李國松，危之萍，郭奕利

作者單位：北京大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳518036

ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是臨床最常見的心肌梗死類型，病人伴典型缺血性胸痛且持續(xù)時(shí)間超過20 min，心電圖檢查可見典型ST 段抬高［1-2］。對符合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）標(biāo)準(zhǔn)的病人，入院后早期實(shí)施該治療是再通梗死血管、減少心肌梗死面積的最有效方法之一［3］，但部分病人仍PCI后仍存在明顯慢血流及心肌灌注異常，可能與血小板活性較高密切相關(guān)。替格瑞洛、氯吡格雷均是臨床應(yīng)用較多的抗血小板藥物，關(guān)于其在具體STEMI病人PCI 中的應(yīng)用選擇缺乏明確定論，故本研究將上述兩種抗血小板藥物分別用于112例STEMI病人中，探討其應(yīng)用效果差異、旨在為后續(xù)同類病人的抗血小板藥物選擇提供實(shí)踐借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017 年8 月至2018 年7 月間在北京大學(xué)深圳醫(yī)院接受治療的STEMI病人112例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［4］中對STEMI 的定義；（2）首次發(fā)作心肌梗死；（3）成功進(jìn)行PCI 術(shù)；（4）年齡<80 周歲；（5）肝腎等重要臟器功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往腦梗死、肺栓塞、外周血管栓塞病史；（2）合并急慢性感染；（3）合并出血性疾病；（4）合并惡性腫瘤性疾??；（5）合并替格瑞洛、氯吡格雷嚴(yán)重過敏；（6）出院后拒絕隨訪或者失聯(lián)病人。

112 例病人或其近親屬對手術(shù)知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為替格瑞洛組、氯吡格雷組各56例。兩組基礎(chǔ)資料分布比較P>0.05，見表1。

表1 兩組行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人的基礎(chǔ)資料比較

1.2 抗血小板干預(yù)氯吡格雷組病人在PCI 前使用負(fù)荷劑量阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號J20130078，批次BJ20255）300 mg、負(fù)荷劑量氯吡格雷（樂普藥業(yè)股份有限公司，批號H2013116，批次B14202503467）600 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，長期服用；氯吡格雷75 毫克/次，1 次/天，持續(xù)服用12 個(gè)月。替格瑞洛組病人在PCI 前使用負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、負(fù)荷劑量替格瑞洛（AstraZeneca AB 生產(chǎn)，批號J20130020，批次C14202220786）180 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，長期服用；替格瑞洛90毫克/次，2次/天，持續(xù)服用12個(gè)月。

兩組病人PCI 期間均靜脈推注普通肝素100 U/kg，介入過程中維持活化凝血時(shí)間>250 s，術(shù)后常規(guī)使用低分子肝素抗凝、調(diào)脂、調(diào)節(jié)血壓心率等。

1.3 血小板聚集率兩組病人于術(shù)前穿刺成功采樣時(shí)、術(shù)后24 h、術(shù)后1周，分別測定血小板聚集率。

1.4 心肌微循環(huán)參數(shù)、心功能參數(shù)兩組病人于PCI 前、PCI 后1 周，分別以心肌聲學(xué)造影檢查評估心肌微循環(huán)情況，具體心肌聲學(xué)造影方法如下：使用Philips Sparq 彩色超聲診斷儀、GE 美國5.0 MHz單晶寬頻探頭，被檢者左側(cè)臥位并建立靜脈通路，連接同步心電圖后首先行常規(guī)超聲心動圖檢查并記錄心腔大小、心功能、室壁運(yùn)動等基礎(chǔ)參數(shù)值，其后使用SonoVue（聲諾維）（Bracco Suisse SA 生產(chǎn)）作為聲學(xué)造影劑，用生理鹽水稀釋后得到白色乳狀微泡懸液2 mL，經(jīng)病人左肘靜脈快速推注，繼以5 mL生理鹽水推注。選擇兩腔心或者四腔心切面，觀察造影劑的實(shí)時(shí)充盈情況后采集圖像，具體記錄參數(shù)包括心肌梗死區(qū)造影劑開始灌注時(shí)間（AT）、灌注峰值強(qiáng)度（PI）、灌注達(dá)峰時(shí)間（APT）。

采用飛利浦超聲系統(tǒng)ClearVue 550 檢查并記錄心功能參數(shù)值，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心臟指數(shù)、每搏輸出量指數(shù)（SVI）。

1.5 主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況記錄兩組病人PCI 后30 d 內(nèi)MACE 的發(fā)生情況，包括心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運(yùn)重建。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件，正態(tài)計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示。兩組獨(dú)立，正態(tài)，方差齊資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)PCI前后比較采用配對t檢驗(yàn)；重復(fù)測量設(shè)計(jì)采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用SNK 法。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板聚集率兩組病人PCI 前血小板聚集率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組病人PCI 后24 h、術(shù)后1 周的血小板聚集率均低于PCI 前（P<0.05）。替格瑞洛組病人術(shù)后24 h、術(shù)后1 周的血小板聚集率均低于氯吡格雷組病人（P<0.05）。見表2。

表2 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后血小板聚集率比較/（%，± s）

表2 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后血小板聚集率比較/（%，± s）

注：①與同組PCI前比較，P<0.05。②與同時(shí)間點(diǎn)氯吡格雷組比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組整體HF系數(shù)組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值例數(shù)56 56 PCI前68.79±6.10 68.95±5.62術(shù)后24 h 37.11±4.65①30.26±4.73①②術(shù)后1周32.04±4.81①27.23±4.23①②0.882 49.43，<0.001 1884.23，<0.001 13.68，<0.001

2.2 心肌微循環(huán)參數(shù)PCI 前，兩組病人心肌微循環(huán)參數(shù)AT、PI、APT 水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCI后1周，兩組病人的AT、APT水平均低于PCI 前，PI 水平高于PCI 前；其中替格瑞洛組病人的AT、APT 水平進(jìn)一步低于氯吡格雷組病人，PI 的水平進(jìn)一步高于氯吡格雷組病人（P<0.05）。見表3。2.3 超聲心功能參數(shù)PCI 前，兩組病人超聲心功能參數(shù)LVEF、心臟指數(shù)、SVI 水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PCI后1周，兩組病人LVEF、心臟指數(shù)、SVI 的水平均高于PCI 前，其中替格瑞洛組病人的LVEF、心臟指數(shù)、SVI水平均高于氯吡格雷組（P<0.05）。見表4。

表3 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后心肌微循環(huán)參數(shù)值的比較/± s

表3 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后心肌微循環(huán)參數(shù)值的比較/± s

注：AT為心肌梗死區(qū)造影劑開始灌注時(shí)間，PI為灌注峰值強(qiáng)度，APT為灌注達(dá)峰時(shí)間。①與同組PCI前比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組t值P值例數(shù)56 56 AT/s PI/dB APT/s PCI后1周3.20±0.38①2.63±0.29①8.92<0.001 PCI前2.71±0.32 2.72±0.34 0.16 0.873 PCI后1周2.50±0.28①2.21±0.26①5.68<0.001 PCI前5.61±0.63 5.42±0.54 1.71 0.089 PCI后1周6.01±0.74①6.31±0.73①2.16 0.033 PCI前3.48±0.52 3.50±0.53 0.20 0.841

表4 兩組行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能參數(shù)值的比較/± s

表4 兩組行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能參數(shù)值的比較/± s

注：LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)，SVI為每搏輸出量指數(shù)。①與同組PCI前比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組t值P值例數(shù)56 56 LVEF/%PCI前45.37±6.10 45.34±5.88 0.03 0.979 PCI后1周52.65±6.59①55.17±6.23①2.08 0.039心臟指數(shù)/L·min?1·m?2 PCI前2.47±0.31 2.50±0.34 0.49 0.627 PCI后1周3.10±0.37①3.52±0.46①5.32<0.001 SVI/（mL/m2）PCI前46.11±5.87 46.09±5.76 0.02 0.986 PCI后1周51.07±6.33①57.42±6.89①5.08<0.001

2.4 MACE 發(fā)生情況PCI 后30 d 內(nèi)，兩組病人的MACE 總發(fā)生率及心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運(yùn)重建發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死病人的MACE發(fā)生情況比較/例（%）

3 討論

STEMI 病人存在明顯心肌微循環(huán)障礙，這也是心肌細(xì)胞損傷、不可逆性壞死出現(xiàn)的重要基礎(chǔ)，及時(shí)PCI可一定程度上恢復(fù)病人的梗死局部心肌血供并優(yōu)化心功能，但部分病人的心肌微循環(huán)無法完全恢復(fù)［5-6］。同時(shí)PCI過程中，血栓脫落、血管內(nèi)皮損傷等原因可能增加微循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致術(shù)后慢血流甚至無復(fù)流［7］。血小板聚集是血液黏度增加、血栓形成的重要基礎(chǔ)，抗血小板藥物使用得當(dāng)與否與STEMI病人最終微循環(huán)形成情況密切相關(guān)。

氯吡格雷是臨床應(yīng)用最多的抗血小板藥物，通過選擇性抑制腺苷二磷酸（ADP）與血小板結(jié)合、抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化等途徑抑制血小板聚集［8-9］，較多研究明確了其應(yīng)用有效性，但部分病人出現(xiàn)藥物抵抗。替格瑞洛屬于新型抗血小板藥物，通過與P2Y12ADP 受體可逆性結(jié)合而抑制ADP 介導(dǎo)的血小板活化，替格瑞洛被認(rèn)為是抗血小板一線用藥，其優(yōu)勢主要在于以下兩點(diǎn)：（1）替格瑞洛無需肝藥酶代謝激活，與P2Y12ADP 受體直接結(jié)合，起效迅速、藥效更強(qiáng)；（2）替格瑞洛與P2Y12ADP 受體可逆性結(jié)合，不發(fā)生構(gòu)象改變及信號傳遞，故停藥后病人的血小板功能可迅速恢復(fù)［10-12］。此次研究分別將氯吡格雷、替格瑞洛用于STEMI病人PCI中及PCI后，首先分析其血小板聚集率并發(fā)現(xiàn)：兩組病人經(jīng)抗血小板治療后血小板聚集率均較治療前下降，且替格瑞洛組下降更為顯著，直觀說明替格瑞洛在抗血小板方面效果更好，這一結(jié)果與其藥理特性吻合。

心肌微循環(huán)狀態(tài)直接體現(xiàn)心肌灌注，可體現(xiàn)STEMI 病人的心肌灌注恢復(fù)情況［13-14］。血小板過度聚集可促使遠(yuǎn)端血管微血栓形成，加重心肌微循環(huán)堵塞，故PCI 后病人心肌微循環(huán)指標(biāo)水平可間接反映藥物抗血小板效果。心肌聲學(xué)造影在反映心肌微循環(huán)方面具有較高的準(zhǔn)確性，微血栓存在的情況下AT、APT延長，PI水平下降。文中兩組病人經(jīng)PCI后AT、APT 均縮短且PI 水平提高，提示病人的梗死區(qū)域心肌血流灌注得到優(yōu)化，其中替格瑞洛組病人以上指標(biāo)更優(yōu)，說明替格瑞洛積極抗血小板后優(yōu)化病人心肌微循環(huán)的作用更為顯著，與上文該藥物強(qiáng)效抗血小板的作用吻合，再次佐證了其藥效顯著性。

STEMI 病人發(fā)病后心功能急劇下降，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心力衰竭［15-16］，體現(xiàn)在超聲心功能參數(shù)上則為LVEF、心臟指數(shù)、SVI 水平下降，且具體下降程度與心功能異常程度一致。文中兩組病人PCI后以上超聲心功能指標(biāo)水平均較治療前提升，同時(shí)替格瑞洛組病人各個(gè)指標(biāo)提升更為顯著，推測替格瑞洛積極抗血小板并優(yōu)化心肌微循環(huán)后，可大幅改善病人的心功能尤其是左室收縮功能［17］。在病人最終結(jié)局方面，兩組病人PCI 后30 d 內(nèi)，心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運(yùn)重建的發(fā)生率差異不顯著，一方面可能與時(shí)間及病例數(shù)限制等使數(shù)據(jù)產(chǎn)生偏倚，另一方面與目前PCI技術(shù)不斷提升、病人治療安全性得到很大提升等相關(guān)［18］。

綜上所述，可得出結(jié)論：STEMI 病人PCI 中及PCI 后使用替格瑞洛抗血小板治療，可更為有效的改善病人心肌微循環(huán)及心功能，其在減少M(fèi)ACE 發(fā)生方面的作用尚不顯著，有待后續(xù)大樣本長程研究進(jìn)一步展開并再次明確。