梁春雨 馬伶玉 楊國輝 沈新平,*

1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院放射科 (廣東 深圳 518009)

2.香港大學(xué)深圳醫(yī)院臨床腫瘤中心 (廣東 深圳 518009)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasm，NEN)是一組起源于胚胎的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位[1-2]，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NET)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中相對常見的類型[3]，根據(jù)腫瘤分泌的激素是否導(dǎo)致癥狀可將GEP-NEN分為有功能性和無功能性兩類，功能性GEP-NET臨床表現(xiàn)主要與腫瘤分泌的激素有關(guān)，如類癌多伴有5-羥色胺分泌過多的表現(xiàn),包括皮膚潮紅、腹痛、腹瀉等，胰島素瘤表現(xiàn)為反復(fù)低血糖，臨床上大部分為無功能性GEP-NET，僅表現(xiàn)為局部的腫塊或(和)轉(zhuǎn)移病灶。

2010 年世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌腫瘤國際組織學(xué)會根據(jù)核分裂象及Ki-67增殖指數(shù)[4-5]，將GEP-NET病理學(xué)上分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumors，NET)和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinomas，NEC)，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)又根據(jù)細(xì)胞增殖活性分為G1和G2兩個級別，低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)為G3級別，所以，GEPNET病理學(xué)上分為G1、G2、G3共3個級別，腫瘤病理級別越高，細(xì)胞增殖活性越大，越表現(xiàn)為惡性傾向。同時，GEPNET影像學(xué)表現(xiàn)也變化多樣，可表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、生長緩慢的局限性腫塊，也可以表現(xiàn)為侵襲性腫塊伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前為止，國內(nèi)外僅有為數(shù)不多的文獻(xiàn)探討GEP-NET的影像學(xué)表現(xiàn)與病理分級的相關(guān)性[6-7]。因此，本文回顧性分析 22例經(jīng)活檢穿刺及術(shù)后病理證實的GEP-NET的CT征象及病理資料，分析高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)與低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)的CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及血供特點有無差異，探討不同級別GEPNET的影像學(xué)表現(xiàn)差異。因GEP-NET的病理分級影響患者的手術(shù)方式及手術(shù)處理，也影響患者的預(yù)后判斷，因此，如術(shù)前能夠通過臨床及影像學(xué)征象判斷GEP-NET的病理分級，則可以指導(dǎo)臨床作出合理的病情判斷及處理方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析22例(24個病灶)經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢后病理證實的GEP-NET患者，男10例，女12例，年齡31～81歲，平均年齡(49.33±13.47)歲。22例GEP-NET患者中，包括2例食管、3例胃壁、1例空腸、5例直結(jié)腸、11例胰腺。其中有2例患者分別檢查2枚病灶，其中1例為空腸腸系膜及腸壁各見1枚病灶，另一例為直腸發(fā)現(xiàn)2枚病灶。22例中有3例(13.6%)為功能性GEP-NET，2例發(fā)生在胰腺，1例發(fā)生在胃壁，患者主要表現(xiàn)為低血糖。其余為非功能性GEP-NET。發(fā)生于腸道者癥狀包括腹痛、便血、排便次數(shù)增多，發(fā)生于胰腺者癥狀主要為黃疸及腹部不適，發(fā)生于食管及胃壁者癥狀包括吞咽困難、嘔血，另有部分病例無明顯癥狀，為體檢發(fā)現(xiàn)。

1.2 檢查方法所有患者術(shù)前均行腹部螺旋CT增強掃描，采用Siemens SOMATOM Definition多層螺旋CT掃描儀，掃描過程如下：先平掃，后行動脈期、實質(zhì)期、延遲期三期增強掃描。掃描條件：管電壓120kV，管電流100～120mAs，層厚5mm，間隔5mm，重建層厚1mm。以高壓注射器于右肘部靜脈團(tuán)注非離子型對比劑碘帕醇(100mL：37gL)后行多期增強掃描，注射流率3mL/s，三期掃描時間分別為開始注射對比劑后25～30s、60～65s和175～180s。掃描范圍上至膈頂下至坐骨結(jié)節(jié)。掃描前腸道準(zhǔn)備及口服陰性對比劑均按常規(guī)進(jìn)行。

圖像均已傳送至PACS，所有患者的CT特征分析均由1位副主任醫(yī)師和1位資深主治醫(yī)師獨自完成，采用單盲(閱片人未知患者資料及病理結(jié)果)評估，當(dāng)兩人意見不一致時，討論后得出結(jié)果。

主要在靜脈期圖像上觀察病變特點。病灶的影像學(xué)數(shù)據(jù)分析包括腫瘤部位、最大徑、形態(tài)(圓形或卵圓形/不規(guī)則形)、生長方式(局限性結(jié)節(jié)腫塊/浸潤性生長)、邊界(清晰/模糊)、壞死囊變潰瘍(有/無)、周圍侵犯(有/無)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有/無)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(有/無)、強化方式(均勻/不均勻)、強化程度(強化程度由強化峰值對比平掃CT值差異決定，強化峰值CT值增加≤40HU為輕中度強化；＞40HU為明顯強化)。

1.3 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌腫瘤國際組織學(xué)會對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)增殖指數(shù)(Ki-67)和核分裂象數(shù)將GEP-NET分為3級：(1)G1級：分裂象＜2個/10hpf(10個高倍鏡視野)，Ki-67增殖指數(shù)≤2%。(2)G2級：分裂象為2～20個/10hpf，Ki-67增殖指數(shù)為3%～20%。(3)G3級：核異型性明顯，分裂象＞20個/10hpf，Ki-67增殖指數(shù)＞20%。病理級別越高，腫瘤越表現(xiàn)為惡性傾向。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件(SPSS，version 25.0，IBM Software)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(±s)表示，采用Kolmogorov-Smirnova法評估分布特征，對符合正態(tài)分布、方差齊性的計量資料采用Student's t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)(構(gòu)成比)(n(%))表示，應(yīng)用χ2檢驗比較不同病理影像特征的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料22例患者中有2例患者各檢出2個病灶，其中1例為空腸腸系膜及腸壁各見1枚病灶，另一例為直腸發(fā)現(xiàn)2枚病灶。其余20例為單發(fā)病灶，共檢出24個病灶。24個病灶中，病理證實為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(G1+G2)共17個病灶，其中6個病灶為男性，11個病灶為女性，平均年齡(45.88±11.27)歲；病理證實為低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3)共7個病灶，其中5個病灶為男性，2個病灶為女性，平均年齡(57.71±15.51)歲。患者一般情況見表1?；颊甙l(fā)病年齡均大于30歲，NEC組患者平均年齡顯著高于NET組(獨立樣本t檢驗，t=-2.096，P=0.048)，兩組患者性別構(gòu)成無顯著性差異(χ2=2.608，P= 0.106)。

表1 患者的一般資料

2.2 CT征象與病理分級相關(guān)性研究結(jié)果24個GEP-NET病灶大小、形態(tài)均差異較大，瘤體橫徑最大徑介于6～109mm，平均最大徑(43.29±32.64)mm，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最大徑＞40mm者4例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌最大徑＞40mm為6例。大部分(80%以上)的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表現(xiàn)為形態(tài)較規(guī)則的圓形或卵圓形腫塊，局限性生長、邊界清楚，而低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(100%)均表現(xiàn)為分葉狀或不規(guī)則腫塊，浸潤性生長、邊界欠清晰。高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌出現(xiàn)壞死囊變的幾率均較高，分別為64.70%、85.71%。動態(tài)增強掃描觀察，共有18例腫瘤為顯著強化，其中15例為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，強化較著者動脈期強化程度與主動脈類似，CT值升至202HU。有2枚病灶為輕度強化，CT值峰值增加小于20HU。共有17例腫瘤呈不均勻強化，其中12例為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有1例出現(xiàn)鄰近組織器官侵犯，3例出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌有4例出現(xiàn)周圍組織器官侵犯、7例出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移，6例出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移最常見為肝轉(zhuǎn)移，另外還包括肺轉(zhuǎn)移、腹壁、腸系膜、雙側(cè)附件轉(zhuǎn)移。部分不同級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例見圖1～圖4。

圖1 女，53歲，直腸高分化無功能神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1級)，動脈期示直腸左前壁一局限性結(jié)節(jié)(箭頭)，邊緣清晰，明顯強化。圖2 女，48歲，胰頭高分化功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1級)，平掃(圖2A)示胰頭一較大分葉狀腫塊(箭頭)，呈囊實性，邊界尚清晰，靜脈期(圖2B)示病灶實性部分明顯強化，伴多發(fā)灶性無強化囊變區(qū)。圖3 女，34歲，空腸高分化無功能神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2級)，平掃(圖3A)示空腸系膜一類圓形局限性腫塊(箭頭)，呈實性軟組織密度，靜脈期(圖3B)示病灶呈明顯均勻強化，同層面腸壁另見一明顯強化腫塊(箭頭)，2處病灶強化程度均與主動脈相仿。圖4 男，67歲，胃小彎低分化無功能神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3級)，平掃(圖4A)示胃小彎一不規(guī)則局限性腫塊(長箭頭)，呈實性軟組織密度，動脈期(圖4B)、靜脈期(圖4C)示病灶呈不均勻輕度強化強化，同層面肝左葉見2枚乏血供結(jié)節(jié)，為轉(zhuǎn)移瘤，同層面小網(wǎng)膜囊及腹膜后見多枚腫大淋巴結(jié)(短箭頭)。

χ2檢驗比較高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌CT特征的差異，結(jié)果顯示，腫瘤大小、形態(tài)、生長方式、腫瘤邊界、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面在兩組分布有顯著差異(P＜0.05)。腫瘤的壞死囊變、周圍侵犯、強化方式、強化程度方面在兩組分布無顯著差異(P＞0.05)，見表2。

表2 GEP-NET的影像學(xué)征象與病理分級的相關(guān)性[n(%)]

3 討 論

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)起源于消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，曾稱為“類癌”，可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位，據(jù)報道[8]，GEP-NEN以胰腺最為好發(fā)，其余好發(fā)部位還包括大小腸、闌尾、胃、食管和膽囊，本研究病例發(fā)病部位最多為胰腺，占病例總數(shù)的45.83%，接近一半，其次為結(jié)直腸、小腸、胃、食管，從發(fā)病部位來說，本研究病例與文獻(xiàn)報道基本是符合的。GEP-NEN可發(fā)生于任何年齡，平均發(fā)病年齡約50歲，男性多于女性。本文GEP-NEN病例平均發(fā)病年齡約49歲， 與文獻(xiàn)報道相符合[9]，本文低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者平均年齡顯著高于高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，兩組患者性別構(gòu)成無顯著性差異。

大約80%的GEP-NEN為非功能性的，沒有神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，這給GEP-NEN的診斷帶來困難。本研究病例中有3例為功能性GEP-NET，其余均為非功能性GEP-NET，臨床癥狀包括腹痛、便血、排便次數(shù)增多、黃疸、吞咽困難、嘔血等，臨床癥狀沒有特異性，依據(jù)臨床癥狀無法對病灶的良惡性作出判斷，因此，通過影像學(xué)手段術(shù)前識別GEP-NEN的惡性征象及判斷良惡性顯得尤為重要，因為術(shù)前判斷GEP-NET的病理分級能夠為臨床進(jìn)行術(shù)式選擇及切除范圍提供參考依據(jù)。本研究探討CT征象與GEP-NET的病理分級的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)一些CT征象與GEP-NET的分級有顯著相關(guān)性，包括最大徑、形態(tài)、生長方式、邊界、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而另一些CT征象與GEP-NET的分級無顯著相關(guān)性，包括壞死囊變、強化方式、強化程度、周圍侵犯。這是國內(nèi)外為數(shù)不多的探討GEP-NET的影像學(xué)表現(xiàn)與病理分級的相關(guān)性的文章。

本文證實不同病理分級的腫瘤最大徑有顯著差異(P=0.019)，本研究病例中，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤直徑＞40mm的有4例，占23.52%，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌直徑＞40mm的有6例，占85.71%。這表明腫瘤越大，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的可能性越大，這與既往文獻(xiàn)報道是一致的。比如敖煒群等[10]回顧性分析19例經(jīng)手術(shù)病理證實的囊實性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(CPNETs)的CT特征與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Ki-67的表達(dá)與腫瘤的直徑呈正相關(guān)，提示腫瘤越大，惡性可能性越高。韓冬等[11]回顧性分析45例經(jīng)手術(shù)病理證實的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GE-NEN)，分析腫瘤的CT影像特征對良惡性判斷的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)腫瘤的最大徑及體積與病理分級之間均存在相關(guān)性，并且經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，獲得的“腫瘤體積”的最佳臨界值為6.5cm，敏感度為0.833，特異度為0.905。

腫塊的形態(tài)、生長方式、邊界與病理分級均有顯著相關(guān)性。本研究病例中，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大多表現(xiàn)為形態(tài)較規(guī)則的圓形或卵圓形腫塊，局限性生長、邊界清楚，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)為分葉狀或不規(guī)則腫塊，浸潤性生長、邊界欠清晰。理論上來說，腫瘤越不規(guī)則、邊界越模糊，惡性可能性越高，所以本研究結(jié)果理論上是合理的，但是既往文獻(xiàn)在這方面的報道并不完全一致。張雪輝等[12]回顧性分析54例胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，把患者按病理學(xué)分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1+G2)及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G3)兩組，分析其影像特點并與病理進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)兩組病例在腫瘤邊界(清晰或模糊)、生長方式(浸潤性生長或局限性腫塊)方面差異均無顯著性。所以，腫塊的形態(tài)、生長方式、邊界的差異對病理分級的意義有待更進(jìn)一步研究。

動態(tài)增強時，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌均有較大比例呈不均勻強化及顯著強化，強化方式及強化程度均與病理分級無顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，增強掃描對高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鑒別診斷價值有限，即使是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也大部分是富血供腫塊，且較易發(fā)生不均勻強化。既往江少凡等[7]研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大部分呈顯著強化，強化程度均與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級無顯著相關(guān)性，這與本研究是一致的，所以臨床工作中遇到典型的明顯強化的腫瘤，可以作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與其他腫瘤的一個鑒別點。江少凡等[7]研究結(jié)果表明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否出現(xiàn)囊變壞死與分級有顯著相關(guān)性，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌較高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更容易出現(xiàn)囊變壞死。韓冬等[11]研究也發(fā)現(xiàn)是否發(fā)生囊變、壞死或潰瘍與腫瘤病理之間存在顯著性差異，并且與患者的生存時間存在相關(guān)性。但是，段小玲等[13]回顧性分析16例經(jīng)手術(shù)病理證實的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤病理級別與囊實性及強化方式無明顯的相關(guān)性，同樣，本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)壞死囊變在兩組間有顯著差異(P=0.072)。因此，對于GEP-NET內(nèi)部成分與病理分級的相關(guān)性，目前還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究。

高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌均出現(xiàn)腫瘤侵犯鄰近組織，兩組腫瘤對鄰近器官侵犯的比例分別為5.88%、42.86%，理論上來說，低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌較易累及鄰近器官，但是在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)鄰近器官侵犯在兩組間存在顯著差異(P=0.108)。10例腫瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，7例為低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3例為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。10例腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，6例為低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，4例為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移均與腫瘤病理分級有顯著相關(guān)性。此外，在本研究中，小部分病理偏良性的GEP-NEN亦發(fā)生惡性腫瘤的生物學(xué)行為，包括侵犯鄰近器官、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。所以，在臨床工作中不能因為腫瘤侵犯鄰近器官、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，就直接判斷為低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，讓患者失去手術(shù)治療機會。有研究發(fā)現(xiàn)，即使患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除腫瘤仍能使患者生存期明顯延長[14-15]。

綜上所述，利用增強CT觀察腫瘤大小、形態(tài)、生長方式、邊界、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而評估GEP-NEN的病理分級及惡性傾向，有一定的可行性，可以為臨床制定治療方案、判斷患者預(yù)后提供幫助。但本研究病例數(shù)相對較少，且不同病理分級的GEP-NEN影像表現(xiàn)有一定的交叉。另外，磁共振(MRI)對腹部占位性病變的觀察比CT有一定的優(yōu)越性，具有良好的軟組織對比度和分辨力，可多方位成像，能提供更多的信息，包括彌散受限情況、ADC值，且MRI能更好的顯示病灶內(nèi)部成分比如脂肪、血腫等，也有部分文獻(xiàn)探討MRI在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前分級中的應(yīng)用價值[16-17]。而本研究病例只有少數(shù)術(shù)前同時行腹部增強MRI檢查，所以接下來應(yīng)進(jìn)一步加大樣本量，并且結(jié)合CT、MRI及病理綜合分析，對于術(shù)前判斷GEP-NEN的病理分級具有一定作用，并對治療和判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。