郭軍，劉登湘，王娜，孫雅薇，何莉莉，朱曉燕，郭治，王利飛

作者單位：邢臺市人民醫(yī)院，a腫瘤內(nèi)科，b婦科，河北 邢臺054031

臨床上卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是女性腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時已晚期甚至發(fā)生擴散。目前卵巢癌的標準治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，多數(shù)病人對該化療方案較為敏感，但有75.0%的復發(fā)率，且存在較高的鉑類耐藥情況［1］。目前對于卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥病人尚無公認的化療方案，隨著醫(yī)學的發(fā)展，癌細胞的靶向治療得到人們關(guān)注。阿帕替尼可以抑制腫瘤的血管生成，因此可以作為靶向藥物起到抗腫瘤效果［2］。為此，本研究分析阿帕替尼治療卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥的臨床價值，為術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥卵巢癌治療的研究提供可參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年10 月至2019 年3 月期間邢臺市人民醫(yī)院66 例卵巢癌后復發(fā)鉑類耐藥的病人作為研究對象，年齡（52.34±4.32）歲，范圍為35～70歲。

納入標準：卵巢癌診斷符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》［3］，且病理確診；至少2 種含鉑類標準化療治療后復發(fā)間隔時間短于6 個月，卵巢再次出現(xiàn)影像學可見的腫瘤病灶；預計生存時間超過3個月；體力狀況ECOG評分0～2分。

排除標準：明確其他部位惡性腫瘤、嚴重心肺功能不全、精神異?；蛘J知功能障礙等。

1.2 分組及給藥方法采用隨機數(shù)字表法分為阿帕替尼聯(lián)合化療組（以下簡稱“聯(lián)合組”）、化療組及阿帕替尼單藥組（以下簡稱“單藥組”），各22例。納入本研究開始服藥即開始隨訪。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

給藥方案：（1）聯(lián)合組：阿帕替尼（500 mg，口服，每日1 次，商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號H20140105，0.25 克/片）+多西他賽（60～75 mg/m2，靜脈點滴，每3 周1 次，4 周為1 個周期，商品名：艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號H20020543，20 毫克/支）或吉西他濱（1 000 mg/m2，靜脈點滴，每周1次，連續(xù)3周，4周為1個周期，商品名：澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號H20030104，200 毫克/支）。連續(xù)2 個周期進行療效評價。4個周期后阿帕替尼單藥維持，每2個月進行療效評價。（2）化療組：多西他賽或吉西他濱（同聯(lián)合化療組化療方案）。連續(xù)2個周期進行療效評價，4個周期后每2個月進行療效評價。（3）單藥組：單獨給予阿帕替尼治療（同聯(lián)合化療組阿帕替尼方案）。前2個周期每3周行療效評價，之后每2個月進行療效評價。

1.3 評價指標（1）療效評價應(yīng)用實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 評估，即完全反應(yīng)（CR）：病變消失；部分反應(yīng)（PR）：病變直徑之和減少>30%；進展性疾?。≒D）：病變直徑之和增加>20%，1 個或多個新病變的出現(xiàn)也被視為進展；穩(wěn)定疾?。⊿D）：病變直徑之和減少未到達PR 要求，且直徑之和增加未滿足PD 要求。CR+PR=客觀緩解率（ORR），CR+PR+SD=疾病控制率（DCR）。（2）無進展生存期（PFS）：入組開始到發(fā)生任何事件的時間，包括死亡、疾病進展、改換化療方案、改為化療、加用其他治療、發(fā)生致死性或不能耐受的副作用等事件?？偵嫫冢∣S）：本研究定義為病人從開始治療至死亡。（3）不良反應(yīng)采用腫瘤常見不良反應(yīng)分級標準（CTCAE）4.0版評價：手足癥候群、白細胞減少、血小板減低、貧血、高血壓等，每種分為1～3級。

1.4 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件處理。采用±s表示正態(tài)分布且方差齊的計量資料，兩組間比較行成組t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析。采用百分數(shù)表示計數(shù)資料，行χ2檢驗比較。生存分析采用Kaplan-Meier 分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組病人基線資料比較三組病人治療前性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 三組卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥病人基線資料比較

2.2 三組病人臨床療效比較三組病人ORR 及DCR 比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩兩比較：聯(lián)合組ORR 及DCR 均高于化療組與單藥組（P<0.05）；單藥組DCR 高于化療組（P<0.05）；單藥組ORR 與化療組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥病人臨床療效比較

2.3 三組病人PFS 及OS 比較中位PFS 聯(lián)合組為8.8（7.9～9.6）個月，化療組為5.9（5.1～6.8）個月，單藥組為7.1（6.7～7.6）個月，聯(lián)合組疾病進展風險顯著低于化療組及單藥組（P<0.05），單藥組疾病進展風險顯著低于化療組（P<0.05）。中位OS 聯(lián)合組為9.0（8.6～9.3）個月，化療組為6.0（4.3～7.6）個月，單藥組為7.0（6.2～7.7）個月，聯(lián)合組疾病死亡風險顯著低于化療組及單藥組（P<0.05），單藥組疾病死亡風險顯著低于化療組（P<0.05）。

2.4 三組病人不良反應(yīng)比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況詳見表3，聯(lián)合組、化療組及單藥組總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義［86.4%（19/22）比86.4%（19/22）比77.3%（17/22），χ2=0.87，P=0.646］。

表3 三組卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥病人不良反應(yīng)發(fā)生情況/例

3 討論

每年全球約有22萬女性死于卵巢癌，我國目前卵巢癌確診人數(shù)為5.21 萬，每年約有2.25 萬女性死于卵巢癌［4-5］。雖然醫(yī)學發(fā)展使更多的卵巢癌女性得到治療，但死亡率并未下降，且即使經(jīng)過標準規(guī)范化療治療，仍有75.0%的病人復發(fā)。

目前越來越多的研究表明，與傳統(tǒng)化療治療相比，靶向治療不僅可以改善病人的耐藥情況，抑制癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，提高病人的生存時間，且其臨床副作用小，耐受性較好，已成為臨床治療惡性腫瘤的研究熱點［6-9］。研究發(fā)現(xiàn)，血管新生是惡性腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，惡性腫瘤的新生血管可以為腫瘤細胞提供充足的血液供應(yīng)，同時腫瘤細胞可以通過新生血管轉(zhuǎn)移到其他器官［10-11］。因此通過抑制血管內(nèi)皮細胞增殖進而抑制腫瘤新生血管的生成可以起到抑制腫瘤的作用。

阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑，通過與蛋白酪氨酸受體的ATP 位點結(jié)合可以抑制酪氨酸激酶活性，進而阻斷VEGF的信號轉(zhuǎn)導，抑制血管生成［12-14］。本研究分析發(fā)現(xiàn)單阿帕替尼組DCR 高于化療組，而阿帕替尼聯(lián)合化療病人ORR 及DCR 均高于化療組與單阿帕替尼組?？梢姲⑴撂婺彷^常規(guī)化療治療，明顯提高了病人的DCR，降低了死亡風險；而阿帕替尼聯(lián)合化療后不僅DCR 更高，且提高了ORR，延緩了卵巢癌的進展風險。

本研究進一步分析病人生存情況發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組中位PFS及中位OS均大于化療組及單藥組，而單藥組中位PFS 及中位OS 均大于化療組。陳蜜等［15］研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組中位PFS為8.0（5.0～10.5）個月，吉西他濱組中位PFS 為5.0（3.0～8.8）個月（P<0.05）；阿帕替尼組未達到中位OS，吉西他濱組中位OS 為6.0（3.8～12.0）個月（P<0.05）?？梢妴嗡幗M疾病進展風險及死亡風險均低于化療組，而聯(lián)合組疾病進展風險及死亡風險更低。

目前關(guān)于阿帕替尼不良反應(yīng)的機制尚不明確。阿帕替尼是一種全身性藥物，在抑制腫瘤組織血管生成的同時可能改變皮下微血管結(jié)構(gòu)，進而導致手足綜合征；血壓升高可能與阿帕替尼抑制腫瘤新生血管生成同時，抑制了血管平滑肌擴血管物質(zhì)的分泌，進而導致血管收縮引起血壓升高［16］。本研究分析不良反應(yīng)發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼的主要不良反應(yīng)為手足癥候群、白細胞減少及高血壓，化療組的主要不良反應(yīng)為白細胞減少、血小板減低、貧血。三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，且所有不良反應(yīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)危及生命的副作用?？梢姲⑴撂婺崧?lián)合化療治療并未增加相互的不良反應(yīng)發(fā)生風險，有較好的耐受性及安全性。

綜上所述，本研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療治療卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥明顯提高了ORR 及DCR，明顯延長病人生存時間，且未增加不良反應(yīng)程度，病人可耐受，對卵巢癌術(shù)后復發(fā)鉑類耐藥治療有重要臨床意義。