(yīng)答[8]。與炎癥小體相關(guān)的基因CARD8的rs2043211位點(diǎn)與痛風(fēng)易感性相關(guān)，該基因的遺傳多態(tài)性與PsA患者存在關(guān)聯(lián)[9]。atp結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族基因 BCRP[1]參與高尿酸血癥的發(fā)病，尿酸鹽作為炎癥或瘙癢介質(zhì)，在銀屑病患者的皮膚中積聚，BCRP可通過直接或間接減輕尿酸鹽的積累來抑制銀屑病患者的瘙癢，通過抑制皮膚炎癥及瘙癢反應(yīng)參與銀屑病發(fā)病[10]。

1.2 MSU晶體在免疫應(yīng)答中的作用

高尿酸血癥可導(dǎo)致MSU晶體的形成,過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞也可以釋放MSU，循環(huán)的MSU晶體在銀屑病病理生理中可以形成自我增殖環(huán)路[11]，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。同時影響免疫細(xì)胞的應(yīng)答，通過與巨噬細(xì)胞的相互作用，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生及進(jìn)展，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)[12](表1)。

表1 MSU晶體與免疫細(xì)胞的作用Table 1 Interaction of MSU crystals with immune cells

MSU晶體一方面通過P2Y6受體信號通路激活角質(zhì)形成細(xì)胞本身，另一方面刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子，激活樹突狀細(xì)胞[11]。一旦樹突狀細(xì)胞在銀屑病皮膚中被激活，即分泌IL-12和IL-23，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并分化為Th1和Th17細(xì)胞，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，促發(fā)并參與銀屑病的發(fā)展。

TLR/MyD88/NF-κB 和NLRP3信號通路參與MSU晶體誘導(dǎo)的單核/巨噬細(xì)胞炎癥因子的釋放。在MSU誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中TLR2、TLR4 mRNA和蛋白水平顯著增加，NLRP3炎癥小體是一種與TLRs相似的NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)，巨噬細(xì)胞吞噬MSU晶體后激活NLRP3，當(dāng)高尿酸血癥與銀屑病共存時，MSU晶體激活二者共同的炎癥通路，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)增加，加重炎癥反應(yīng)。此外，MSU晶體能顯著促進(jìn)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)HSP60的分泌[13]，HSP60在角質(zhì)形成細(xì)胞中的過表達(dá)可能與銀屑病患者的代謝綜合征有關(guān)[14]。

MSU晶體可以觸發(fā)中性粒細(xì)胞中的p38 MAPK、 MEK/ERK、 PI3K/Akt信號通路，且是中性粒細(xì)胞外陷NETs(neutrophil extracellular traps，NETs)誘導(dǎo)劑。而NETs是銀屑病中性粒細(xì)胞浸潤和角質(zhì)形成細(xì)胞活化之間的關(guān)鍵聯(lián)系，可以激活角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)皮膚炎癥，并通過IL-36和Toll樣受體4信使放大炎癥的級聯(lián)反應(yīng)[15]。

1.3 嘌呤代謝的酶參與銀屑病發(fā)病

體內(nèi)尿酸的來源主要有兩條途徑：一是富含核蛋白食物的核苷酸分解(外源性)，二是由體內(nèi)的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而成(內(nèi)源性)。黃嘌呤氧化酶(XOD)和腺苷脫氨酶(ADA)是嘌呤代謝中負(fù)責(zé)尿酸合成的關(guān)鍵酶，研究表明銀屑病患者血清尿酸UA、ADA、XOD等相關(guān)嘌呤衍生物水平升高，且升高水平與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。嘌呤降解的改變可能與銀屑病病變的擴(kuò)展、表皮增殖的刺激和DNA過氧化的增加有關(guān)(表2)。

1.4 與代謝性疾病的共同聯(lián)系

研究表明合并高尿酸血癥的銀屑病患者病程較長，皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較高。二者間具有包括慢性心腎疾病和代謝性疾病在內(nèi)的多種共患病，同時銀屑病合并代謝綜合征患者的血尿酸水平高于僅有銀屑病患者。尿酸觸發(fā)的IL-1b依賴性炎癥可能是高尿酸血癥與其共病之間的關(guān)鍵聯(lián)系，脂肪因子可能是銀屑病與其代謝性合并癥尤其肥胖、高血糖、高尿酸血癥、高脂血癥等的中間橋梁,兩者共同存在的氧化應(yīng)激也是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展重要病因之一(表3)。

表2 與嘌呤代謝有關(guān)的酶Table 2 Enzymes involved in purine metabolism

表3 與代謝性疾病的共同聯(lián)系Table 3 Common association with metabolic diseases

2 與治療的聯(lián)系

對于合并高尿酸血癥的銀屑病患者，通過降尿酸治療可以更好地控制患者的心血管及代謝等危險(xiǎn)因素，進(jìn)而預(yù)防銀屑病的進(jìn)展及惡化；同時盡量避免可能升尿酸治療藥物的使用，降低高尿酸血癥對銀屑病的影響。但當(dāng)銀屑病患者整體病情好轉(zhuǎn)而血清尿酸水平仍較高時，應(yīng)注意患者有無其他繼發(fā)的引起血清尿酸水平增高的疾病等。

2.1 治療銀屑病的藥物對高尿酸血癥的影響(表4)

2.1.1 升尿酸的藥物

甲氨蝶呤:通過腎臟排出并有一定的腎毒性。研究發(fā)現(xiàn)其用于治療中重度斑塊型銀屑病后，會升高正常生化指標(biāo)患者的尿酸[18]。

環(huán)孢素：是一種免疫抑制劑，同樣具有一定的腎毒性，會減少尿酸的清除，同時增加高尿酸血癥和痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

羥基脲：是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可以通過抑制皮膚基底層的DNA復(fù)制，減少細(xì)胞更替而用于治療銀屑病[20]。因?yàn)榱u基脲破壞DNA，也能促進(jìn)嘌呤代謝，增加尿酸的產(chǎn)生[21]。

2.1.2 降尿酸的藥物

司庫奇尤單抗:對斑塊性銀屑病患者進(jìn)行52周的司庫奇尤單抗治療，無論在總體人群還是基線尿酸水平升高的患者中，尿酸水平都有所下降，可能與銀屑病治療過程中細(xì)胞更替率正常化，從而降低了尿酸水平有關(guān)[22]。

表4 治療銀屑病的藥物對尿酸的影響Table 4 Effects of drugs for psoriasis on uric acid

依那西普：可以緩解痛風(fēng)發(fā)作時的尿酸波動，保證降尿酸的治療[23]。

英夫利昔單抗:可以降低果糖誘導(dǎo)的血尿酸升高[24]。

來氟米特：是一種抗風(fēng)濕藥物，用于關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮損和關(guān)節(jié)炎的治療。研究表明來氟米特通過增加尿酸排泄來降低血清尿酸濃度[25]。

2.1.3 減輕炎癥反應(yīng)的藥物

富馬酸二甲酯：是一種反丁烯二酸酯，對參與銀屑病皮膚免疫反應(yīng)的不同細(xì)胞產(chǎn)生的促炎蛋白具有抑制作用，同時可抑制MSU晶體誘發(fā)的炎性小體激活，抑制高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)[19]。

Baricitinib:是一種口服小分子Janus激酶(JAK)抑制劑，作用于JAK1/JAK2抑制IFN-γ和IL-6的信號通路，抑制高尿酸血癥中MSU晶體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，作用于JAK2/TYK2抑制IL-12/23的信號通路,用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的三期實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行中。

2.2 治療高尿酸血癥的藥物對銀屑病的影響(表5)

對于合并高尿酸血癥的銀屑病患者，降尿酸治療有一定的必要性。1例合并高尿酸血癥的紅皮病型銀屑病患者并發(fā)尿酸晶體腎病的罕見病例提醒我們，為了預(yù)防尿酸誘導(dǎo)的腎病，建議采取包括積極的液體復(fù)蘇、尿堿化和尿酸降低劑等個體化治療[26]。我國建議無癥狀高尿酸血癥患者出現(xiàn)下列情況時起始降尿酸藥物治療，血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列并發(fā)癥之一：高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2 期)。由此可見，對于合并代謝紊亂的高尿酸血癥，為了預(yù)防對銀屑病的進(jìn)一步影響，可以適當(dāng)藥物治療。

別嘌呤醇：作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，是臨床降尿酸的一線用藥。研究表明除了皮膚炎癥外，共病也是影響銀屑病瘙癢發(fā)展的相關(guān)因素，而別嘌呤醇的攝入可以通過改善高尿酸血癥而緩解銀屑病患者的慢性瘙癢癥[27]。

秋水仙堿:是治療痛風(fēng)急性炎癥發(fā)作的一線用藥，通過抑制炎癥小體和IL-1β的加工和釋放，可以減輕高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)，其對中性粒細(xì)胞趨化的抑制作用可用于改善膿皰型銀屑病皮損[28]。

IL-1拮抗劑：可以有效抑制IL-1 的促炎效應(yīng)，改善高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)。其中IL-1β拮抗劑Gevokizumab、Canakinumab，IL-1 R拮抗劑 Anakinra可用于治療膿皰型銀屑病，但仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究試驗(yàn)和開發(fā)，以保證膿皰性銀屑病的長期控制[29]。

表5 治療高尿酸血癥的藥物對銀屑病的影響Table 5 Effects of drugs for hyperuricemia on psoriasis

3 結(jié)語

銀屑病與高尿酸血癥存在相關(guān)性已經(jīng)成為共識，然而，具體的尿酸水平和銀屑病患者高尿酸血癥的發(fā)生率仍需明確。本文從病理生理學(xué)及治療方面闡述銀屑病與高尿酸血癥之間的相關(guān)性。在病因方面遺傳、炎癥反應(yīng)及嘌呤代謝有關(guān)的酶可能是二者相關(guān)聯(lián)的共同病因機(jī)制。當(dāng)銀屑病和高尿酸血癥共患時，根據(jù)患者病情應(yīng)謹(jǐn)慎使用甲氨蝶呤和環(huán)孢素等，可以考慮對高尿酸血癥有明顯改善作用的司庫奇尤單抗及TNF-α拮抗劑，而合并代謝紊亂或較為嚴(yán)重的高尿酸血癥患者應(yīng)積極進(jìn)行降尿酸治療，根據(jù)實(shí)際情況優(yōu)先選擇對改善銀屑病皮損有益的降尿酸藥物。