劉雨涵，關(guān)雅戈，韓 晨，史玉蓮，翟傳佳，李雪嬌，羅 贛，高曉燕

經(jīng)典名方桃核承氣湯物質(zhì)基準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性傳遞規(guī)律分析

劉雨涵，關(guān)雅戈，韓 晨，史玉蓮，翟傳佳，李雪嬌，羅 贛，高曉燕*

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488

探究桃核承氣湯物質(zhì)基準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的傳遞規(guī)律。制備15批桃核承氣湯凍干粉作為物質(zhì)基準(zhǔn)，測(cè)定其特征圖譜、指標(biāo)成分含量及干膏率，并計(jì)算上述指標(biāo)在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)傳遞過程中的轉(zhuǎn)移率。15批桃核承氣湯特征圖譜選取的48個(gè)特征峰在傳遞過程中無(wú)丟失，多數(shù)特征峰相對(duì)峰面積的轉(zhuǎn)移率在均值的70%～130%，飲片-物質(zhì)基準(zhǔn)中苦杏仁苷、甘草酸、肉桂酸、大黃總游離蒽醌的平均轉(zhuǎn)移率分別為（21.03±6.83）%、（21.16±2.60）%、（35.96±14.04）%和（6.01±2.05）%，干膏率平均傳遞率為78.68%。桃核承氣湯物質(zhì)基準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性均可在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)中穩(wěn)定傳遞。初步構(gòu)建桃核承氣湯物質(zhì)基準(zhǔn)制備全過程質(zhì)量控制體系，為后續(xù)復(fù)方制劑的開發(fā)提供了方法參考。

經(jīng)典名方；桃核承氣湯；物質(zhì)基準(zhǔn)；特征圖譜；關(guān)鍵質(zhì)量屬性；量質(zhì)傳遞；苦杏仁苷；甘草酸；肉桂酸；蒽醌

經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)是指以古代醫(yī)籍中記載的經(jīng)典名方制備方法為依據(jù)制備而得的中藥藥用物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)[1]。按照《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求，經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）應(yīng)包括特征圖譜、指標(biāo)成分含量及干膏率，明晰CQAs在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)過程中的量質(zhì)傳變規(guī)律為藥材選擇、炮制工藝篩選、制備工藝優(yōu)化提供了數(shù)據(jù)支撐。

為推動(dòng)經(jīng)典名方開發(fā)研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》[2]，桃核承氣湯居首位。桃核承氣湯（Taohe Chengqi Decoction，TCD）始載于漢代張仲景《傷寒論》[3]，全方由桃仁、大黃、桂枝、甘草和芒硝組成，5藥共奏瀉熱逐瘀之功。現(xiàn)代臨床將其用于治療急性盆腔炎[4-5]、腸梗阻[6]、子宮內(nèi)膜異位癥[7-9]等。醫(yī)家根據(jù)具體病癥在TCD基礎(chǔ)上衍生出許多加減方[10-12]，這表明TCD在臨床應(yīng)用廣泛，具有很大的開發(fā)價(jià)值。本課題組前期初步探索了TCD物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜的分析方法和指標(biāo)成分群的含量測(cè)定方法[13]，為表征處方所有藥味在物質(zhì)基準(zhǔn)中盡量多的化學(xué)信息和實(shí)現(xiàn)對(duì)指標(biāo)成分群準(zhǔn)確的含量測(cè)定，本實(shí)驗(yàn)在前期工作基礎(chǔ)上，對(duì)色譜條件進(jìn)行了優(yōu)化，在此基礎(chǔ)上，測(cè)定了15批TCD物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜、指標(biāo)成分含量以及出膏率，探究了這些CQAs指標(biāo)在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)的傳遞規(guī)律，初步建立TCD的全程質(zhì)控體系，為保證其質(zhì)量的穩(wěn)定均一提供數(shù)據(jù)支撐，為后續(xù)復(fù)方制劑的開發(fā)提供了參考。

1 材料

Thermo Fisher Ultimate 3000高效液相色譜儀，DAD檢測(cè)器，CM7.2色譜工作站、Sorvall ST 8R高速冷凍離心機(jī)，賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司；DZF-6051型真空干燥器，北京利康達(dá)圣科技有限公司；FD-2A型真空冷凍干燥機(jī)，北京博醫(yī)康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司。

經(jīng)前期研究確定TCD炮制方法后，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供各批次藥材和飲片，方中各藥材經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室楊瑤珺教授鑒定，桃仁為薔薇科植物山桃(Carr.) Franch.的干燥成熟種子，大黃為蓼科植物唐古特大黃Maxim. ex Balf.的干燥根和根莖，甘草為豆科植物甘草Fisch.的干燥根和根莖，桂枝為樟科植物肉桂Presl的干燥嫩枝，芒硝為硫酸鹽類礦物芒硝族芒硝，經(jīng)加工精制而成的結(jié)晶體。

對(duì)照品苦杏仁苷（批號(hào)DST190829-004）、甘草酸銨（批號(hào)DST190702-008）購(gòu)自成都德思特生物技術(shù)有限公司；桂皮醛（批號(hào)110710-201418）、大黃酸（批號(hào)110757-201607）、蘆薈大黃素（批號(hào)110795-201710）、大黃素（批號(hào)110756-201913）、大黃酚（批號(hào)110796-201621）、大黃素甲醚（批號(hào)110758-201616）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院，上述對(duì)照品均為HPLC含量測(cè)定用，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均大于98%。

甲醇、乙腈，色譜級(jí)，F(xiàn)isher公司；實(shí)驗(yàn)室自制超純水；其他試劑均為分析純。

2 物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜物質(zhì)群量質(zhì)傳遞規(guī)律研究

2.1 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)制備

采用隨機(jī)數(shù)表法對(duì)15批次各藥味飲片進(jìn)行隨機(jī)組合及排序。稱取處方劑量燀桃仁50枚、大黃55.2 g、炙甘草27.6 g、桂枝27.6 g、芒硝27.6 g，置3 L陶瓷鍋中，加入1400 mL去離子水，武火（8檔）煮沸后，轉(zhuǎn)文火（5檔）煎煮至約500 mL，濾過，加入芒硝27.6 g，文火煮至微沸，放冷后定容至500 mL，即得標(biāo)準(zhǔn)煎液。取上述標(biāo)準(zhǔn)煎液適量，4 ℃、9000 r/min離心20 min后，精密量取上清液50 mL，冷凍干燥，即得TCD物質(zhì)基準(zhǔn)對(duì)應(yīng)實(shí)物。

2.2 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜建立

課題組前期針對(duì)TCD物質(zhì)基準(zhǔn)中高極性成分建立了特征圖譜2[13]。本實(shí)驗(yàn)在此針對(duì)TCD物質(zhì)基準(zhǔn)中低極性成分建立特征圖譜1。

2.2.1 色譜條件 Diamonsil鉆石二代C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇-0.1%磷酸水溶液，梯度洗脫：0～3 min，20%甲醇；3～30 min，20%～45%甲醇；30～35 min，45%甲醇；35～55 min，45%～70%甲醇；55～80 min，70%～80%甲醇；80～85 min，80%甲醇；85～90 min，80%～95%甲醇；90～95 min，95%～100%甲醇；95～100 min，100%甲醇；柱溫30 ℃；體積流量1 mL/min；進(jìn)樣量10 μL；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。

2.2.2 供試品溶液的制備

（1）TCD物質(zhì)基準(zhǔn)供試品溶液制備：取適量物質(zhì)基準(zhǔn)凍干粉，加去離子水定容至10 mL，4 ℃、13 000 r/min離心20 min，取上清液，即得。

（2）各單味藥及陰性樣品供試品溶液制備：取處方劑量各單味藥飲片及分別缺桃仁、大黃、甘草、桂枝、芒硝的處方量飲片，按“2.1”項(xiàng)下方法制備后，按上述TCD物質(zhì)基準(zhǔn)供試品溶液制備方法制備，即得。

2.2.3 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取苦杏仁苷對(duì)照品適量，加甲醇制得質(zhì)量濃度為1770 μg/mL的苦杏仁苷對(duì)照品溶液；精密稱取甘草酸銨（甘草酸含量＝甘草酸銨含量/1.020 7）對(duì)照品適量，加甲醇制得質(zhì)量濃度為42.20 μg/mL的甘草酸銨對(duì)照品溶液；精密稱取肉桂酸對(duì)照品適量，加甲醇制得質(zhì)量濃度為441 μg/mL的肉桂酸對(duì)照品溶液；取蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚對(duì)照品適量，加甲醇制得質(zhì)量濃度分別為213、660、205、209、244 μg/mL的大黃總游離蒽醌混合對(duì)照品溶液。

2.2.4 方法學(xué)考察

（1）參照峰的選擇：特征圖譜1中，大黃酸含量較高，色譜峰較穩(wěn)定，故選擇大黃酸（31號(hào)共有峰）作為特征圖譜1的參照峰，計(jì)算特征圖譜1中各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積；特征圖譜2中，43號(hào)共有峰含量較高，色譜峰較穩(wěn)定，故選擇43號(hào)共有峰作為特征圖譜2的參照峰，計(jì)算特征圖譜2中各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積。

（2）精密度試驗(yàn)：取第3批物質(zhì)基準(zhǔn)供試品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)依次進(jìn)樣6次。特征圖譜1的34個(gè)特征峰峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD＜0.11%、相對(duì)峰面積RSD＜2.81%，說明儀器的精密度良好。

（3）重復(fù)性試驗(yàn)：取第3批物質(zhì)基準(zhǔn)供試品溶液6份，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣。特征圖譜1的34個(gè)特征峰峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD＜0.17%、相對(duì)峰面積RSD＜2.91%，說明方法重復(fù)性良好。

（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)：取第3批物質(zhì)基準(zhǔn)供試品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件于0、2、4、8、12、24 h進(jìn)樣，特征圖譜1的34個(gè)特征峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD＜0.11%、相對(duì)峰面積RSD＜2.90%，說明樣品穩(wěn)定性良好。

2.2.5 特征圖譜1的建立 取15批物質(zhì)基準(zhǔn)、各單味藥及陰性對(duì)照樣品，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件檢測(cè)，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012年版）軟件，以第1批的HPLC圖譜為參照，采用平均數(shù)法，進(jìn)行多點(diǎn)校正和色譜峰匹配，自動(dòng)匹配得到15批物質(zhì)基準(zhǔn)的特征圖譜疊加圖及共有模式，如圖1所示，以生成的共有模式為參照，15批物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜的相似度均大于0.92。

根據(jù)特征圖譜分析結(jié)果，將TCD物質(zhì)基準(zhǔn)與各單味藥及其陰性樣品HPLC譜圖進(jìn)行比對(duì)，確定出峰情況良好、無(wú)陰性干擾的色譜峰為各藥味特征峰。特征圖譜1共確定34個(gè)特征峰，特征峰1～10、12、14～18、20～26、28、31、33～34為大黃特征峰，特征峰11、19、27、29、30、32為甘草特征峰。特征13為桂枝特征峰。見圖2。前文所建立特征圖譜2中共確定14個(gè)特征峰，特征峰35～38、40～43、46～48為大黃特征峰，特征峰39為桂枝特征峰，特征峰44為甘草特征峰，特征峰45為桃仁特征峰[13]。

2.3 TCD處方各藥味特征峰在藥材、飲片、水煎液、物質(zhì)基準(zhǔn)中相對(duì)峰面積的測(cè)定結(jié)果

按照上文所建立特征圖譜1方法和課題組前文特征圖譜2方法[13]分別采集15批TCD處方中的藥材、飲片、水煎液和物質(zhì)基準(zhǔn)的特征圖譜1、2，以每個(gè)特征峰峰面積與該峰所屬藥味的特征峰面積總和的比值作為每個(gè)特征峰的相對(duì)峰面積，結(jié)果見表1?？梢娢镔|(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜1、2選取的48個(gè)特征峰在傳遞過程中無(wú)丟失。

圖1 15批TCD物質(zhì)基準(zhǔn)的HPLC特征圖譜1 (S1～S15)、對(duì)照?qǐng)D譜1 (R)

圖2 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)特征圖譜1中34個(gè)特征峰及其歸屬

2.4 TCD處方各藥味特征峰相對(duì)峰面積在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)中的傳遞規(guī)律

以特征峰的相對(duì)峰面積計(jì)算其在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)的傳遞過程中的轉(zhuǎn)移率，結(jié)果見表2。多數(shù)特征峰相對(duì)峰面積的轉(zhuǎn)移率在均值的70%～130%范圍內(nèi)波動(dòng)，表明特征圖譜能夠在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)過程中穩(wěn)定傳遞。

3 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)指標(biāo)成分含量在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)傳遞規(guī)律

3.1 TCD處方中各指標(biāo)成分的含量測(cè)定方法的建立

本課題組前期已確定TCD物質(zhì)基準(zhǔn)指標(biāo)性成分為苦杏仁苷、甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚。除桂枝以外，桃仁、大黃、甘草藥材、飲片指標(biāo)成分含量測(cè)定參照《中國(guó)藥典》2020年版，水煎液和物質(zhì)基準(zhǔn)中苦杏仁苷的含量測(cè)定方法課題組前期已建立[13]。本實(shí)驗(yàn)建立了桂枝中的肉桂酸、水煎液和物質(zhì)基準(zhǔn)中的大黃總游離蒽醌及甘草酸的含量測(cè)定方法。

3.1.1 色譜條件

（1）大黃總游離蒽醌、甘草酸含量測(cè)定：Diamonsil鉆石二代C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇-0.1%磷酸水溶液，梯度洗脫：0～3 min，20%甲醇；3～30 min，20%～45%甲醇；30～35 min，45%甲醇；35～55 min，45%～65%甲醇；55～80 min，65%～75%甲醇；80～90 min，75%～95%甲醇；90～95 min，95%～100%甲醇；95～100 min，100%甲醇；柱溫30 ℃；體積流量1 mL/min；進(jìn)樣量10 μL；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm。理論塔板數(shù)大于9900；分離度大于1.5。

（2）肉桂酸含量測(cè)定：Diamonsil鉆石二代C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為乙腈- 0.1%磷酸水溶液，梯度洗脫：0～10 min，20%～29%乙腈；30～32 min，29%～32%乙腈；32～40 min，32%乙腈；柱溫30 ℃；體積流量1 mL/min；進(jìn)樣量10 μL；檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm；理論塔板數(shù)大于9900；分離度大于1.5。

3.1.2 供試品溶液的制備 同“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液的制備。

3.1.3 對(duì)照品溶液的制備 同“2.2.3”項(xiàng)下對(duì)照品溶液的制備。

3.1.4 方法學(xué)考察

（1）線性關(guān)系考察：精密吸取“2.2.3”項(xiàng)下各指標(biāo)成分對(duì)照品儲(chǔ)備液，分別用倍比稀釋法配制成系列對(duì)照品溶液，按“3.1.1”項(xiàng)下各色譜條件分析，記錄色譜圖及峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)（），質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（），分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程分別為甘草酸＝0.133 5＋0.757，＝1.000 0，線性范圍9.007 5～3 603 μg/mL；肉桂酸＝1.348＋6.247 3，＝0.999 5，線性范圍0.984～492.0 μg/mL；蘆薈大黃素＝0.770 1＋0.123 2，＝1.000 0，線性范圍0.206～206.0 μg/mL；大黃酸＝0.650 4＋0.000 2，＝1.000 0，線性范圍0.283～283.0 μg/mL；大黃素＝0.520 9＋0.195 6，＝1.000 0，線性范圍0.125～125.0 μg/mL；大黃酚＝0.798 4＋0.367 9，＝1.000 0，線性范圍0.152～152.0 μg/mL；結(jié)果表明，甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚在各自的線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

表1 TCD處方各藥味特征峰在藥材、飲片、水煎液及其物質(zhì)基準(zhǔn)中的相對(duì)峰面積

Table 1 Relative peak area of each characteristic peaks in TCD prescription in medicinal material, decoction piece, decoction and substance benchmarks

峰號(hào)相對(duì)峰面積所屬藥味峰號(hào)相對(duì)峰面積所屬藥味 藥材飲片水煎液物質(zhì)基準(zhǔn)藥材飲片水煎液物質(zhì)基準(zhǔn) 10.065 80.048 70.048 90.048 5大黃250.039 60.040 30.039 80.041 9大黃 20.016 80.012 90.014 20.013 1大黃260.020 90.023 80.030 70.031 4大黃 30.028 00.024 00.024 30.024 8大黃270.069 80.074 20.067 00.055 3甘草 40.006 20.009 50.007 90.007 9大黃280.006 80.007 90.009 70.014 1大黃 50.031 10.036 90.038 10.035 5大黃290.077 10.090 30.065 30.054 2甘草 60.024 10.019 50.025 30.027 1大黃300.548 30.495 20.597 80.638 3甘草 70.036 10.037 90.048 10.047 6大黃310.047 80.050 50.048 10.047 9大黃 80.036 80.042 50.039 70.036 7大黃320.089 10.089 30.065 90.054 9甘草 90.009 70.008 30.009 20.008 9大黃330.003 70.004 80.006 30.006 9大黃 100.035 40.028 90.036 80.035 4大黃340.004 40.006 50.004 50.004 2大黃 110.122 80.132 70.127 80.123 1甘草350.017 90.015 50.015 50.015 2大黃 120.089 70.091 30.083 00.085 8大黃360.015 90.013 20.013 50.015 8大黃 13/0.379 40.228 00.177 3桂枝370.170 00.161 00.233 20.254 0大黃 140.085 00.070 30.051 30.045 1大黃380.022 10.015 90.016 20.018 0大黃 150.676 60.686 20.574 30.552 2大黃39/0.620 60.772 00.822 7桂枝 160.119 40.129 70.244 60.298 7大黃400.009 80.012 50.020 20.017 9大黃 170.01390.01520.01970.020 4大黃410.081 70.077 80.068 80.065 1大黃 180.00410.003 60.002 50.002 2大黃420.002 00.001 60.001 20.001 2大黃 190.092 90.118 20.076 20.074 2甘草430.599 80.615 60.526 40.514 5大黃 200.032 30.034 70.027 60.026 4大黃440.006 00.007 70.011 50.010 0甘草 210.018 30.022 10.033 20.031 0大黃450.041 7 0.03 800.049 90.046 7桃仁 220.018 40.019 20.021 90.022 6大黃460.061 20.049 50.072 60.068 5大黃 230.005 70.006 60.011 80.014 3大黃470.010 40.018 50.012 50.011 3大黃 240.052 00.053 20.049 60.057 4大黃480.009 20.018 80.020 10.018 5大黃

桂枝自藥廠購(gòu)入時(shí)已炮制成飲片，故歸屬至桂枝的13、39號(hào)峰藥材數(shù)據(jù)空缺，用“/”表示，表2同

Guizhi has been processed into decoction pieces when purchased from the pharmaceutical factory, so the data of No. 13 and No. 39 peaks belonging to Guizhi medicinal materials are vacant, expressed in “/”, same as table 2

（2）精密度試驗(yàn)：取適量混合對(duì)照品溶液，按“3.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，連續(xù)進(jìn)樣6次，甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD分別為1.21%、0.13%、0.03%、0.08%、0.03%、2.82%，表明儀器精密度良好。

（3）重復(fù)性試驗(yàn)：取適量供試品溶液（S1）6份，按“3.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，測(cè)得甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD分別為1.22%、0.70%、0.09%、0.76%、0.03%、0.09%，表明方法的重復(fù)性良好。

（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)：取適量供試品溶液（S1），按“3.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，分別將樣品置于室溫下，于0、2、4、8、12、24 h進(jìn)樣，甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD分別為1.53%、2.54%、2.52%、2.72%、2.71%、2.90%，表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

表2 特征圖譜特征峰相對(duì)峰面積在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)的傳遞轉(zhuǎn)移率

Table 2 Transfer rates of relative peak area of characteristic chromatogram in the process of medicinal materials-decoction pieces-decoction-substance benchmarks

峰號(hào)轉(zhuǎn)移率/%所屬藥味峰號(hào)轉(zhuǎn)移率/%所屬藥味 藥材-飲片飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)藥材-飲片飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn) 173.97100.3599.18大黃25101.89 98.67 105.19 大黃 276.87109.3992.59大黃26113.93 128.72 102.33 大黃 385.82101.34101.91大黃27106.32 90.23 82.52 甘草 4154.6482.42100.35大黃28115.93 123.00 144.60 大黃 5118.63103.3393.04大黃29117.17 72.28 83.06 甘草 680.91129.74107.12大黃3090.31 120.72 106.78 甘草 7104.84127.1598.90大黃31105.83 95.20 99.45 大黃 8115.5093.3692.33大黃32100.30 73.80 83.34 甘草 985.57110.0196.70大黃33130.75 130.93 109.33 大黃 1081.71127.2696.25大黃34148.58 69.29 93.92 大黃 11108.0696.3196.27甘草3586.81 99.56 98.45 大黃 12101.7290.96103.29大黃3682.88 101.87 117.59 大黃 13/82.6168.42桂枝3794.73 144.85 108.92 大黃 14131.75207.13108.98大黃3871.70 102.24 110.74 大黃 15107.9485.06115.18大黃39/170.93 93.80 桂枝 1698.5590.1894.48大黃40127.60 161.31 88.70 大黃 17109.76129.14103.57大黃4195.24 88.45 94.67 大黃 1887.5269.4987.39大黃4283.07 71.86 99.24 大黃 19127.2464.4497.39甘草43102.64 85.50 97.75 大黃 20107.3279.6795.62大黃44128.33 149.35 86.96 甘草 21120.78150.2893.33大黃4591.13 131.32 93.59 桃仁 22104.32114.08102.98大黃4680.92 146.52 94.42 大黃 23114.92179.57121.42大黃47178.21 67.24 90.36 大黃 24102.3093.34115.72大黃48203.09 107.08 91.95 大黃

（5）加樣回收率試驗(yàn)：取TCD物質(zhì)基準(zhǔn)適量（S1），精密稱定，分別以指標(biāo)成分含量的50%、100%、150%分別加入各指標(biāo)成分對(duì)照品儲(chǔ)備液各3份，按“3.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，計(jì)算個(gè)指標(biāo)成分含量及其回收率。測(cè)得甘草酸、肉桂酸、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚的平均加樣回收率分別為99.37%、100.82%、100.36%、100.76%、96.81%、96.55%，RSD分別為2.72%、3.71%、3.23%、2.24%、1.60%、1.72%，表明該方法的準(zhǔn)確度較好。

3.2 TCD處方藥味各指標(biāo)成分在藥材、飲片、水煎液和物質(zhì)基準(zhǔn)中的含量測(cè)定結(jié)果

以隨行對(duì)照品溶液為對(duì)照，按“3.1”項(xiàng)下方法分別測(cè)定15批TCD藥材、飲片、水煎液、凍干粉中6個(gè)指標(biāo)成分的含量?？嘈尤受盏暮堪凑瘴墨I(xiàn)方法[13]測(cè)定。

3.3 TCD處方藥味各指標(biāo)成分含量在藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)之間的傳遞規(guī)律

計(jì)算藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)中指標(biāo)成分含量的轉(zhuǎn)移率，考察過程中的傳遞規(guī)律。

轉(zhuǎn)移率＝(××10)/(×)

表示物質(zhì)基準(zhǔn)中指標(biāo)成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，表示物質(zhì)基準(zhǔn)樣品質(zhì)量，表示飲片中有效成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，表示處方中飲片質(zhì)量

各藥味指標(biāo)成分含量測(cè)定結(jié)果及轉(zhuǎn)移率結(jié)果如表3～6及圖3所示?？嘈尤受铡⒏什菟?、肉桂酸、大黃總游離蒽醌的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別在0.265%～0.732%、0.365%～1.060%、0.015 4%～0.050 5%、0.074%～0.207%，飲片-物質(zhì)基準(zhǔn)平均轉(zhuǎn)移率分別為21.03%、21.16%、35.96%、5.06%。

表3 桃仁藥味藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)苦杏仁苷含量及轉(zhuǎn)移率

Table 3 Content and transfer rate of amygdalin in the process of medicinal materials-decoction pieces-decoction-substance benchmarks

物質(zhì)基準(zhǔn)批次苦杏仁苷含量苦杏仁苷轉(zhuǎn)移率/% 藥材/%飲片/%水煎液/(mg?mL?1)物質(zhì)基準(zhǔn)/%藥材-飲片飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)飲片-物質(zhì)基準(zhǔn) 13.012.230.3060.32776.3636.3739.1214.23 23.184.150.6960.40865.7130.6363.7419.52 32.993.970.4370.49198.9024.7167.0916.58 43.402.040.2710.41094.3015.1884.2612.79 53.022.170.3040.554103.9118.0297.9117.64 62.734.300.6530.497108.9525.6565.2916.75 73.402.270.2510.557100.8516.3499.3916.24 83.972.290.2430.55069.1221.2394.4020.04 92.954.320.5340.26554.6621.7275.6416.43 103.532.310.2470.51090.1823.5568.0316.02 112.032.130.2340.676117.9627.47102.6128.19 122.622.210.2180.71386.2223.85132.4431.59 133.964.110.6470.64259.8225.63105.5927.06 142.401.870.2860.59896.5628.1791.8625.87 152.292.460.2520.73287.6020.65176.8936.53 均值3.032.860.3720.52987.4123.9490.9521.03

表4 甘草藥味藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)甘草酸含量及轉(zhuǎn)移率

Table 4 Content and transfer rate of glycyrrhizic acid in the process of medicinal materials-decoction pieces-decoction- substance benchmarks

物質(zhì)基準(zhǔn)批次甘草酸含量甘草酸轉(zhuǎn)移率/% 藥材/%飲片/%水煎液/(mg?mL?1)物質(zhì)基準(zhǔn)/%藥材-飲片飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)飲片-物質(zhì)基準(zhǔn) 12.832.280.3120.53678.9120.03120.0024.04 25.154.240.7101.06080.5627.3093.0325.40 36.984.050.4460.82856.9518.88110.4420.85 43.042.080.2770.44466.7722.4797.0321.80 53.962.210.3100.53254.8124.05102.0724.55 64.224.390.6670.973102.0525.2889.3722.59 73.222.320.2560.41470.5018.8197.0918.26 83.432.340.2480.43666.8118.45103.2319.05 95.254.410.5450.95082.4228.5976.8321.97 102.722.360.2520.46484.9522.8787.7020.06 112.662.170.2390.38279.9519.1793.6017.95 123.142.260.2230.39270.4717.58100.5917.68 135.474.200.6601.03075.2225.3998.4825.00 143.791.910.2920.36549.2520.9993.2019.57 153.522.510.2570.45969.8416.56112.4318.62 均值3.962.920.3800.61772.6321.7698.3421.16

表5 桂枝藥味飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)肉桂酸含量及轉(zhuǎn)移率

Table 5 Content and transfer rate of cinnamic acid in the process of medicinal materials-decoction pieces-decoction- substance benchmarks

物質(zhì)基準(zhǔn)批次肉桂酸含量肉桂酸轉(zhuǎn)移率/% 飲片/%水煎液/(mg?mL?1)物質(zhì)基準(zhǔn)/%飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)飲片-物質(zhì)基準(zhǔn) 10.0970.032 60.050 549.05106.0352.01 20.1250.018 90.026 724.6186.5621.31 30.1250.018 70.036 125.67112.4628.87 40.0440.016 00.023 861.5788.5054.49 50.0590.008 90.015 426.01100.5726.16 60.0320.017 90.023 092.5577.2171.46 70.1850.024 20.036 822.2389.2619.84 80.0760.013 20.024 830.10108.2432.59 90.1340.024 20.041 541.7673.9930.90 100.0620.013 90.025 848.0886.5441.61 110.1440.025 20.036 430.5582.8925.32 120.0740.011 40.024 827.78121.4233.73 130.0860.013 20.021 424.74100.0524.76 140.1430.031 40.032 930.2176.3523.06 150.0750.017 10.029 236.75105.5338.78 均值0.0970.019 10.029 938.1194.3735.96

表6 大黃藥味藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)大黃總游離蒽醌含量及轉(zhuǎn)移率

Table 6 Content and transfer rate of rhubarb total free anthraquinone in the process of medicinal materials-decoction pieces-decoction-substance benchmarks

物質(zhì)基準(zhǔn)批次大黃總游離蒽醌含量大黃總游離蒽醌轉(zhuǎn)移率/% 藥材/%飲片/%水煎液/(mg?mL?1)物質(zhì)基準(zhǔn)/%藥材-飲片飲片-水煎液水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)飲片-物質(zhì)基準(zhǔn) 12.402.500.043 20.088104.172.53146.203.69 22.403.090.085 10.141128.754.49111.255.00 32.602.570.048 90.10798.853.26132.754.33 41.902.600.113 60.207136.847.36112.508.28 51.902.450.046 10.098128.953.23122.873.96 62.502.950.078 20.131118.004.42103.684.58 71.802.950.036 70.074163.892.12112.072.38 81.802.900.041 30.090161.112.47119.552.96 92.402.880.052 00.115120.004.1994.053.94 102.402.700.059 20.129112.504.71107.385.06 112.101.800.075 70.14985.717.32113.608.32 121.902.590.081 00.164136.325.58116.326.49 132.703.690.065 00.127136.672.85114.033.25 143.302.000.054 00.09360.613.70114.414.23 152.001.500.069 10.14375.007.46126.839.46 均值2.272.610.063 30.124117.824.38116.505.06

圖3 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率

4 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)制備過程中各藥味干膏率傳遞規(guī)律研究

按“2.1”項(xiàng)下方法制備15批物質(zhì)基準(zhǔn)樣品，測(cè)定其干膏率。計(jì)算公式為干膏率＝/，式中表示物質(zhì)基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量，表示飲片投料量。結(jié)果見表7。

為了解飲片-物質(zhì)基準(zhǔn)傳遞過程中干膏率的變化，根據(jù)單味藥劑量在全方中的占比以及各單味藥飲片的干膏率，計(jì)算全方中各單味藥折算加和后的理論干膏率，計(jì)算公式為理論干膏率＝∑單味藥干膏率×(單味藥生藥量/全方生藥量)。

由表7及圖4所示，15批全方物質(zhì)基準(zhǔn)的理論干膏率范圍為21.98%～29.41%，實(shí)際干膏率范圍在14.02%～23.21%，干膏率的傳遞率均值為78.68%。

5 討論

本研究從指標(biāo)成分含量、特征圖譜和干膏率3方面對(duì)藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)開展質(zhì)量相關(guān)性研究[14-17]，由點(diǎn)到面地闡明經(jīng)典名方關(guān)鍵質(zhì)量屬性從飲片炮制到水煎煮再到濃縮凍干的長(zhǎng)流程制備過程中的傳變規(guī)律，為構(gòu)建全過程質(zhì)量控制體系提供數(shù)據(jù)支撐，為TCD復(fù)方制劑的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

表7 15批TCD單味藥飲片、物質(zhì)基準(zhǔn)的干膏率及傳遞率結(jié)果

Table 7 Results of dry extract rate and transfer rate of substance benchmarks of TCD and each decoction pieces

物質(zhì)基準(zhǔn)批號(hào)干膏率/%傳遞率/% 桃仁大黃甘草桂枝芒硝全方理論全方實(shí)際 S19.8419.8834.305.7247.2323.8022.1993.26 S29.5327.2539.524.1042.3126.3920.1876.49 S36.3720.8730.855.5844.7522.8819.1383.63 S48.4227.6126.583.5544.8424.4619.5279.80 S57.9918.8629.133.0948.1722.2219.2086.42 S68.2030.8432.694.5346.3126.6919.2972.29 S78.6918.3336.544.1845.7422.8118.8382.54 S87.7820.5127.804.1144.7921.9818.7785.38 S98.0422.8332.983.8944.6823.6614.0259.27 S108.1925.4331.284.1644.7324.5315.3062.38 S117.0720.7031.293.6455.9523.9518.1175.61 S127.9522.9227.333.2644.7822.6018.2480.74 S138.0824.6631.002.8447.4024.2520.1282.94 S145.2328.4633.967.2465.6729.4123.2178.92 S1510.8423.9428.044.3553.2025.2620.3380.50 均值8.1523.5431.554.2848.0424.3319.1078.68

圖4 TCD物質(zhì)基準(zhǔn)出膏率及其傳遞率分析

在建立特征圖譜和含量測(cè)定方法時(shí)，課題組前期已考察了不同色譜柱、體積流量、流動(dòng)相、柱溫對(duì)建立方法的耐用性；采用DAD檢測(cè)器對(duì)供試品溶液在200～400 nm波長(zhǎng)下進(jìn)行掃描。針對(duì)小極性成分，檢測(cè)波長(zhǎng)在210～260 nm時(shí)，出峰信息較多，選擇君藥大黃的指標(biāo)成分游離蒽醌類的藥典檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm為特征圖譜1檢測(cè)波長(zhǎng)，該波長(zhǎng)下色譜峰信息較多，基線較平穩(wěn)，分離度良好；針對(duì)大極性成分，檢測(cè)波長(zhǎng)在210～230 nm時(shí)，出峰信息較多，選擇君藥桃仁的指標(biāo)成分苦杏仁苷的藥典檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm為特征圖譜2檢測(cè)波長(zhǎng)，該波長(zhǎng)下各色譜峰信息較多，響應(yīng)強(qiáng)度高，分離度良好。建立含量測(cè)定方法時(shí)，以最大響應(yīng)強(qiáng)度及分離度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇各藥味的檢測(cè)波長(zhǎng)。

特征圖譜從整體的角度模糊辨識(shí)待測(cè)成分的特征性，不適合精確定量。因此，將15批TCD物質(zhì)基準(zhǔn)的特征圖譜擬合出共有模式，以每個(gè)特征峰峰面積與該峰所屬藥材在該特征圖譜中所有特征峰的總面積的比值作為此特征峰的相對(duì)峰面積進(jìn)行后續(xù)計(jì)算，以期半量化地呈現(xiàn)各藥味中化學(xué)成分在長(zhǎng)流程制劑過程中的整體變化趨勢(shì)。在指標(biāo)性成分量質(zhì)傳遞規(guī)律研究中，發(fā)現(xiàn)苦杏仁苷在藥材-飲片的過程中含量有所降低，可能是由于桃仁在飲片炮制過程中為實(shí)現(xiàn)“殺酶保苷”而燀制，高溫煎煮使苦杏仁苷含量降低[18]。大黃游離蒽醌類成分在藥材-飲片傳遞過程中含量升高，原因可能在于大黃藥材炮制成飲片的過程中經(jīng)凈制除去雜質(zhì)，使得飲片中游離蒽醌類成分純度提高。在煎煮過程中轉(zhuǎn)移率較低，這可能由于蒽醌類成分極性偏小，在水中溶解度較低所致；在水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)的過程中含量升高，這很可能與含量測(cè)定時(shí)提取溶劑不同有關(guān)，蒽醌類成分在30%甲醇中的溶解度高于水，使得提取率升高。甘草酸在15批TCD物質(zhì)基準(zhǔn)中含量差異較大，調(diào)查文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甘草酸在甘草的不同部位含量差異大，進(jìn)而導(dǎo)致不同批次甘草中甘草酸含量差異較大[19]。建議在今后進(jìn)行含有甘草方劑物質(zhì)基準(zhǔn)的制備時(shí)將甘草混批投料，并嚴(yán)格將飲片按部位及大小分等，以確保物質(zhì)基準(zhǔn)質(zhì)量的穩(wěn)定。

在分析15批TCD物質(zhì)基準(zhǔn)干膏率時(shí)，發(fā)現(xiàn)全方的實(shí)際干膏率低于理論值，且有4批物質(zhì)基準(zhǔn)干膏率在均值±10%范圍以外。分析原因可能為第14批TCD中芒硝的干膏率遠(yuǎn)高于其他批次，導(dǎo)致第14批全方的干膏率偏高，對(duì)15批干膏率均值產(chǎn)生影響。此外，不同產(chǎn)地飲片的質(zhì)量差異也會(huì)導(dǎo)致干膏率有所不同。與單味藥相比，全方藥味、藥量更多，吸水量更大[20]，故導(dǎo)致全方的實(shí)際干膏率低于理論值。

6 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)各單味藥材、飲片關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究，以藥材投入配方的處理過程為序逐級(jí)進(jìn)行藥材-飲片-水煎液-物質(zhì)基準(zhǔn)量質(zhì)傳遞規(guī)律研究，證實(shí)TCD物質(zhì)基準(zhǔn)制備過程中特征峰相對(duì)峰面積、各指標(biāo)性成分及干膏率均可穩(wěn)定傳遞。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on transmission law of critical quality attributes of classical prescription Taohe Chengqi Decoction substance benchmarks

LIU Yu-han, GUAN Ya-ge, HAN Chen, SHI Yu-lian, ZHAI Chuan-jia, LI Xue-jiao, LUO Gan, GAO Xiao-yan

School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China

To explore the transfer law of critical quality attributes of Taohe Chengqi Decoction (TCD, 桃核承氣湯) substance benchmarks.A total of 15 batches of TCD lyophilized powder samples were prepared as the substance benchmarks. Specific chromatograms, index component contents and dry extract rates were determined and the transfer rates of the above indexes in the process of medicinal material-decoction piece-decoction-substance benchmarks were calculated.The 48 characteristic peaks originated from the specific chromatogram did not lost across the whole process, and most of the transfer rates of relative areas of characteristic peaks were in the range of 70%—130% of the mean. The average transfer rates from decoction pieces to substance benchmarks of amygdalin, glycyrrhizic acid, cinnamic acid and rhubarb total free anthraquinone were (21.03 ± 6.83)%, (21.16 ± 2.60)%, (35.96 ± 14.04)%, (6.01 ± 2.05)%, respectively. The average transfer rate of dry extract rate of 15 batches of TCD was 78.68%.The critical quality attributes of TCD substance benchmarks can be stably transferred from medicinal material to decoction piece to decoction finally to substance benchmarks. This study preliminarily constructs the quality control system of the whole process of substance benchmarks preparation of TCD, which provides a method reference for the development of subsequent compound preparations.

classical prescription; Taohe Chengqi Decoction; substance benchmarks; characteristic spectrum; critical quality attributes; quality value transmitting; amygdalin; glycyrrhizic acid; cinnamic acid; anthraquinone

R283.6

A

0253 - 2670(2022)07 - 2011 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.010

2021-10-22

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助（2020-JYB-ZDGG-033）

劉雨涵（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏治觥el: 18811367715 E-mail: 670752348@qq.com

高曉燕（1967—），博士，教授，主要從事中藥分析及藥效物質(zhì)研究。Tel: 13439727699 E-mail: gaoxiaoyan@bucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]